Effeithiau Posibl Cyfansoddion Naturiol Ar Reoleiddio Autophagy A Strôc

Haniaethol

Ystyrir bod strôc yn un o brif achosion marwolaeth ac anabledd niwrolegol, gan roi baich enfawr ar unigolion a chymunedau. Hyd yn hyn, mae gan fecanweithiau patholegol cymhleth strôc driniaeth effeithiol gyfyngedig. Mae awtoffagi yn cyfeirio at y broses ddiraddio mewngellol y mae lysosomau yn cymryd rhan ynddi. Mae autophagy yn chwarae rhan allweddol wrth gynnal homeostasis cellog a goroesiad trwy ddileu cydrannau cellog sydd wedi'u difrodi neu nad ydynt yn hanfodol. Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn cefnogi awtophagi i amddiffyn celloedd niwronaidd rhag difrod isgemig. Mewn rhai achosion, fodd bynnag, mae actifadu auto-phagy yn achosi marwolaeth celloedd ac yn gwaethygu anaf i'r ymennydd isgemig. Amrywiaeth o gyfansoddion sy'n deillio'n naturiol, megiscistanche, canfuwyd eu bod yn rheoleiddio awtoffagy ac yn chwarae rhan niwro-amddiffynnol yn erbyn strôc. Yn ein gwaith presennol, rydym yn adolygu datblygiadau diweddar mewn cyfansoddion sy'n deillio'n naturiol sy'n rheoleiddio awtophageg ac yn trafod eu cymwysiadau posibl mewn therapi strôc.

1. Rhagymadrodd

Nodweddir strôc isgemig gan ostyngiad cyflym yn y cyflenwad gwaed i rannau o'r ymennydd, gan arwain at farwolaeth niwronaidd, diffygion niwrolegol difrifol, anabledd, a hyd yn oed marwolaeth. Ystyrir mai strôc isgemig yw un o brif achosion nam niwrolegol a marwolaeth ledled y byd. Hyd yn hyn, actifadydd plasminogen meinwe ailgyfunol (rtPA) yw'r unig gyffur a gymeradwywyd gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA) ar gyfer trin strôc isgemig. Fodd bynnag, mae'r strategaeth hon wedi'i chyfyngu i ffenestr amser 3e4.5 awr ar ôl ymosodiad isgemig ac mae'n cynyddu'r risg o hemorrhage yr ymennydd, gan arwain at nifer fach yn unig o gleifion (5 y cant) yn elwa o'r strategaeth hon. Yn ogystal â thrombolysis, canfuwyd bod llawer o niwro-amddiffynyddion sy'n effeithiol yn rhag-glinigol yn aneffeithiol yn erbyn strôc mewn pobl. Gall y gwahaniaeth hwn fod yn gysylltiedig â mecanwaith cymhleth isgemia cerebral. Felly, bydd gwell dealltwriaeth o ymchwil flaengar mewn anafiadau niwronaidd isgemig yn darparu cyfleoedd ar gyfer datblygu cyffuriau gwrth-strôc newydd.

Llun: Faw Cistanche

Mewn ymennydd isgemig, mae maetholion ac ocsigen yn brin, a all actifadu awtoffagi, y mecanwaith catabolaidd mewngellol trwy lysosomau. Fel arfer, mae awtoffagi yn cael ei actifadu mewn ymateb i newyn, fel diffygion maeth. Felly, mae autophagy yn arwain at glirio organynnau a phroteinau i wneud iawn am newyn. Dangoswyd bod awtophagi yn chwarae rhan allweddol mewn ystod eang o glefydau dynol, gan gynnwys isgemia yr ymennydd.

Daw cynhyrchion naturiol o wahanol ffynonellau naturiol. Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn amlygu rôl fuddiol y cyfansoddion hyn sy'n deillio'n naturiol o ran atal a thrin clefydau dynol, gan gynnwys strôc. Er bod astudiaeth epidemiolegol wedi dangos cysylltiad uniongyrchol rhwng diet sy'n gyfoethog mewn cynhyrchion naturiol a niwroamddiffyniad a llai o risg a difrifoldeb strôc, ychydig a wyddys am rôl cynhyrchion naturiol fel rheolyddion awtophagi wrth drin strôc isgemig. Canfuwyd y cyfanswm hwnnwcistanche glycosidau mewn llygod â rhwymyn rhydweli carotid iawn cyffredin cynyddodd gweithgaredd SOD, mynegai strôc, canran ardal cnawdnychiant yr ymennydd, cynnwys MDA ym meinwe'r ymennydd, a synthase ocsid nitrig (synthase ocsid nitrig) yn y model reperfusion isgemia cerebral. Fe wnaeth dull llinell NOS rwystro'r rhydweli ymennydd canol mewn llygod mawr i greu ystod cnawdnychiant yr ymennydd, gwella symptomau niwrolegol, cynyddu gweithgaredd GSH-Px a SOD ym meinwe'r ymennydd, a lleihau cynnwys MDA. Gall hefyd leihau cynnwys glwtamad ym meinwe ymennydd llygod mawr SD ar ôl atlifiad isgemia cerebral, a allai fod yn gysylltiedig â chynnydd asid amino cyffrous ym meinwe'r ymennydd. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod cyfanswm glycosidau cistanche yn cael effaith amddiffynnol dda ar anaf atdlifiad isgemia cerebral.

Llun: Detholiad Cistaches

2. Mae autophagy hefyd yn cael ei reoleiddio'n annibynnol ar lwybr signalau mTOR.

Mewn amgylchedd llawn maetholion, mae beclin 1 yn clymu i lymffoma cell B 2 (BCL-2), protein gwrth-apoptotig yn y teulu BCL-2. Yn ystod amddifadedd maetholion, mae BCL-2 yn cael ei ffosfforyleiddio gan Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), gan wahanu oddi wrth beclin 1 a thrwy hynny hwyluso cychwyn awtoffagosom. Yn nodedig, mae beclin 1 Mai hefyd yn chwarae rhan mewn aeddfedu awtophagosome. Yn ogystal, mae dau raeadr o RAS i lawr yr afon, sef llwybr RASePtdIns3K a RASeRAF-1eERK1/2, yn ffactorau dylanwadol wrth reoleiddio awtophagi o chwith. Mae'r llwybrau signalau hyn yn darparu ffordd arall o ganfod dileadau ffactor twf neu asid amino mewn ffordd sy'n annibynnol ar mTOR

3. Mae'n bosibl y bydd ffactorau straen amrywiol yn gysylltiedig ag awtoffagi actifadu niwronau isgemig ar ôl strôc isgemig.

Gall y ffactorau hyn gynnwys, ond heb fod yn gyfyngedig i, gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), agregu proteinau wedi'u cam-blygu, gorlwytho calsiwm mewngellol, argyfwng bio-ynni, a cholli asidau amino yn ddramatig. Mae proteinau heb eu plygu yn achosi straen ER, sy'n sbarduno awtophagi trwy sawl llwybr signalau. Mewn ymateb protein i straen ER, mae protein kinase R (PKR) - tebyg i ER kinase (PERK), ensym gofyniad creatine 1 (IRE1), ac actifadu ffactor trawsgrifio 6 (ATF6) yn gweithredu fel proteinau synhwyrydd sydd fel arfer yn cael eu rhwymo a'u rhwystro gan ER chaperone protein rheoleiddio glwcos (GRP-78) 66. Mae GRP-78 yn gwahanu oddi wrth y proteinau synhwyrydd hyn yn ystod straen reticwlwm endoplasmig ac yn rhyngweithio â'r protein wedi'i gamblygu, gan actifadu'r synhwyrydd. Yn benodol, mae PERK phosphorylates Ffactor cychwyn cyfieithu ewcaryotig (eIF2a) yn ystod isgemia ac yn dadreoleiddio proteinau sy'n gysylltiedig ag awtoffagi fel ATG12. Yn ogystal, mae isgemia yn sbarduno llwybrau TRAF2 ac IRE1 i lawr yr afon. Ar ôl trawsleoli a holltiad y cyfarpar Golgi, mae ATF6 yn cael ei actifadu ac mae'n cymell trawsgrifiad pellach o hebryngwr ER a chydrannau eraill i ddiraddio proteinau sy'n hanfodol i ER.

Llun: Amddiffyn isgemia cerebral

Mewn niwronau isgemig, mae CaMKK a LKB1 yn cael eu actifadu, ac mae AMPK15 yn cael ei ffosfforyleiddio oherwydd gorlwytho calsiwm a disbyddiad ATP. ffosfforyladau AMPK Adar Ysglyfaethus neu TSC2, a thrwy hynny atal awtophagi a achosir gan y llwybr mTOR. Yn ogystal, mae protein sgaffald b-arrestin 1, sy'n galluogi Vps34 i ryngweithio â beclin 1, yn cael ei uwch-reoleiddio yn ystod isgemia cerebral. Mae knockout B-statin 1 yn gwneud llygod yn fwy agored i niwed i'r ymennydd isgemig, a allai fod yn gysylltiedig â diffyg awtophagi.

4. Rôl Autophagy mewn isgemia cerebral

Mae actifadu awtophagi wedi'i ddangos mewn sawl model anifail o isgemia ymennydd, er bod rôl awtophagi yn parhau i fod yn ddadleuol. Gall cyfraniad awtophagi at strôc isgemig ddibynnu ar weithgaredd awtophagi. Gall awtoffagi gorweithredol hyrwyddo marwolaeth celloedd niwronaidd. Mae awtophagi hefyd wedi'i ganfod mewn ymennydd sydd wedi'i niweidio gan isgemia/atlifiad (I/R). Mewn model isgemia cerebral ffocal, sylwyd ar actifadu awtophagi ar y ffin anafiadau, ac roedd triniaeth gyda'r atalydd awtoffagi 3-methylladenine wedi lleihau cyfaint cnawdnychiant yn sylweddol hyd yn oed ar ôl 3 awr o isgemia. Yn ddiweddar, datgelwyd y broses awtoffagy o mitocondria mewn niwronau isgemig. Cistanche yn gallu amddiffyn rhag isgemia cerebral ac anafiadau isgemia-atlifiad yr ymennydd. Felly, mae awtophagi yn cael effaith niwro-amddiffynnol mewn modelau in vitro ac in vivo isgemia. Ar ben hynny, cytunir nad yw awtophagy yn syml "ar hap" yn dewis ei gargo. Mewn cyferbyniad, mae sawl math o awtophagi dethol wedi'u nodi yn yr ymennydd isgemig.

Cliciwch yma i ddysgu mwy am fanteision Cistanche

5: Casgliad

Mae rôl awtophagi mewn isgemia cerebral yn dal i fod yn ddadleuol. Oherwydd y diffyg gwybodaeth yn y maes hwn, nid oes unrhyw dreialon clinigol yn ymwneud â rheoleiddio awtophagi wrth drin strôc. Fodd bynnag, credir bod awtophagi yn strategaeth mewndarddol i amddiffyn ymateb niwronaidd i isgemia. Mae'n werth nodi bod rhai cyfansoddion naturiol yn gweithredu fel neuroprotectants, o leiaf yn rhannol trwy reoleiddio awtophagy. Mae'n bwysig nodi na ellir diystyru y gall mecanweithiau eraill, megis gwrth-ocsidiad a gwrth-apoptosis, hefyd gyfrannu'n fawr at effeithiau niwro-amddiffynnol posibl y cyfansoddion naturiol hyn. Gall defnyddio cyfansoddion naturiol osod y sylfaen ar gyfer dulliau ffarmacolegol newydd o drin strôc. Er enghraifft, echinoside yn cistanche yn gallu lleihau nifer mynegiant celloedd nerfol apoptotig yn hippocampus llygod mawr gyda model anaf isgemia cerebral ffocal a sefydlwyd gan ddull occlusion rhydweli cerebral canol (MCAO), a gall y mecanwaith fod yn gysylltiedig ag effaith gwrth-apoptotig. Gall Echinoside hefyd leihau cynnwys NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA ac 5-asid hydroxyindoleacetig (HIAA) yn hylif allgellog striatwm mewn llygod mawr ag isgemia ymennydd, a gall ei fecanwaith fod yn gysylltiedig. i'r cynnydd mewn trosglwyddyddion monoamine ar ôl isgemia cerebral. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod echinoside yn cael effaith amddiffynnol ar feinwe ymennydd llygod mawr isgemia cerebral. O ystyried effeithiau niwro-amddiffynnol y cyfansoddion hyn ar glefydau niwrolegol eraill, byddai eu heffeithiau posibl ar strôc yn addawol ac yn sicr byddai angen astudiaeth bellach.

Cyfeiriadau

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mecanweithiau sarhad isgemig yr ymennydd ac ymyriadau amddiffynnol posibl. Tarw Neurosci 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore AS. Mecanweithiau o niwed i'r ymennydd isgemig. Niwroffarmacoleg 2008; 55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Baich byd-eang strôc. Cylch 2017; 120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Strôc. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AC. Tuag at ddoethineb rhag methiant: gwersi o dreialon strôc niwro-amddiffynnol a chyfarwyddiadau therapiwtig newydd. Strôc 2002; 33:2123e36.

6. Ymchwilwyr Cofrestrfa Beilot Strôc Acíwt California (CASPR). Blaenoriaethu ymyriadau i wella cyfraddau thrombolysis ar gyfer strôc isgemig. Niwroleg 2005; 64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Modiwleiddio ffarmacolegol o autophagy: potensial therapiwtig a rhwystrau parhaus. Nat Rev Drug Discov 2017; 16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy mewn anaf i'r ymennydd acíwt. Nat Parch Neurosci 2016; 17: 467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Mae actifadu awtophagi yn gysylltiedig â niwro-amddiffyniad mewn model llygod mawr o rag-gyflyru isgemia cerebrol ffocal. Autophagy 2010; 6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Mae sefydlu awtoffagi yn cyfrannu at niwro-amddiffyniad phos phoribosyltransferase nicotinamide mewn isgemia cerebral. Autophagy 2012; 8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Mae awtophagi a achosir gan isgemiaereperfusion yr ymennydd yn amddiffyn rhag anaf niwronaidd trwy gliriad mitocondriaidd. Autophagy 2013; 9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Mae anaf niwronol mewn model llygod mawr o isgemia ymennydd ffocal parhaol yn gysylltiedig ag actifadu llwybrau awtoffagig a lysosomaidd. Autophagy 2008; 4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmitorst VJ, Lorenz JN, et al. Mae isgemia-hypocsia yr ymennydd yn achosi ceulad mewnfasgwlaidd ac awtophagi. Am J Pathol 2006; 169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Mae dymchwel Beclin 1 yn atal actifadu awtoffagic ac yn atal y difrod niwroddirywiol eilaidd yn y thalamws ipsilateral yn dilyn cnawdnychiant ffocal yr ymennydd. Autophagy 2012; 8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Awtoffagy niwronau mewn cerebralischemiada targed posibl ar gyfer strategaethau niwro-amddiffynnol?. Cynrychiolydd Phar macol 2012; 64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Mae straen reticwlwm endoplasmig a achosir gan tunicamycin a thapsigargin yn amddiffyn rhag anaf i'r ymennydd isgemia dros dro: cyfranogiad meitoffagi dibynnol PARK. Autophagy 2014; 10: 1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Mae Tsc1 (hamartin) yn rhoi niwroamddiffyniad yn erbyn isgemia trwy ysgogi awtophagi. Nat Med 2013; 19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, et al. Mae nicotinamide phosphoribosyltransferase yn amddiffyn rhag strôc isgemig trwy lwybr kinase actifedig adenosine monoffosffad SIRT. Ann Neurol 2011; 69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. Mae mitoffagi dibynnol PARCIO a achosir gan ôl-gyflyru asidig yn amddiffyn rhag isgemia cerebral ffocal ac yn ymestyn y ffenestr atlifiad. Autophagy 2017; 13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autophagy mewn strôc isgemig. Rhaglen Neurobiol 2018; 163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Datblygu inducers awtophagy mewn meddygaeth glinigol. J Clin Buddsoddi 2015; 125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Cynhyrchion naturiol, PGC-1a, a nychdod cyhyrol Duchenne. Acta Pharm Pechod B 2020; 10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifiieian-Kopaei M. Cysyniadau newydd mewn nutraceuticals yn lle fferyllol. Int J Cynt 2014; 5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifiieian-Kopaei M. Hanes a'r anfanteision o ddefnyddio meddyginiaethau llysieuol. J HerbMed Fferyllol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Mae hydrad catechin yn lleddfu anghydbwysedd rhydocs ac yn cyfyngu ar ymateb llidiol mewn isgemia cerebral ffocal. Neurochem Res 2012; 37: 1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mecanwaith a goblygiadau meddygol awtophagi mamaliaid. Nat Parch Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Llwybr awtophagi: mecanweithiau cellog a moleciwlaidd. Autophagy 2018; 14:207e15.