Mecanweithiau Moleciwlaidd sy'n Sail i IL-33-Llid Cyfryngol mewn Clefyd Llidiol y Coluddyn Rhan 1

Crynodeb:

Mae interleukin-33 (IL-33) yn cytocin a ddiffinnir gan ei swyddogaeth pleiotropig, sy'n gweithredu naill ai fel cytocin allgellog nodweddiadol neu fel ffactor trawsgrifio niwclear. Mae IL-33 a'i dderbynnydd, atal tiwmorigenigrwydd 2 (ST2), yn rhyngweithio ag imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol ac fe'u hystyrir yn rheolyddion hanfodol anhwylderau llidiol. Mae echelin IL-33/ST2 yn ymwneud â chynnal homeostasis berfeddol; yn seiliedig ar eu rôl fel cyfryngwyr pro- neu wrthlidiol o imiwnedd cynhenid ​​​​rheng gyntaf, mae eu mynegiant yn bwysig iawn o ran amddiffynfeydd mwcosaidd. Mae imiwnedd mwcosaidd yn aml yn cyflwyno anghydbwysedd mewn clefyd llidiol y coluddyn (IBD).

Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi prif agweddau cellog a moleciwlaidd IL-33 a ST2, gan ganolbwyntio'n bennaf ar y dystiolaeth gyfredol o effeithiau pro- a gwrthlidiol yr echelin IL-33/ST2 yn ystod briwiol y galon. colitis a chlefyd Crohn, yn ogystal â'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i gysylltiad signalau IL-33/ST2 mewn pathogenesis IBD. Er bod IL-33 yn trawsgyweirio ac yn effeithio ar ddatblygiad, cwrs, ac ailddigwyddiad yr ymateb llidiol, mae union rôl y moleciwl hwn yn anodd dod i'r amlwg, ac mae'n ymddangos ei fod yn gysylltiedig ag isdeip y clefyd neu'r cam afiechyd. Mae dadorchuddio mecanweithiau cyfryngol IL-33/ST{2-sy’n ymwneud â phatholeg IBD yn dangos potensial mawr ar gyfer defnydd clinigol fel targedau therapiwtig mewn triniaeth IBD.

Mae ffactorau trawsgrifio niwclear yn ddosbarth pwysig o broteinau sy'n chwarae rhan bwysig mewn mynegiant a rheoleiddio genynnau. Yn y system imiwnedd, mae ffactorau trawsgrifio niwclear yn cymryd rhan mewn rheoleiddio llawer o ymatebion imiwn, gan effeithio ar imiwnedd y corff.

Yn benodol, gall ffactorau trawsgrifio niwclear reoli amlder, gwahaniaethu a swyddogaeth celloedd imiwn, rheoleiddio'r rhyngweithio rhwng celloedd imiwnedd, a hyrwyddo neu atal presenoldeb a datblygiad ymatebion imiwn. Er enghraifft, mae ffactorau trawsgrifio megis NF-κB, AP-1, a STAT yn ymwneud ag actifadu a gwahaniaethu llawer o gelloedd imiwnedd, gan effeithio ar oroesiad a swyddogaeth celloedd imiwnedd; tra bod ffactorau trawsgrifio megis FOXP3, T-bet, a GATA3 yn rheoleiddio ymatebion imiwn Mae gwahaniaethu a swyddogaeth gwahanol fathau o gelloedd imiwnedd yn y corff dynol yn effeithio ar fath a maint yr ymateb imiwn.

Felly, mae ffactorau trawsgrifio niwclear yn perthyn yn agos i imiwnedd. Ar gyfer y corff, gall cynnal cydbwysedd ffactorau trawsgrifio niwclear a rheoleiddio eu gweithgaredd yn iawn hyrwyddo gwella imiwnedd ac atal nifer o glefydau sy'n gysylltiedig ag imiwnedd rhag digwydd. Felly, mae angen inni roi sylw i wella ein himiwnedd. Mae Cistanche yn cael effaith sylweddol ar wella imiwnedd. Mae lludw cig yn cynnwys gwahanol gynhwysion sy'n weithredol yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, Huang Li, ac ati Gall y cynhwysion hyn ysgogi system imiwnedd gwahanol fathau o gelloedd, gan gynyddu eu gweithgaredd imiwnedd.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Geiriau allweddol:

intereukin-33; derbynnydd ST2; clefyd Crohn; colitis briwiol; clefyd llidiol y coluddyn; pathogenesis.

1. Rhagymadrodd

Mae clefyd y coluddyn llid (IBD) yn derm a ddefnyddir yn bennaf i ddisgrifio dau glefyd gastroberfeddol awtoimiwn cronig: colitis briwiol (UC) a chlefyd Crohn (CD). Nodweddir yr anhwylderau hyn gan ymatebion imiwn addasol a chynhenid ​​heb eu rheoli sy'n arwain at lid mwcosaidd parhaus. Mae'r mecanweithiau sy'n sail i pathogenesis IBD yn bwnc o ddiddordeb mawr [1,2].

Y cydadwaith rhwng ffactorau amgylcheddol a rhagdueddiad genetig, diffygion yng nghyfanrwydd rhwystr y perfedd, newidiadau yng nghymuned microbiota'r perfedd, a rheoleiddio amhariad ar ymatebion imiwn yw'r prif ffactorau sy'n cyfrannu at pathogenesis a datblygiad IBD [3-10]. Mae'r rhyngweithio cymhleth rhwng yr ymatebion imiwn addasol a chynhenid ​​yn cael ei gyfryngu gan amrywiol cytocinau; gall aflonyddwch yn y crosstalk hwn arwain at ysgogi a lluosogi llid mwcosaidd. Mae Interleukin (IL)-1, cyfryngwr annatod o ymatebion imiwn cynhenid, yn cynnwys grŵp o 11 cytocinau prolidiol a gwrthlidiol (saith ligand â swyddogaeth agonist (IL-1, IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , ac IL-36 ) a phedwar ligand antagonist (IL10 antagonist derbynnydd ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37, ac IL-38) [11]. Hyd y protein rhagflaenydd a'r segmentau N-terminal ar gyfer pob rhagflaenydd, arwain at wahanu'r grŵp IL-1 yn dri is-deulu: IL-1, IL-18, ac IL-36. Mae is-deulu IL-1 yn cynnwys y cytocinau IL-1 , IL-1 , ac IL-33, ac mae'n cario'r segmentau mwyaf [11].

Mae'r teulu hwn yn cyfrannu'n feirniadol at reoleiddio ymatebion llidiol, atgyweirio meinwe â nam, a chynnal homeostasis berfeddol trwy ysgogi llwybrau signalau sy'n ymwneud ag ymatebion imiwnedd cynhenid ​​[12]. Yn benodol, mae IL-33 yn gweithredu fel prif gyfryngwr difrod meinwe a rhyngwyneb rhwng imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol. Mae dadreoleiddio IL-33 a'i signalau derbynnydd wedi'i gysylltu'n gryf ag amrywiaeth o glefydau llidiol, gan gynnwys IBD [13-16], gan amlygu'r cytocin hwn fel moleciwl critigol o imiwnedd mwcosaidd.

Mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg o nodweddion cellog a moleciwlaidd IL-33 ac mae ei dderbynnydd, atal tiwmorigenigrwydd 2 (ST2), yn disgrifio'r dystiolaeth gyfredol ar effeithiau pro- a gwrthlidiol IL-33 echel /ST2 yn ystod UC a CD, ac yn trafod y mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i'r cysylltiad cymhleth rhwng echel signalau IL-33/ST2 a phathogenesis IBD.

2. IL-33 Swyddogaeth Fiolegol

Darganfuwyd IL-33, a elwir hefyd yn IL-F11, yn wreiddiol fel actifydd celloedd T helper math 2 (Th2) [17,18]. Mae IL{7}}, protein 30 kDa, sy'n cynnwys 270 o asidau amino, yn chwarae rhan bwysig wrth gynnal a chadw cartrefostasis meinwe ac atgyweirio, mewn ymatebion imiwn math 2, mewn llid a achosir gan sbardunau alergaidd ac analergaidd, ac mewn heintiau firaol a malaeneddau [19,20]. Mae'r cytocin hwn yn cael ei ryddhau'n gyffredin mewn ymateb i apoptosis, difrod cellog, straen mecanyddol, neu ysgogiad ymateb imiwn fel moleciwl llawn hyd sy'n weithredol yn fiolegol, ac fe'i hystyrir yn aelod o'r teulu "larwminau" [20] (Ffigur 1).

Mae tystiolaeth gynyddol wedi amlygu IL-33 fel cytocin pleiotropig, sydd nid yn unig yn actifadu celloedd Th2 ond hefyd yn anwytho celloedd Th1, celloedd lymffoid cynhenid ​​grŵp 2 (ILC2s), a chelloedd rheoleiddio T (Tregs) [17,18]. Y tu hwnt i imiwnedd addasol, mynegir IL-33 gan amrywiaeth eang o fathau o gelloedd gan gynnwys celloedd sy'n deillio o feinwe, endotheliwm fasgwlaidd, rhwystr epithelial, ffibroblastau stromal, a chelloedd cyflwyno antigen (APCs), ar ôl dod ar draws haint microbaidd, amlygiad i alergenau, neu niwed i feinwe [17,18]. Mae rhyddhau IL-33 yn arwain at ysgogi llwybrau signalau dibynnol ymateb cynradd myeloid 88 (MyD88) mewn celloedd sy'n mynegi'r interleukin 1 tebyg i dderbynnydd 1, a elwir hefyd yn IL1RL1 a ST2 [21] (Ffigur 2).

Ffigur 2. Cychwyn signalau IL-33/ST2. Mae IL-33 hyd llawn yn cynnwys parth niwclear N-terminal a pharth cytocin tebyg i derfynell C, wedi'i rannu â pharth canolog. Mae IL-33 yn arwyddo trwy amrywiaeth eang o gelloedd imiwn sy'n hybu eu swyddogaeth. Mae rhwymo IL-33 i'r derbynnydd decoy sST2 yn atal y signalau ST2/IL{-33, tra bod rhwymo IL-33 i ST2 yn arwain at actifadu'r ffactor trawsgrifio NF-κB a y kinases MAP, gan arwain at drawsgrifio genyn cysylltiedig. Crëwyd y ffigur hwn gyda BioRender ( https://biorender.com (cyrchwyd ar 29 Tachwedd 2022)). IL-33, rhyngleukin-33; ST2, atal tumorigenicity 2; sST2, hydawdd ST2; IL-1RACP, IL-1 protein affeithiwr derbynnydd; MyD88, ymateb sylfaenol gwahaniaethu myeloid 88; TRAF6, tiwmor necrosis ffactor derbynnydd sy'n gysylltiedig â ffactor 6; IRAK 1, kinase sy'n gysylltiedig â derbynnydd interleukin; NF-κB, ffactor niwclear κB; MAPK, kinases protein-activated mitogen; AP-1, protein actifadu 1; Celloedd Th1, cynorthwyydd T 1 gell; Celloedd Treg, celloedd rheoleiddio T; Celloedd DC, celloedd dendritig; Celloedd CD8, celloedd T sytotocsig; Celloedd NK, celloedd lladd naturiol; celloedd iNKT, celloedd T lladdwr naturiol invariant; Celloedd ILC2, celloedd lymffoid cynhenid ​​grŵp 2.

2.1. IL-33/ST2 Signaling

Mae ST2 yn dderbynnydd hyd llawn sy'n rhychwantu pilen sy'n bodoli mewn dwy ffurf wahanol fel amrywiadau sbleis, y ffurf hydawdd (sST2) a'r ffurf wedi'i rhwymo â philen. Mae'r ffurflen sST2 yn gweithredu fel derbynnydd decoy ac mae'n gyfrifol am atafaelu IL am ddim-33, tra bod ST2 yn cymell llwybr signalau MyD88 / ffactor niwclear κB (NF-κB) i hyrwyddo swyddogaeth celloedd imiwnedd [22]. Mynegir ST2 yn gyfansoddiadol mewn amrywiol gelloedd imiwnedd, gan gynnwys celloedd Th1, celloedd Th2, celloedd T sytotocsig (CD8), Tregs, celloedd ILC2, celloedd mast, macroffagau polariaidd M2, neutrophils, basoffilau, eosinoffiliau, celloedd lladd naturiol (NK), ac amrywiad. celloedd T (iNKT) lladdwr naturiol [17,19,23,24]. Mynegir ST2 hefyd mewn mathau eraill o gelloedd; fodd bynnag, mae ei fynegiant yn anwythol ac yn dibynnu ar y microamgylchedd cellog. Er bod IL-33 wedi'i fynegi'n fawr yn y meinwe mwcosaidd a myofibroblastau, mae ST2 yn cael ei fynegi'n bennaf mewn celloedd imiwn, gan ganiatáu i'r echelin IL-33/ST2 weithredu fel pont rhwng offeryniaeth system imiwnedd ac anaf i feinwe, sy'n yn ôl pob tebyg yn cael ei ystyried yn elfen hanfodol mewn ymatebion imiwn berfeddol [12]. Mae IL-12 yn cymell y mynegiant ST2 ar gelloedd Th1 ac ar gelloedd T sytotocsig, tra bod mynegiant IL-33 yn hanfodol ar gyfer actifadu'r poblogaethau celloedd hyn [25,26]. Mae IL-33 yn gweithredu ar lefelau mewngellog ac allgellog. Yn fewngellol, mae IL-33 yn modiwleiddio mynegiant genynnau amrywiol, gan weithredu fel ffactor niwclear [20].

Yn allgellog, mae IL-33 yn gweithredu fel cytocin, gan actifadu celloedd imiwn [20]. Mae'r IL dynol-33 yn cynnwys signal lleoleiddio niwclear N-terminal (NLS) sy'n rheoli'r trosglwyddiad cytocin i'r cnewyllyn, parth canolog a nodweddir fel parth "synhwyrydd proteas", a therfynell C, IL{{5 }}rhanbarth tebyg gyda gweithgaredd cytocin [19,27,28]. Mae sawl proteas yn atebol am holltiad yr IL-33 o fewn ei barth canolog ac yn cynhyrchu'r ffurf IL{-33 aeddfed [29]. I'r gwrthwyneb, mae holltiad IL-33 gan gaspasau i'r parth tebyg i IL{-1-yn ystod apoptosis yn arwain at anactifadu'r moleciwl [29,30]. Mae'r broses hon yn lleihau gweithgaredd biolegol IL-33, gan arwain at y rhagdybiaeth y gall presenoldeb proteasau allgellog anactifadu'r IL-33 hyd llawn, gan osgoi effeithiau andwyol posibl a achosir gan lefelau IL{-33 uchel sy'n cylchredeg [31].

Fodd bynnag, ym micro-amgylchedd llid, gall holltiad proteolytig N-terminal gan y proteasau, neutrophil elastase, a cathepsin G, godi ei nerth [32], sef IL gwaelodol-33 wrth fodiwleiddio'r ymateb i ddifrod cellog.

Mae IL{0}} yn clymu i'w dderbynnydd trawsbilen ST2, wedi'i ddilyn gan newid cydffurfiad sy'n arwain at ryngweithio ST2 â'r protein affeithiwr derbynnydd IL-1 (IL1RAcP), moleciwl hanfodol ar gyfer IL-33 signalau [17,33]. Mae'r cyfadeilad IL{8}}/ST2/IL1-RACP yn atebol am y dimerization derbynnydd Toll-interleukin (TIR) ​​[17]. Mae'r cymhleth hwn yn hyrwyddo signalau mewngellol trwy wahaniaethu MyD88, kinase sy'n gysylltiedig â derbynnydd interleukin (IRAK) 1 a 4, a ffactor necrosis tiwmor sy'n gysylltiedig â derbynnydd 6 (TRAF6) [17,27]. Trwy'r mecanweithiau a grybwyllwyd uchod, mae'r kinases protein a weithredir gan mitogen (MAP) a NF-κB yn dod yn weithredol, gan hyrwyddo'r rhaeadru llidiol. Ar yr un pryd, mae'r cymhleth hwn yn ysgogi mynegiant y kinase allgellog a reoleiddir gan signal (ERK) a Jun kinase, sydd yn ei dro yn hyrwyddo is-reoleiddio ffactorau trawsgrifio blwch blaen fforch p3 (Foxp3) a GATA3 [20].

Cyflwynwyd arwyddocâd atafaeliad IL-33 niwclear a nerth mawr signalau IL-33/ST2 wrth ddatblygu llid acíwt gan Carriere et al. Dangosodd canlyniadau'r astudiaeth hon fod newid yn rhan N-terminal IL-33 wedi rhwystro rhyngweithio'r cytocin â chromatin, gan arwain at ddatblygiad ymateb llidiol, gyda splenomegaly, mewnlifiad nodau lymff uchel, a cholitis. datblygiad [34]. Arweiniodd abladiad genetig o ST2 at roi'r gorau i'r ymateb llidiol [34]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos rôl signalau IL-33/ST2 fel pont rhwng niwed i feinwe ac offeryniaeth y system imiwnedd, a allai gyfrannu'n feirniadol at gynnal imiwnedd coluddol.

2.2. IL-33/ST2 Signalau ac Imiwnedd Mwcosaidd

Y tu hwnt i rôl y llwybr signalau IL-33/ST2 fel rhagflaenydd rheng flaen o niwed i feinwe berfeddol, mae IL-33/ST2 hefyd yn cysylltu'r imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol â'r imiwnedd mwcosaidd lletyol, trwy ysgogi'r ymateb math 2 mewn celloedd T, ILCs, a macrophages [35,36]. Agwedd ddiddorol ar IL-33 yw ei rôl fel alarmin, gan weithredu ar y feinwe rhwystr, gan yrru llid a ffibrosis yn ystod difrod mwcosaidd acíwt [37].

Mae moleciwl IL-33 sy'n weithredol yn fiolegol wedi'i leoli yn y cnewyllyn sy'n rhwym i gromatin [34]. Mae lysis celloedd yn arwain at recriwtio neutrophils, eosinophils, a chelloedd NK gan IL-33, yn ogystal â lluosogi celloedd math 2, gan ddechrau'r broses ffibrotig a gwella clwyfau [38,39]. Yn ystod y driniaeth hon, mae IL-33 hefyd yn gweithredu fel ffactor trawsgrifio a, thrwy ei rwymo i is-uned p65 NF-κB, mae'n hyrwyddo actifadu celloedd endothelaidd [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com