Macrophages Peritoneol Meinweoedd Preswyl mewn Homeostasis, Atgyweirio, Haint, a Metastasis Tiwmor Rhan 1

1. Rhagymadrodd

Mae'r ceudod peritoneol, yn ogystal â'r ceudodau plewrol a pericardial, yn cael eu cynhyrchu, o'r coelom embryonig, ceudod sy'n deillio o ffurfio wal y corff embryonig, sy'n cynnwys y mesoderm plât parietal a'r ectoderm, a wal y coludd, sy'n cynnwys y visceral. mesoderm plât a'r endoderm.

Mae coelom embryo yn strwythur pwysig yn y broses o ffurfio embryo, ac mae ei ymddangosiad yn nodi datblygiad embryonig i'r cyfnod blastocyst. Yn ystod y cyfnod blastocyst, mae'r embryo yn datblygu sach llawn hylif o'r enw coelom.

Mae'r coelom embryonig yn chwarae rhan bwysig iawn yn natblygiad embryonig. Mae'n darparu'r amgylchedd i'r embryo faethu ac anadlu, a gall ddiarddel cynhyrchion gwastraff. Yn ogystal, gall yr embryo coelom hefyd ddarparu rhywfaint o amddiffyniad i'r embryo. Gellir dweud na all yr embryo ddatblygu'n normal heb geudod corff yr embryo.

Ar y llaw arall, mae imiwnedd hefyd yn un o'r ffactorau hanfodol yn natblygiad dynol. Gall imiwnedd amddiffyn y corff rhag germau a firysau allanol, a gall hefyd ein helpu i frwydro yn erbyn afiechydon amrywiol. Ar gyfer embryonau, gan nad yw'r system imiwnedd wedi'i datblygu'n llawn eto, mae'r embryo yn dibynnu ar system imiwnedd y fam i'w hamddiffyn.

Er y gall ceudod y corff embryonig ac imiwnedd ymddangos yn amherthnasol, yn wir mae cysylltiad penodol rhyngddynt. Mae sawl astudiaeth wedi dangos bod yr amgylchedd yn y coelom embryonig yn chwarae rhan yn natblygiad imiwnedd. Er enghraifft, mae yna rai ffactorau twf yng ngheudod corff yr embryo, a all hyrwyddo datblygiad y system imiwnedd. Yn ogystal, mae'r hylif yng ngheudod corff yr embryo hefyd yn darparu maeth ac amddiffyniad i gelloedd imiwnedd.

I gloi, mae'r berthynas rhwng coelom embryo ac imiwnedd yn agos iawn. Mae coelom yr embryo yn darparu amgylchedd da ar gyfer datblygiad yr embryo, ac mae hefyd yn darparu amodau ffafriol ar gyfer datblygiad y system imiwnedd. Felly, dylem drysori pwysigrwydd coelom yr embryo, a chanolbwyntio ar amddiffyn a hyrwyddo ein himiwnedd. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol, oherwydd bod lludw cig yn cynnwys amrywiaeth o gydrannau sy'n weithgar yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, Huang Li, ac ati Gall y cydrannau hyn ysgogi'r system imiwnedd Amrywiol fathau o gelloedd yn y system, cynyddu eu gweithgaredd imiwnedd.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

Mae'r broses a ddefnyddir i ffurfio'r coelom embryonig wedi'i chadw rhag yr uwchffyla cyntefig Protostomia a Deuterostomia, fel bod infertebratau'r ffyla Annelida, Mollusca, Echinodermata, a Tunicata yn meddu ar geudod coelomig sy'n cyfateb yn anatomig ac yn ddatblygiadol i'r coelom embryonig,[2] sy'n cynhyrchu'r ceudodau peritoneol, plewrol a pericardiaidd yn ystod datblygiad embryonig mamaliaid.

Mae'r ceudod peritoneol wedi'i orchuddio gan y peritonewm, pilen serws mwyaf y corff, gydag arwynebedd sy'n debyg i arwynebedd y croen, sy'n cynnwys y mesotheliwm, epitheliwm o darddiad mesodermaidd, pilen waelodol, a meinwe gyswllt is-mesothelaidd. 3]

Mae'r peritonewm parietal yn leinio arwyneb mewnol wal yr abdomen, tra bod y peritonewm visceral yn integreiddio â haenau serosal organau o fewn yr abdomen.

Mae plyg dwbl o'r peritonewm yn ffurfio'r mesentri, sy'n cysylltu organau treulio'r abdomen â wal yr abdomen ac yn gweithredu fel sianel ar gyfer pibellau, nerfau a lymffatig. Mae cyfaint bach o hylif peritoneol sy'n cael ei secretu gan gelloedd mesothelial yn iraid yn y ceudod peritoneol ac yn atal ffrithiant mecanyddol rhwng organau'r abdomen. Mewn llygod, amcangyfrifwyd bod cyfanswm cyfaint hylif peritoneol mewn dau adroddiad diweddar oddeutu 50-100 μL yn y cyflwr cyson, [4,5] a honnwyd ei fod yn wahanol rhwng gwrywod a benywod (≈20 μL vs ≈ 100 μL) a, yn yr olaf, i newid yn ystod y cylch estrous.[6] Mae draenio'r hylif peritoneol i'r system lymffatig yn caniatáu ailgylchredeg hylif peritoneol,[7] ac fe'i cyflawnir trwy agoriadau yn y mesotheliwm, a elwir yn stomata, sydd wedi'u lleoli'n bennaf yn y diaffram a'r omentwm.[3]

Mae'r omentwm yn feinwe adipyn gweledol sy'n datblygu trwy ordyfu'r mesentri ac yn cynnwys system fasgwlaidd arbenigol a meinwe lymffoid wedi'i threfnu, yr honnir ei bod yn chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn rhag haint peritoneol.[8] Mae hylif peritoneol sy'n draenio drwy'r diaffram yn casglu i mewn i'r bylchau lymffatig subperitoneol i gyrraedd y diaffram casglu lymffatig, sy'n draenio i mewn i'r nodau lymff cyfryngol, tra bod hylif peritoneol sy'n draenio drwy'r omentwm yn casglu yn y lymffatig omental, sydd yn ei dro yn casglu i mewn i'r boncyff lymffatig berfeddol. yn cysylltu â'r ddwythell thorasig trwy'r cisterna chyli.[3] Mae draenio'r ceudod peritoneol yn caniatáu rheoli cartrefostasis peritoneol ac ailgylchredeg leukocyte ond mae'n cynyddu'r risg o ledaenu pathogen a thiwmor metastatig.

Mae'r ceudod peritoneol yn agored i ddau batholeg fawr, haint a metastasis tiwmor, sy'n gysylltiedig yn gyffredinol â marwolaethau uchel, oherwydd lledaeniad hawdd pathogenau neu gelloedd tiwmor trwy organau o fewn yr abdomen, ac i nodweddion anatomegol y ceudod peritoneol sy'n rhwystro'r corff yn fawr. datblygu triniaethau effeithlon yn erbyn y clefydau hyn. Er bod y ceudod peritoneol yn ofod cyfyng, nad yw'n agored iawn i bathogenau ymledol fel y rhai sy'n treiddio i'r croen, yr ysgyfaint, neu'r perfedd, gall heintiau peritoneol godi oherwydd colli cyfanrwydd wal berfeddol (a achosir gan wlserau, tagu torgest. , llid y pendics, neu dyfiant tiwmor), sirosis yr afu, anafiadau damweiniol yn yr abdomen, llawdriniaeth ar yr abdomen, neu ddialysis peritoneol.

Mae'r ceudod peritoneol hefyd yn agored i anafiadau yn y peritonewm parietal neu visceral a achosir gan drawma, haint, neu lawdriniaeth abdomenol, a all arwain at adlyniadau peritoneol. Mae patholegau ychwanegol y ceudod peritoneol yn cynnwys— endometriosis peritoneol, sy'n cynnwys ffurfio meinwe endometrial fasgwlaidd ectopig yn y peritonewm sy'n gysylltiedig â llid cronig - serositis awtoimiwn peritoneol, llid cronig y peritonewm a achosir gan glefydau hunanimiwn, megis clefyd Crohn ac - ôl-lawfeddygol adlyniadau peritoneol.[3,9,10]

Mae amddiffyniad imiwnedd rhag haint peritoneol a metastasis tiwmor yn dibynnu ar linell gyntaf o amddiffyniad lleol a gefnogir gan gelloedd imiwnedd peritoneol preswyl, sy'n bresennol yn y ceudod peritoneol yn y cyflwr cyson, gyda nodweddion synhwyro imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymateb. Darperir yr ail linell amddiffyn imiwnedd yn y ceudod peritoneol gan unedau swyddogaethol meinwe lymffoid, sy'n gysylltiedig â meinwe adipose sydd wedi'i leoli yn yr omentwm, mesentri, neu fraster gonadal, a elwir yn glystyrau lymffoid sy'n gysylltiedig â braster (FALCs), neu smotiau llaethog ar gyfer FALCs omental. .[8] Mae FALCs yn cynnal sefydliad adeileddol tebyg i'r hyn a geir mewn organau lymffoid eilaidd, gan gynnwys stroma reticular seiliedig ar gelloedd, adrannau celloedd B a T, a phibellau gwaed a lymffatig arbenigol, sy'n caniatáu mudo leukocyte i'r ceudod peritoneol ac ohono.[8]

Mae celloedd imiwnedd peritoneol preswyl yn cynnwys macroffagau peritoneol sy'n byw mewn meinwe, a elwir yn gyffredinol yn macroffagau peritoneol mawr (LPMs) a chelloedd B1. Mae tystiolaeth arbrofol ddiweddar wedi datgelu bod LPMs, ar wahân i'w prif swyddogaeth ffagosytig, yn cyflawni gwahanol swyddogaethau homeostatig, atgyweirio ac amddiffyn imiwnolegol, sy'n adlewyrchu plastigrwydd swyddogaethol annisgwyl yn flaenorol.[11] Mae celloedd B1 peritoneol yn cael eu hystyried yn gelloedd B cynhenid ​​​​tebyg, sy'n cynhyrchu IgM naturiol yn gyfansoddiadol, gan ddarparu amddiffyniad imiwn lleol rhag amrywiaeth eang o bathogenau.

Yn ogystal, mae celloedd B1 yn cynhyrchu IgM yn weithredol mewn ymateb i firysau, bacteria, ffyngau a pharasitiaid.[12] Mae'r llinell imiwnedd gyntaf yn y ceudod peritoneol mewn mamaliaid, sy'n dibynnu ar fecanweithiau amddiffyn ffagosytaidd a gwrthgyrff a gefnogir gan LPMs a chelloedd B1, yn atgoffa rhywun o'r mecanweithiau amddiffyn cyntefig a gynhelir gan wahanol boblogaethau o coelomocytes sy'n bresennol yn y ceudod coelomig o infertebratau.[ 13–15] Felly mae strategaethau amddiffyn imiwnedd mewn ceudodau coelomig wedi'u cadw'n fawr trwy gydol esblygiad o infertebratau i fertebratau uwch.

Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod tystiolaeth ddiweddar sydd wedi ehangu ein gwybodaeth am fioleg LPMs trwy ddisgrifio mecanweithiau disodli LPM embryonig preswyl gan LPMs preswyl sy'n deillio o fonocytau mêr esgyrn (moLPMs), sy'n arwain at ddimorffedd rhywiol LPM ffenoteipig a swyddogaethol, a dadorchuddio sut mae LPMs, sy'n rhydd mewn amgylchedd hylifol yn y cyflwr cyson, yn cyflawni swyddogaethau atgyweirio ac amddiffyn imiwn, trwy ffurfio strwythurau tebyg i thrombws mewn ymateb i anaf peritoneol, ac agregau LPM deinamig rhwymedig mesotheliwm ar ôl haint bacteriol.

At hynny, mae tystiolaeth arbrofol ddiweddar yn cefnogi y gall tiwmorau peritoneol wyrdroi metaboledd LPM, gan arwain at gaffael swyddogaethau hybu tiwmor a allai, serch hynny, gael eu dychwelyd gan strategaethau arbrofol sy'n rhwystro tanseilio swyddogaeth LPM a achosir gan tiwmor, a allai fod yn sail i'r datblygiad. o ddulliau imiwnotherapiwtig newydd yn erbyn metastasis tiwmor peritoneol yn seiliedig ar ailraglennu macrophage.

2. Hunaniaeth Macrophage Peritoneol Mawr

Mae LPMs yn macroffagau hirhoedlog, meinwe-breswyl a ffurfiwyd yn ystod bywyd embryonig, wedi'u cyfyngu'n ddatblygiadol ac yn swyddogaethol i'r ceudod peritoneol, mewn cyferbyniad â phoblogaethau celloedd imiwnedd peritoneol eraill sy'n cael eu recriwtio i'r ceudod peritoneol ac sy'n cael eu hailgylchredeg i leoliadau eraill yn y cyflwr cyson, a o dan amodau patholegol. Mae'r rhain yn cynnwys, yn y cyflwr cyson, celloedd B1, sydd ynghyd â LPMs yn ffurfio'r mwyafrif helaeth o gelloedd a gynaeafir gan lavage peritoneol, a chanran isel o SPMs sy'n deillio o monocyte (ar gyfer macroffagau peritoneol bach), celloedd B2, celloedd T, celloedd NK , celloedd lymffoid cynhenid, a chelloedd mast.[11]

Fel y trafodwyd yn fanwl yn yr adolygiad hwn, mae ymchwil a gynhaliwyd dros y blynyddoedd diwethaf wedi sefydlu bod LPMs nid yn unig yn cyflawni swyddogaethau homeostatig peritoneol, ond hefyd yn ymwneud ag atgyweirio difrod meinwe a achosir gan lid a haint, ac amddiffyn rhag haint microbaidd. At hynny, mae LPMs yn cyfrannu at y rhan fwyaf o batholegau peritoneol, yn enwedig i fetastasis tiwmor peritoneol, ond hefyd at endometriosis peritoneol, serositis awtoimiwn, ac adlyniadau ôl-lawdriniaethol.

LPM embryonig preswyl yw CD11b ynghyd â chelloedd F4/80hi MHC-II− sy'n mynegi cyfres o farcwyr sy'n nodweddu macroffagau meinwe-breswyl, megis CD14, CD64, a MerTK.[16,17]

Ar ben hynny, mae'n ymddangos bod macroffagau meinwe-breswyl sydd wedi'u lleoli yng ngheudodau difrifol y corff, sy'n cynnwys LPMs a macroffagau sy'n preswylio mewn meinwe sy'n bresennol yn y ceudodau plewrol a pericardiaidd, yn rhannu mynegiant y ffactor trawsgrifio GATA6, y derbynnydd sborionwr Tim4, a'r M. -Derbynnydd CSF CFSR1.[11,18] Yn ogystal, nodweddir LPMs embryonig preswyl gan fynegiant nifer o dderbynyddion arwyneb celloedd sy'n adlewyrchu swyddogaethau cartrefostatig, atgyweirio, rheoleiddio ac amddiffyn LPM, gan gynnwys moleciwlau sy'n ymwneud ag adlyniad a lleoleiddio LPM, megis ICAM -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73, a CD62P, [19] adnabod a thynnu celloedd marw, megis CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO, ac MSR1,[4,16,20 -22] rheoleiddio negyddol actifadu macrophage, gan sicrhau clirio anlidiol o gelloedd apoptotig, megis parth imiwnoglobwlin set V sy'n cynnwys 4 (VSIG4), [23] rhwymo pathogen, megis CD14, CD36, a SIGN-R1 (CD209b). )[11,24] ac ymateb i bathogenau, megis TLR4 a TLR7.[25,26] Mae'r moleciwlau arwyneb celloedd mwyaf cynrychioliadol a fynegir gan LPMs embryonig wedi'u crynhoi yn Ffigur 1.

Mae LPMs yn perthyn i'r teulu o macroffagau meinwe-breswyl, sy'n rhannu mynegiant genynnau craidd sy'n gysylltiedig â llinach a bennir yn ystod bywyd embryonig, ond sy'n caffael nodweddion trawsgrifio a swyddogaethol sy'n benodol i feinwe a sefydlwyd wrth ddod i gysylltiad â signalau microamgylcheddol meinwe-benodol, trwy fynegiant meinwe. -ffactorau trawsgrifio penodol.[16,27] Yn hyn o beth, mae'r ffactor trawsgrifio GATA6 yn hanfodol ar gyfer mynegiant genynnau LPM-benodol, ymlediad, a goroesiad LPMs.[19,28,29] O ganlyniad, homeostatig, atgyweirio, ac amddiffyn LPM. cyfaddawdwyd swyddogaethau mewn llygod a oedd yn ddiffygiol yn GATA6 mewn celloedd myeloid.[5,19,30] Mae mynegiant GATA6 yn cael ei gynnal mewn modd ymreolaethol nad yw'n gell[27,31] a chynigiwyd, yn seiliedig ar arbrofion in vitro, ei weithredu gan y fitamin A asid retinoig metabolit, trwy dderbynyddion niwclear asid retinoig.[19]

Byddai mynegiant GATA6 felly'n cael ei fodiwleiddio gan argaeledd lleol asid retinoig, gan gefnogi'r cysyniad bod y rhaglen drawsgrifio a achosir gan GATA o LPMs yn gildroadwy,[17] a fyddai'n sail i blastigrwydd swyddogaethol LPMs, sy'n galluogi LPMs i newid o homeostatig i swyddogaethau atgyweirio neu amddiffyn imiwn pan fo angen.

Yn hyn o beth, trosglwyddwyd LPMs i'r gofod alfeolaidd wedi'i isreoleiddio GATA6 a chaffaelwyd proffil trawsgrifio macrophage alfeolaidd.[27] Honnwyd bod asid retinoig sy'n actifadu GATA6 mewn LPMs yn cael ei gynhyrchu gan gelloedd stromal omental a peritoneol.[19] Yn unol â'r arsylwadau hyn, honnwyd mynegiant gan gelloedd stromal mesothelial a ffibroblastig o ffactor trawsgrifio tiwmor Wilms 1 (WT1), sy'n gyrru mynegiant dau ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau sy'n rheoli metaboledd retinol, RALDH1, a RALDH2,[32]. rheoli mynegiant GATA6 mewn LPMs ac yn GATA6 ynghyd â macroffagau preswyl sydd wedi'u lleoli yn y ceudodau plewrol a pericardiaidd, gan fod disbyddu celloedd WT1 ynghyd â chelloedd wedi arwain at ostyngiad sylweddol yn yr is-setiau macrophage hyn, ynghyd â lleihad cydredol o drawsgrifiadau Raldh1 a Raldh2,[18] cefnogi ymhellach rôl asid retinoig wrth gynnal mynegiant GATA6, sydd serch hynny i'w ddangos yn ffurfiol.

Mae'r ffaith bod llygod diffygiol CD11b a macroffagau GATA wedi cronni mewn smotiau llaethog omental, tra bod LPMs wedi'u lleihau yn y ceudod peritoneol,[19] yn cefnogi'r ddamcaniaeth bod asid retinoid sy'n cael ei secretu gan gelloedd stromal yn yr omentwm yn cynnal y GATA6- {3}}rhaglen drawsgrifio a yrrir mewn LPMs, a byddai'n awgrymu bod LPMs yn ail-gylchredeg yn barhaus drwy'r omentum, ond erys hyn i'w ddangos yn ffurfiol.

Mae asid retinoig yn ligand o dderbynyddion X retinoid (RXRs), sy'n aelodau o'r superfamily derbynnydd niwclear o ffactorau trawsgrifio sy'n ddibynnol ar ligand, sy'n rheoli metaboledd lipid a glwcos, ac yn chwarae rhan allweddol mewn anhwylderau llidiol ac awtoimiwn.[33] Yn ddiddorol, dangosodd llygod a oedd yn ddiffygiol mewn RXRs 𝛼 a 𝛽 ddiffyg dwys mewn ehangiad LPM newyddenedigol, a llai o oroesiad LPMs oedolion, oherwydd croniad lipid yn arwain at apoptosis, gan ddatgelu bod RXRs yn cyfrannu at ehangu a chynnal LPM.[34] Datgelodd dadansoddiadau ATAC-seq fod locws Gata6 yn dangos llai o hygyrchedd cromatin mewn LPMs diffygiol RXR, a oedd yn cydberthyn â mynegiant genyn Gata6 is, gan gefnogi bod RXRs yn rheoleiddio'r rhaglen drawsgrifio LPM sy'n ddibynnol ar GATA.

Ffactor ysgogol cytref Macrophage (M-CSF neu CFS1) sy'n rheoli ymrwymiad i'r llinach macrophage, ac felly mae gwahaniaethu LPM yn dibynnu ar CFS1, fel y dangosir mewn llygod osteopetrosis (Csf1 op/op) sy'n cynnal mwtaniad yn y genyn Cfs1, gan arwain at datblygiad LPM diffygiol.[35] At hynny, yn seiliedig ar brofion in vitro, adroddwyd bod celloedd mesothelial yn secretu CSF1 a oedd yn parhau i gynyddu LPM mewn cyd-ddiwylliannau celloedd-LPM mesothelial; datgelodd profion transwell fod ymlediad LPM wedi'i leihau'n sylweddol pan ataliwyd rhyngweithiadau mesothelial-LPM, gan awgrymu bod cyswllt cell-i-gell wedi cyfrannu at amlhau LPM.[36] Mae'r cysyniad bod angen CSF1 sy'n deillio o fesothelial ar gyfer cynnal a chadw LPM yn cael ei gefnogi ymhellach gan adroddiad diweddar sy'n dangos bod LPMs wedi'u lleihau'n sylweddol mewn llygod lle roedd celloedd WT1 plws yn ddiffygiol yn CFS1.[37] Mae angen archwilio a yw CSF1 sy'n deillio o gelloedd mesothelial yn cyfrannu at hunan-adnewyddu LPM cyflwr cyson a/neu at amlhau LPM yn ystod llid.

3. Tarddiad Macrophage Peritoneol Mawr ac Amnewid mewn Homeostasis

Mae LPMs yn gwahaniaethu yn ystod bywyd embryonig ac yn cynnal eu hunain trwy hunan-adnewyddu in situ yn ystod bywyd oedolyn. Yn y cyflwr cyson, mae LPMs embryonig yn cael eu disodli'n raddol, ond yn rhannol, o gamau hwyr datblygiad embryonig gan moLPMs mêr esgyrn preswyl sy'n caffael hunaniaeth LPM embryonig breswyl, ond sy'n cadw rhai nodweddion trawsgrifiadol a swyddogaethol yn ymwneud â'u tarddiad.[38,39 ] Mae tarddiad LPMs embryonig yn parhau i fod yn ddadleuol oherwydd dywedwyd eu bod yn deillio naill ai o gyfraniad deuol o facroffagau sach melynwy a monosytau afu ffetws,[40] neu'n gyfan gwbl o fonocytau afu ffetws.[41] Dangosir model integredig o darddiad ac ailosod LPMs yn Ffigur 2.

Disgrifiwyd disodli embryonig ar gyfer macroffagau meinwe-breswyl sy'n deillio o fêr esgyrn, yn y cyflwr cyson, ar gyfer yr holl boblogaethau macrophage sy'n byw mewn meinwe, ac eithrio microglia, celloedd Langerhans, a chelloedd Kupffer, fel yr adroddwyd gan labordy Dr. F. Ginhoux , gan ddefnyddio modelau mapio tynged yn seiliedig ar fynegiant y genyn Ms4a3, a fynegir yn benodol gan epilyddion granulocyte-monocyte.[42] Mae'n ymddangos mai mynediad arbenigol ac argaeledd sy'n pennu'r graddau y caiff macroffagau sy'n deillio o fêr esgyrn eu disodli.[43] Nid yw’r un o’r poblogaethau macrophage sy’n byw mewn meinwe yn arddangos macroffagau sy’n deillio o monocyte yn eu lle’n gyfan gwbl, sy’n awgrymu bod cydbwysedd yn cael ei gyrraedd ym mhob organ rhwng recriwtio monocytau mêr esgyrn, ac ymlediad a goroesiad macroffagau preswyl sy’n deillio o fonocytau embryonig a mêr esgyrn. [42]

Felly, yn ystod bywyd oedolyn, mae'r pwll LPM preswyl yn cael ei gynnal, mewn cyflwr cyson, trwy gyfuniad o hunan-adnewyddu LPM embryonig preswyl a gwahaniaethu a hunanadnewyddu moLPMs preswyl. O ganlyniad, yn y llawysgrif hon, oni nodir yn wahanol, mae'r term LPMs yn cyfeirio at y boblogaeth LPM oedolion sydd, mewn cyflwr cyson, yn cynnwys LPM embryonig preswyl a moLPMs preswyl. Yn ddiddorol, ar ôl aeddfedrwydd rhywiol, mae cyfradd amnewid LPM embryonig yn uwch ymhlith gwrywod, y mae eu LPMs yn dangos gweithgaredd lluosogi uwch, fel y dangoswyd gan ddadansoddiadau mapio tynged genetig o labordai Dr. F. Ginhoux a Dr. S. Jenkins, sydd serch hynny adroddwyd gwahaniaethau yn y cyfraddau adnewyddu.[39,42] Canfu Ginhoux a chydweithwyr[42] gyfran uwch o moLPMs preswyl mewn gwrywod yn 8 wythnos ac 20 wythnos oed (≈25 y cant yn erbyn 10 y cant a ≈50 y cant o'i gymharu â 25 y cant). , yn y drefn honno).

Mewn cyferbyniad, dywedodd Jenkins a chydweithwyr[39] fod ≈30 y cant o moLPMs preswyl wedi'u canfod mewn gwrywod a benywod ar ôl 4 wythnos, ond ar 16 wythnos, roedd gwrywod yn cadw cyfran uwch o moLPMs preswyl (≈60 y cant o'i gymharu â 30 y cant). Cynigiwyd y dylid rheoli ailosod rhywiol dimorffig gan moLPMs preswyl gan newidiadau yn y micro-amgylchedd peritoneol sy'n codi ar aeddfedu rhywiol, yn annibynnol ar lefelau estrogen a diposity peritoneol,[39] gan arwain at wahaniaeth yn heterogeneity y boblogaeth LPM. Mae dargyfeiriad cysylltiedig â rhyw yn heterogeneity o fewn y boblogaeth LPM, yn ogystal â gwahaniaethau rhyw yn y micro-amgylchedd peritoneol, yn pennu gwahaniaethau trawsgrifio a swyddogaethol sylweddol rhwng poblogaeth LPM mewn llygod gwrywaidd a benywaidd, er bod dadansoddiadau RNA-seq ar y lefel un gell yn datgelu hunaniaeth clwstwr cyfatebol mewn LPMs gwrywaidd a benywaidd.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-plyg) rhwng LPMs benywaidd a gwrywaidd. Roedd y trawsgrifiadau 148 mRNA a fynegwyd yn uwch mewn LPMs benywaidd, ar lefel y boblogaeth, yn cynnwys genynnau sy'n gysylltiedig â derbyniad lipid a chludiant, megis Apoe, Apoc1, Saa2, a Saa3, yn ogystal â genynnau sy'n gysylltiedig ag amddiffyn imiwn. Roedd yr olaf yn cynnwys Timd4, Cxcl13, Tgfb2, y genynnau cydran ategu C1qa, C3, a C4b, a'r genynnau derbynnydd lectin math-C Cd209a, Cd209b, a Clec4g. [39] Mewn cyferbyniad, mewn gwrywod, roedd y genynnau a fynegwyd yn uwch gan LPMs yn gysylltiedig â phrosesau amlhau a chylchredau celloedd, megis Cdk1, E2f2, a Mki67.

Yn ddiddorol, roedd llygod benywaidd yn fwy ymwrthol i beritonitis acíwt a achosir gan streptococci grŵp B[44] neu haint Streptococcus pneumoniae.[39] Gan fod CD209 (SIGN-R1) yn hanfodol ar gyfer goroesi ar ôl heintiad gan haint S. pneumoniae trwy hyrwyddo ffagocytosis bacteriol effeithlon a chlirio,[24] honnwyd bod ymwrthedd rhyw-ddibynnol i beritonitis bacteriol oherwydd y mynegiant uwch gan LPMs benywaidd. o CD209 ac, yn ogystal, o gydrannau cyflenwi a chemocin recriwtio celloedd B1 CXCL13.[39] Yn hyn o beth, honnwyd bod ymwrthedd uwch menywod a babanod i heintiau a gludir yn y gwaed yn cyd-fynd â chynhyrchiad dibynnol CXCL gwell gan gelloedd B1 o wrthgyrff naturiol.

4. Amnewid Macrophage Peritoneol Mawr a Achosir gan Llid

Adroddwyd bod adweithiau llidiol yn y ceudod peritoneol a achosir gan ysgogiadau llidiol di-haint, llawdriniaeth abdomenol, [39] neu haint bacteriol [47] yn achosi marwolaeth celloedd LPM gan arwain at ostyngiad yn nifer y LPMs preswyl (gan gynnwys LPMs embryonig preswyl a moLPMs preswyl), y mae eu maint yn cyfateb i ddifrifoldeb y llid.[42,46] Mae'r gronfa LPM wreiddiol yn cael ei hadennill trwy amlhau'r LPMs preswyl sy'n weddill[45] a'u disodli gan LPMs sy'n deillio o ymfflamychol. monocytau (ii-moLPMs o hyn ymlaen ar gyfer moLPMs a achosir gan lid) fel y dangosir gan ddefnyddio gwahanol strategaethau arbrofol, yn seiliedig ar fodelau mapio tynged, [42] llygod cimerig mêr esgyrn a warchodir gan feinwe ac arbrofion trosglwyddo mabwysiadol.[39,46]

Gan ddefnyddio model arbrofol yn seiliedig ar anwythiad llid ysgafn, a achosir gan zymosan dos isel (10 ug fesul llygoden), neu lid difrifol a achosir gan zymosan dos uchel (1000 ug fesul llygoden), ac arbrofion trosglwyddo mabwysiadol i olrhain ii-moLPMs ac asesu sut mae'r amgylchedd ymfflamychol yn rheoli eu gwahaniaethu, cynigiodd Jenkins a chydweithwyr y dylai ii-moLPMs ddisodli LPMs preswyl, ac i ba raddau y mae'r diweddarach yn caffael hunaniaeth a swyddogaeth LPM preswyl yn cael ei bennu gan ddifrifoldeb yr ymfflamychol. proses a maint marwolaeth LPM[46] (Ffigur 2).

ii-moLPMs a ffurfiwyd ar ôl llid ysgafn gydfodoli yn y tymor hir â LPMs preswyl sy'n weddill, ond roedd cystadleuaeth gyda LPMs preswyl a newidiadau yn yr amgylchedd peritoneol yn eu cadw mewn cyflwr afreolus o actifadu ac yn rhwystro caffael ffenoteip LPM preswyl. Mewn cyferbyniad, gall llid difrifol arwain at abladiad cyfan o LPMs preswyl, sy'n cael eu disodli yn y pen draw gan ii-moLPMs, a gafodd hunaniaeth LPM preswylydd ond a gynhaliodd nodweddion trawsgrifiadol a swyddogaethol dargyfeiriol, a bennir gan eu tarddiad, llid peritoneol, ac amser-o -preswyliaeth.[46] Cynigiwyd bod ffenoteip ii-moLPMs yn cynnwys marcwyr cynhenid ​​​​a bennir gan eu tarddiad, megis CD62L a Semaphorin 4a, marcwyr y mae eu mynegiant yn cael ei reoli gan gystadleuaeth â LPMs preswyl ond sy'n cael ei ailraglennu gydag amser, megis GATA6, MHCII, a CCR5, a marcwyr yn ymwneud ag amser preswylio, yn annibynnol ar gystadleuaeth gyda LPMs preswyl, megis Tim4, CD209b, a VSIG4. Ymddengys bod cyfran sylweddol o'r genynnau a fynegir yn wahaniaethol gan LPMs a ii-moLPM preswyl yn cael eu rheoli gan wahaniaethau mewn signalau asid retinoig, naill ai'n uniongyrchol neu mewn modd dibynnol ar GATA.[46]

Mae ii-moLPMs yn arddangos gweithgaredd ymledol uwch nag LPMs preswyl,[38,46] yr awgrymwyd ei fod yn cyd-fynd â gwahaniaethau yng ngallu uwch y cyntaf i amlhau mewn ymateb i CSF1 a gynhyrchir gan gelloedd mesothelial.[36] Yn ogystal, roedd ii-moLPMs yn dangos gallu is i facteria ffagosytos a chymryd celloedd marw, a methodd â chynhyrchu CXCL13.[46] Er bod nifer y celloedd B1 peritoneol yn cynyddu gydag oedran mewn homeostasis, arweiniodd llid peritoneol at grynhoad diffygiol o gelloedd B1[46] oherwydd, fel y nodir uchod, mae cynhyrchiad CXCL13 gan LPMs yn rheoli cartrefu celloedd B1 i'r ceudod peritoneol.[48] Felly, mae gan y ffaith bod heterogenedd datblygiadol a swyddogaethol y boblogaeth LPM yn dibynnu ar ryw ac oedran oblygiadau pwysig wrth fynd i'r afael â rôl LPMs mewn atgyweirio, amddiffyn, a goblygiadau mewn metastasis tiwmor peritoneol, y mae angen eu hystyried mewn astudiaethau yn y dyfodol.

Mae'n bwysig nodi y gall monocytau a recriwtir i'r ceudod peritoneol yn ystod adweithiau llidiol, sy'n gysylltiedig â difrod peritoneol nad yw'n heintus, haint, neu dyfiant tiwmor metastatig, wahaniaethu o bosibl i gelloedd sy'n deillio o monocyte sy'n cyflawni swyddogaethau atgyweirio, amddiffyn neu hybu tiwmor penodol, ond efallai na fyddant yn caffael nodweddion LPM ffenoteipig neu swyddogaethol, ac felly ni ddylid eu hystyried yn ii-moLPMs. Fodd bynnag, gall diffinio hunaniaeth celloedd sydd wedi'u gwahaniaethu oddi wrth monocytes a recriwtiwyd i'r peritonewm llidus fod yn ddadleuol oherwydd yn y rhan fwyaf o adroddiadau canolbwyntio ar berthnasedd swyddogaethol celloedd sy'n deillio o monocyt peritoneol, amser dyfalbarhad, a/neu gaffael nodweddion LPM gan y rhain. ni roddwyd sylw i gelloedd sy'n deillio o monocyte ac, i'r gwrthwyneb, mewn adroddiadau ar ailosod LPM preswylydd yn ystod llid, ni archwiliwyd swyddogaeth ii-moLPMs yn fanwl.

Yn unol â'r ddamcaniaeth mai cystadleuaeth am gilfach ffisegol benodol, a ddiffinnir gan ffactorau micro-amgylcheddol cellog a moleciwlaidd, sy'n pennu cyfraniad monocytau i facroffagau sy'n byw mewn meinwe,[43] cynigiwyd bodolaeth cilfach biocemegol ar gyfer macroffagau preswyl peritoneol.[46] ] Yn unol â hynny, byddai cystadleuaeth am signalau a rhyngweithiadau cell-i-gell sy'n rheoli goroesiad, ymlediad, a swyddogaeth LPMs yn rheoli'r cydbwysedd rhwng LPMs preswyl ac ii-moLPMs, yn ogystal â chaffael hunaniaeth LPM preswyl aeddfed gan iimoLPMs.

5. Rôl Macrophages Peritoneol Mawr mewn Homeostasis Peritoneol

Mae LPMs yn cyflawni rôl hanfodol wrth glirio celloedd apoptotig mewn cyflwr cyson, nodwedd o macroffagau meinwe-breswyl sy'n hanfodol ar gyfer cynnal hunan-oddefgarwch, [49] trwy fynegiant derbynyddion sborionwyr penodol gan gynnwys CD36, CD93, CD163 Tim4 , a MerTK.[16,20-22] Yn ddiddorol, cynigiwyd mewnoli celloedd apoptotig yn effeithlon gan LPMs i ddibynnu ar rwymo cychwynnol i Tim4 o ffosffatidylserine a ddatgelwyd gan gelloedd apoptotig, ac yna amlyncu wedi'i gyfryngu gan MerTK.[20] Mae LPMs yn cael eu rhaglennu gan y micro-amgylchedd peritoneol i ysbori celloedd apoptotig yn effeithlon, gan osgoi llid a yrrir gan TLR-gyfryngol gan adnabyddiaeth asid niwclëig hunan-ddeilliedig, tra'n cynnal y gallu i ymateb i haint.[25]

Honnwyd bod y ffactorau trawsgrifio ffactorau tebyg i Kruppel 2 a 4 yn gyrru rhaglennu LPM ar gyfer clirio celloedd apoptotig yn imiwnolegol yn dawel, trwy reoli mynegiant genynnau derbynnydd adnabod celloedd apoptotig, megis Timd4, Marco, ac Olr1, a genynnau sy'n gweithredu fel rheolyddion negyddol o signalau TLR, megis Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6, a Tnfaip3, gan arwain at drothwy uwch o actifadu.[25] Yn unol â'r arsylwadau hyn, mae LPMs yn mynegi VSIG4, derbynnydd sy'n gysylltiedig â theulu B7, i is-reoleiddio actifadu macrophage, trwy ailraglennu cyfryngol PDK o ocsidiad pyruvate mitocondriaidd a chynhyrchu ROS.[23]

Mae LPMs yn chwarae rhan ganolog wrth gynnal homeostasis celloedd B1 peritoneol. Yn wir, mae celloedd peritoneol B1, sy'n cynhyrchu IgM naturiol yn gyfansoddiadol, gan ddarparu llinell amddiffyn gyntaf leol yn erbyn amrywiaeth eang o bathogenau,[12] yn dibynnu ar y chemokine CXCL13, a gynhyrchir gan LPMs a chelloedd stromal, ar gyfer eu recriwtio o'r cylchrediad a'r cartref. i'r ceudod peritoneol; Mae angen CXCL13 hefyd ar gyfer symud celloedd B1 i'r omentwm.[48] Yn ogystal, ar ôl mudo cyflwr cyson i'r lamina propria berfeddol, mae celloedd B1 peritoneol yn secretu gwrthgyrff naturiol IgA i ddarparu ar gyfer rheolaeth imiwnedd y microbiota berfeddol.[12] Yn ddiddorol, mae newid dosbarth IgA mewn celloedd B1 peritoneol, ac o ganlyniad, secretiad IgA coluddol cell-gyfryngol B1, yn cael ei reoli gan asid retinoig/GATA6-cynhyrchu TGF-𝛽 dibynnol gan LPMs.[19] Yn unol â'r arsylwi hwn, mae asid retinoig a TGF-𝛽 yn ychwanegu effaith synergaidd ar switsh dosbarth IgA mewn celloedd peritoneol B1 in vitro.[50]

Un o swyddogaethau ychwanegol LPMs sy'n gysylltiedig â homeostasis peritoneol yw gwyliadwriaeth ar gyfer canfod anaf peritoneol di-haint a allai, oni bai ei fod yn cael ei atgyweirio'n gyflym, arwain at ffurfio adlyniadau peritoneol, a all droi'n glefyd peritoneol difrifol, gan gynnwys achludiad berfeddol ac anffrwythlondeb mewn merched.[ 10] Mae gwyliadwriaeth ar gyfer canfod difrod peritoneol neu haint yn cael ei gyflawni yn ei hanfod gan LPMs ac mae angen patrolio gweithredol o'r arwyneb peritoneol. Yn hyn o beth, mewn adroddiad diweddar, lle y perfformiwyd delweddu'r ceudod peritoneol, trwy wal yr abdomen gyfan, gan ficrosgopeg fewnfywyd, dangoswyd bod LPMs yn symud yn oddefol mewn modd sy'n dibynnu ar resbiradaeth ac ar hap yn y cyflwr cyson, gyda chyflymder. hyd at 800 μm s−1. [4] Trafodir rôl LPMs mewn atgyweirio meinwe peritoneol a ffurfio adlyniad yn yr adran nesaf.

6. Rôl Macrophages Peritoneol Mawr wrth Atgyweirio Anafiadau Peritoneol

Gall niwed i'r peritonewm abdomenol neu visceral gael ei achosi gan anaf di-haint sy'n deillio o drawma damweiniol neu lawdriniaeth abdomenol neu gall ddeillio o batholegau peritoneol, megis haint, afiechydon yr afu neu berfeddol, neu dyfiant tiwmor metastatig. Mae astudiaethau diweddar, a drafodir isod, wedi taflu goleuni ar y mecanweithiau sydd ynghlwm wrth atgyweirio anaf di-haint peritoneol, ac ar rôl LPMs yn y broses hon.[10] Ar y llaw arall, mae angen archwilio sut y caiff y peritonewm a ddifrodwyd gan haint peritoneol neu fetastasis tiwmor ei adfer yn ddiweddarach.

Mae synhwyro difrod yn y leinin peritoneol yn cael ei gyflawni trwy gydnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â pherygl (DAMPs), a ryddhawyd gan gelloedd wedi'u difrodi, gan gynnwys celloedd mesothelial, celloedd sydd wedi'u lleoli yn y meinwe gyswllt is-mesothelaidd, ac o bosibl y rhai sy'n ffurfio'r meinweoedd gwaelodol. Mae DAMPs yn cynnwys DAMPs a fynegir yn gyfansoddiadol, fel DNA niwclear a mitocondriaidd, proteinau niwclear a mitocondriaidd (HMGB1, histones, cytochrome c), ïonau ATP, K plus, neu broteinau sy'n rhwymo calsiwm S100, DAMPs anwythol, megis proteinau sioc gwres, amddiffynyddion , galectinau, ac IL-1𝛼, a DAMPs allgellog, fel hyaluronan neu sylffad heparan.[51] Mae celloedd mesothelial a weithredir gan DAMP yn sbarduno llid peritoneol trwy ryddhau cytocinau a chemocinau proinflammatory, sy'n hyrwyddo recriwtio leukocyte i'r ardaloedd sydd wedi'u difrodi ac yn ategu actifadu, gan arwain at lid ychwanegol. Mae'r adwaith llidiol hwn yn sbarduno polymerization ffibrin sy'n ddibynnol ar feinwe o ganlyniad i anghydbwysedd rhwng ffibrinogenesis a fibrinolysis, gan arwain at ffurfio matrics ffibrin, gan wasanaethu fel y sgaffald ar gyfer atgyweirio clwyfau.

Mae'r olaf yn cynnwys recriwtio i adran submesothelial leukocytes gan gyflawni swyddogaeth atgyweirio, gan gynnwys LPMs, neutrophils, monocytes, a macroffagau sy'n deillio o monocyte, recriwtio rhagflaenwyr mesenchymal, dyddodi matrics allgellog, nerfau a phibellau gwaed yn tyfu, ac ail-epithelialization. o'r peritonewm a ddifrodwyd.[10] Gall parhad llid peritoneol arwain at ddyddodiad ffibrin gormodol ac, yn y pen draw, at ffurfio pontydd ffibrog rhwng arwynebau peritoneol cyferbyniol, sy'n cynnwys nerfau a phibellau gwaed, a elwir yn adlyniadau yn yr abdomen.[52] Mae adlyniadau'n deillio'n bennaf o lawdriniaeth abdomenol, ond gallant hefyd gael eu hachosi gan haint, endometriosis, radiotherapi, neu ddialysis peritoneol, ac maent yn gysylltiedig â morbidrwydd sylweddol a all gynnwys cymhlethdodau sy'n bygwth bywyd.[52]

Darparodd y dadansoddiad trwy ficrosgopeg electron o iachau peritoneol ar ôl anaf llawfeddygol arbrofol, gan ddatgelu bod macroffagau yn cadw at y meinwe a ddifrodwyd 24 h ar ôl i anaf gael ei achosi, ac yna'n mudo i'r clwyf,[53] yn darparu'r dystiolaeth gyntaf o rôl bosibl macrophages mewn peritoneol. atgyweirio anafiadau. Cefnogwyd y ddamcaniaeth hon ymhellach gan astudiaethau microsgopeg mewnbywyd o labordy Dr. P. Kubes a ddangosodd, ar ôl anafu capsiwl yr afu a achosir gan laser, bod F4/80high GATA6 ynghyd ag LPMs wedi'u recriwtio i'r ardaloedd a ddifrodwyd, ac wedi mudo ar draws y mesotheliwm i'r ardal. anafiadau i'r afu, o fewn 1 awr ar ôl anaf a achosir gan laser.[30]

Roedd LPMs yn synhwyro meinwe wedi'i ddifrodi trwy gydnabod ATP a ryddhawyd gan gelloedd necrotig yr afu trwy'r derbynnydd DAMP PX27 ac yn ymdreiddio i'r parenchyma afu trwy CD44- cyfryngu rhwymo i hyaluronan oedd yn bresennol yn yr ardaloedd difrodi. Yn ddiddorol, roedd recriwtio i feinwe a anafwyd yn sbarduno amlhau LPM a dadreoleiddio moleciwlau sy'n gysylltiedig â ffenoteip wedi'i actifadu / atgyweirio amgen, megis CD206, CD273, ac arginase 1. Yn unol â hynny, cyfrannodd LPMs a recriwtiwyd yn weithredol at dynnu celloedd necrotig, yr honnwyd ei fod yn hollbwysig ar gyfer adfasgwlareiddio a thrwsio meinwe, fel y cefnogir gan arbrofion yn dangos bod iachau ardaloedd a anafwyd wedi'i ohirio mewn llygod â diffyg LPM wedi'u disbyddu â liposom wedi'u llwytho clodronate-cyfryngol neu GATA6-.[30]

Disgrifiwyd recriwtio tebyg wedi'i ysgogi gan ATP a mudo dibynnol CD i'r ardal ddifrodi o GATA6 uchel F4/80 ynghyd â LPMs mewn model o anaf thermol coluddol.[54] Roedd arbrofion disbyddu LPM wedi'u cyfryngu gan glodronateloaded hefyd yn cefnogi'r cysyniad bod LPMs yn cyfrannu at atgyweirio coluddol anafedig yn y lleoliad arbrofol hwn. Fodd bynnag, os yw LPMs, fel y disgrifir yn yr adroddiad hwn, yn cael eu recriwtio i'r serosa berfeddol ar ôl difrod i'r epitheliwm berfeddol, a fyddai angen ymchwiliad pellach, gan ei bod yn bosibl o hyd bod y ffenomen hon yn arteffactaidd os, yn yr arbrofion hyn, nad oedd y difrod yn gyfyngedig i wyneb luminal berfeddol, ond effeithio ar y mwcosa berfeddol a submucosa, gan gymryd i ystyriaeth y strategaeth arbrofol a ddefnyddiwyd i fynd i'r afael â'r mater hwn yn yr astudiaeth hon.

Ar y llaw arall, ynghylch yr arbrofion o ddisbyddu LPM trwy driniaeth â liposomau wedi'u llwytho â clodronate, a gynhaliwyd i fynd i'r afael â rôl LPMs mewn atgyweirio serosal yr afu neu'r coluddion,[30,54] a oedd yr oedi wrth wella clwyfau a welwyd mewn llygod a driniwyd â chlodronate yn rhannol oherwydd disbyddiad macroffagau peritoneol sy'n deillio o monocyt a phoblogaethau macrophage sy'n byw mewn meinwe sy'n bresennol yn yr omentwm, y bilen peritoneol, neu'r capsiwl afu, ni ellir eu heithrio. Yn wir, dangoswyd bod monocytau wedi'u recriwtio i ardaloedd a anafwyd yn peritoneol, lle maent yn gwahaniaethu i facroffagau sy'n deillio o monocyte a all hybu atgyweirio meinwe.[55]

Yn unol â'r arsylwadau hyn, mae'r cysyniad, ar ôl i LPMs gysylltu â mesotheliwm difrodi, yn mudo i anafiadau serosol ac yn cyflawni swyddogaeth atgyweirio critigol, wedi'i herio gan adroddiad diweddar lle roedd mapio tynged genetig yn caniatáu olrhain LPMs preswylwyr ar ôl anaf di-haint yr afu. .[56] Datgelodd yr astudiaethau hyn fod GATA6 ynghyd â LPMs preswyl wedi cronni ar wyneb anafedig yr afu, ond wedi ymosod cyn lleied â phosibl ar y parenchyma afu necrotig. Ar ben hynny, trwy ddefnyddio'r diphtheria tocsin dibynnol G6Mø-CreER; Llinell llygoden R26-tdTomato/iDTR, a oedd yn caniatáu abladiad genetig y rhan fwyaf o GATA6 ynghyd â LPMs preswyl, daeth yr awduron i'r casgliad nad oedd absenoldeb GATA6 ynghyd â LPMs preswyl yn effeithio'n sylweddol ar wella clwyfau'r iau, ac felly bod GATA6 a mwy o breswylwyr Nid oedd LPMs yn hanfodol ar gyfer adfywio meinwe serosol wedi'i ddifrodi. Felly, mae'n rhaid cynnal ymchwil ychwanegol i sefydlu a yw LPMs yn cyfrannu at iachâd peritoneol, ac yn y pen draw sut.

Yn ddiddorol, mae adroddiad diweddar gan labordy Dr P. Kubes, sy'n seiliedig ar ddelweddu'r ceudod peritoneol ar ôl anaf peritoneol thermol ffocal a achosir gan laser, gan ficrosgopeg fewnfythol trwy wal gyfan yr abdomen, yn cefnogi rôl uniongyrchol LPMs mewn atgyweirio serosol. [4] Yn wir, GATA6 ac LPMs preswyl oedd y celloedd cyntaf a recriwtiwyd i anafiadau mesothelial, proses a oedd yn gofyn am lif cneifio hylif peritoneol. Roedd LPMs wedi'u recriwtio ynghlwm wrth y peritonewm a ddifrodwyd ac yn gorchuddio'r briwiau'n llwyr 15 munud ar ôl i anaf gael ei achosi, gan ffurfio strwythurau tebyg i thrombws, mewn proses a oedd yn adlewyrchu agregu platennau mewn ymateb i anaf i bibellau gwaed. Nid oedd cydgasglu LPM yn dibynnu ar foleciwlau adlyniad canonaidd neu bolymereiddio ffibrin ond ar dderbynyddion sborionwyr sy'n cynnwys parthau derbynnydd sborionwyr llawn cystein (SRCR), fel MARCO neu MSR1, sy'n rhwymo i nifer uchel o ligandau polyanionig, ac sy'n cael eu cadw'n fawr trwy gydol yr esblygiad. o infertebratau. Yn wir, mewn echinodermau, megis draenog y môr, arweiniodd anaf yn y ceudod coelomig at agregu coelomocytes, gan fynegi homologau yn cynnwys SRCR, a seliodd yr ardaloedd a ddifrodwyd.[57,58] Honnwyd bod LPMs yn cyfrannu at atgyweirio'r ffocal. briwiau peritoneol, trwy selio anafiadau peritoneol yn gorfforol, ers i rwystr agregu macrophage arwain at oedi wrth wella peritonewm parietal anafedig.[4]

Mewn cyferbyniad, gan ddefnyddio model arbrofol o ffurfio adlyniad peritoneol a achosir gan anaf di-haint llawfeddygol, yn cynnwys ffurfio botwm peritoneol trwy bwytho cyfran o'r wal peritoneol, dangoswyd bod niferoedd uchel o LPMs yn cael eu recriwtio i'r botymau o fewn 3 h ar ôl llawdriniaeth. .[4] Yn y lleoliad iatrogenig hwn, ffurfiodd macroffagau agregau helaeth a oedd yn hyrwyddo dyddodiad ffibrin a thwf meinwe craith, gan arwain at ffurfio adlyniadau peritoneol o fewn 7 diwrnod ar ôl llawdriniaeth.

Yn ddiddorol, gostyngwyd nifer a datblygiad adlyniadau peritoneol yn sylweddol mewn llygod lle disbyddwyd LPMs 24 h cyn llawdriniaeth, gan gefnogi bod LPMs yn cyfrannu at ffurfio adlyniad peritoneol. Yn ddiddorol, trwy ddefnyddio model tebyg o ffurfio adlyniad arbrofol, dangoswyd bod LPMs yn ffurfio rhwystr celloedd dros y clotiau ffibrin a ffurfiwyd mewn ardaloedd mesothelial a ddifrodwyd, proses sy'n arwain at ffurfio adlyniad os nad oedd y rhwystr macrophage yn ddigonol i orchuddio'r clot ffibrin, ond hynny atal ffurfio adlyniad pe bai'r rhwystr macrophage yn cysgodi'r clotiau ffibrin yn llwyr.[59] Yn wir, roedd atgyfnerthu'r rhwystr macrophage wedi'i gyfryngu gan IL yn atal ffurfio adlyniad a gallai fod yn sail ar gyfer datblygu triniaethau arloesol i atal adlyniadau ar ôl llawdriniaeth. Felly, er ei bod yn ymddangos bod angen recriwtio a chydgrynhoi macrophage cychwynnol, ynghyd â dyddodiad ffibrin, ar gyfer atgyweiriad serosol cywir, gall hefyd achosi creithiau pathogenig gan arwain at ffurfio adlyniad, sefyllfa sydd wedi'i chydberthyn â gweithgaredd ffibrinolytig mesothelial isel.[52 ]

I gloi, mae rôl LPMs mewn atgyweirio difrod peritoneol di-haint yn cael ei bennu i raddau helaeth gan ddifrifoldeb yr anaf. Mae LPMs yn hyrwyddo ffurfio adlyniad ar ôl anaf peritoneol mawr ond maent yn cyflawni swyddogaeth hanfodol o atgyweirio anafiadau mesothelial ffocal yn gyflym, sy'n atgoffa rhywun o fecanweithiau atgyweirio cyntefig a warchodwyd trwy gydol esblygiad (Ffigur 3). Ar y llaw arall, mae potensial LPMs i oresgyn meinwe submesothelial sydd wedi'i niweidio'n ddwfn, a chyfrannu at ei hadfer ynghyd â macroffagau a neutrophils sy'n deillio o monocyt, yn dal i fod yn ddadleuol ac felly mae angen ei ymchwilio ymhellach. Yn hyn o beth, mae angen archwilio p'un a yw LPMs, fel y disgrifir ar gyfer poblogaethau macrophage eraill, yn cynhyrchu cyfryngwyr iachâd dwys, megis ffactor twf sy'n deillio o blatennau, ffactor twf tebyg i inswlin 1, TGF-𝛽1, neu VEGF-𝛼, [60]. .

For more information:1950477648nn@gmail.com