Brechlynnau Mwcosaidd, Imiwnedd Sterileiddio, A Dyfodol SARS-CoV-2 Virulence

Crynodeb:

Mae sterileiddio imiwnedd ar ôl brechu yn ddymunol i atal lledaeniad haint o frechlynnau, a all fod yn arbennig o beryglus mewn ysbytai wrth reoli cleifion bregus. Mae imiwnedd sterileiddio yn gofyn am niwtraleiddio gwrthgyrff ar safle'r haint, sydd ar gyfer firysau anadlol fel SARS-CoV-2 yn awgrymu bod IgA yn niwtraleiddio mewn secretiadau mwcosol. Mae brechu systemig trwy esgor mewngyhyrol yn golygu nad yw IgA yn niwtraleiddio'r IgA yn erbyn antigenau'r brechlyn, neu dim ond lefel isel. Mae angen preimio neu hwb mwcosaidd i ddarparu imiwnedd sterileiddio.

Ar ochr arall y geiniog, gallai sterileiddio imiwnedd, trwy sero trosglwyddiad rhyngddynol, gyfyngu SARS-CoV-2 mewn cronfeydd anifeiliaid, gan atal gwanhau ffyrnigrwydd mewn bodau dynol yn ddigymell fel y digwyddodd yn ôl pob tebyg gyda'r coronafirysau endemig. Yma rydym yn adolygu manteision ac anfanteision pob strategaeth frechu, y brechlynnau mwcosaidd SARS-CoV-2 sy'n cael eu datblygu, a'u goblygiadau i iechyd y cyhoedd.

Yn ogystal â hybu ein imiwnedd gyda chymorth brechlynnau, os yw ein diet yn afiach, yn brin o ymarfer corff, rydym yn aml yn bryderus ac yn brin o orffwys, a byddwn yn mynd yn sâl yn hawdd. Weithiau oherwydd rhai rhesymau anhysbys, gall fod oherwydd diffyg gofal iechyd priodol, gall system imiwnedd y corff hefyd gael ei gwanhau. Y system imiwnedd yw ein hamddiffyniad cyntaf yn erbyn afiechyd. Felly, dylem wella ein imiwnedd. Yn ogystal, mae astudiaethau wedi canfod y gall polysacaridau sy'n gyfoethog mewn Cistanche wrthsefyll effaith ataliol isoprenaline (ISO) a dexamethasone (DEX) ar amlhau lymffocytau mewn crynodiadau uwch, a Gwrthsefyll effaith ataliol crynodiadau uchel o atalydd tiwmor-ar amlhau lymffocytau, cydweithredu gyda chrynodiad isel o atalydd tiwmor - i hyrwyddo toreth o lymffocytau, i wella imiwnedd.

Cliciwch cistanche tubulosa echdynnu cynnyrch powdr

Geiriau allweddol:

COVID{0}}; SARS-CoV-2}}; niwtraleiddio gwrthgyrff; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; sterileiddio imiwnedd; brechlynnau mwcosol; brechlyn intranasal; brechlynnau geneuol.

1. Rhagymadrodd

Mae brechlynnau COVID-19 wedi'u chwistrellu'n fewngyhyrol sydd wedi'u cymeradwyo ar hyn o bryd (wedi'u crynhoi yn Ffigur 1) i bob pwrpas yn lleihau difrifoldeb y clefyd ac achosion symptomatig, ond yn dal i ganiatáu ar gyfer haint asymptomatig. Y pryder mwyaf o safbwynt epidemiolegol yw bod y brechlynnau hyn yn caniatáu trosglwyddo SARS-CoV-2 ac mae gallu'r firws i ddyblygu mewn gwesteiwr wedi'i frechu â'r potensial i ddewis amrywiadau sy'n gwrthsefyll brechlyn. Mae'r brechlynnau COVID{5}} presennol yn bennaf yn achosi gwrthgyrff o'r dosbarth IgG (yn bennaf o isddosbarthiadau IgG1 ac IgG3 [1]), ac ychydig neu ddim IgA anadlol.

Er bod lefelau IgG yn cael eu monitro'n gyffredin mewn serwm i asesu imiwnedd, nid yw'r isoteip hwn, yn wahanol i IgA, yn cael ei gyfrinachu i'r lwmen mwcosol trwy'r derbynnydd Ig polymerig (pIgR) a rhaid iddo ddibynnu ar gludiant goddefol i gronni yn y safleoedd hyn. Ar ôl rhoi IgG yn systemig, dim ond un o bob 1000 o foleciwlau yn y serwm sy'n cyrraedd hylif lavage broncoalfeolar (BAL) [2-4]. Yn unol â hynny, mae IgG sydd wedi'i asio'n artiffisial â pheptidau sy'n rhwymo pIgR yn cael eu cynrychioli'n fwy mewn secretiadau anadlol ac yn fwy amddiffynnol mewn modelau her anifeiliaid [5].

Gan nad yw serwm IgG yn treiddio'n effeithiol i'r gofod mwcosaidd ac nid yw mesuriadau serwm IgG sy'n deillio o frechlyn yn adlewyrchu amddiffyniad rhag haint anadlol. Serch hynny, ar ôl preimio â brechlyn mewngyhyrol, mae llid dilynol yn sbarduno mudo cof-B-gelloedd a secretion IgA mewn safleoedd mwcosaidd [6]. Ymhellach, mae unrhyw lid yn y llwybrau anadlu yn gwella treiddiad gwrthgyrff serwm i'r safle fel y gall imiwnedd serwm ddarparu amddiffyniad cynnar yn lleoliad haint sy'n datblygu. Felly, mae brechiad mewngyhyrol yn darparu rhywfaint o amddiffyniad yn y llwybrau anadlu trwynol yn erbyn SARS-CoV-2, fel y dangosir gan ostyngiad mewn clefyd symptomatig ar ôl haint.

Mae haint asymptomatig yn cyfrif am draean o swabiau nasopharyngeal positif (NPS) SARS-CoV, a bydd bron i 75 y cant o achosion yn asymptomatig ar adeg yr NPS positif yn parhau i fod yn asymptomatig [7]. Mae'r amcangyfrifon hyn yn debygol o fod hyd yn oed yn uwch mewn brechlynnau, lle mae heintiau arloesol wedi'u dangos mewn pynciau asymptomatig [8]. Efallai y bydd person yn teimlo'n iawn, ond yn llochesu SARS-CoV-2 yn y mwcosa nasopharyngeal ac yn gallu ei drosglwyddo i eraill. O ystyried y byddai profion PCR dyddiol systematig yn rhy ymledol a drud o fewn hap-dreialon rheoledig (RCT), mae nifer o ymchwilwyr wedi argymell defnyddio PCR NPS ar hap i wella amcangyfrifon o effeithiolrwydd brechlynnau (VE) yn erbyn haint SARS-CoV-2. Gellid defnyddio mesurau llwyth firaol o'r fath hefyd i amcangyfrif effeithiolrwydd yn erbyn trosglwyddiad, gan dybio bod perthynas rhwng llwyth firaol a throsglwyddedd [9].

Yn cefnogi'r farn hon ymhellach mae data o wrthgyrff monoclonaidd a gymeradwywyd yn glinigol (mAb) i brotein Spike - mae chwistrelliad mewnwythiennol neu isgroenol o gwrth-SARS-CoV-2 mAbs yn arwain at fio-argaeledd is-optimaidd mewn llwybrau anadlu, gan atal SARS-CoV-2 atgynhyrchu ac anaf i'r ysgyfaint, ond yn caniatáu haint cadarn mewn tyrbinadau trwynol mewn modelau anifeiliaid [10]. Am y rheswm hwn, mae ymchwiliad ar y gweill i ddosbarthu gwrth-SARS-CoV-2 mAbs yn amserol [11].

Rydym yn trafod yma strategaethau i atal statws cludwr asymptomatig mewn brechlynnau (hy, sut i gymell yr hyn a elwir yn "imiwnedd sterileiddio"), a risgiau damcaniaethol y dull hwn.

2. Y Gwahaniaeth rhwng Haint a Chlefyd

Mae'r cwestiwn syml hwn yn anodd ei ateb yn fanwl gywir. Mae brechlynnau'n ennyn ymatebion imiwn sydd ar waith pan fydd y gwesteiwr yn dod ar draws y microb penodol. Er mwyn archwilio sut mae brechlynnau'n gweithio mae'n bwysig gwahaniaethu rhwng haint ac afiechyd. Haint yw caffaeliad y microb gan y gwesteiwr tra bod y clefyd yn gyflwr rhyngweithiad y cynhaliwr-microb pan fo'r gwesteiwr wedi cael digon o ddifrod i effeithio ar homeostasis [12]. Ar gyfer y rhan fwyaf o frechlynnau llwyddiannus, mae'r mesur o effeithiolrwydd wedi bod yn ostyngiad mewn afiechyd gan na chafodd amlder yr haint ei fesur. Mae'r rhan fwyaf o frechlynnau cyfredol yn ennyn ymatebion T-lymffosyt ac yn bennaf IgG, sy'n amddiffyn rhag haint systemig. Roedd Robbins et al. cynnig bod brechlynnau'n gweithredu trwy niwtraleiddio'r inocwlwm heintiol a bod angen rhywfaint o wrthgyrff ar y broses hon [13].

Os yw safleoedd, lle gallai’r haint cychwynnol ddigwydd, yn safleoedd sy’n hygyrch i serwm IgG, yna gall brechlynnau atal haint, ond yn y rhan fwyaf o achosion, mae brechlynnau’n atal afiechyd trwy leihau’r inocwlwm, sydd yn ei dro yn lleihau’r difrod i westeion a’r tebygolrwydd o glefyd. Yn achos SARS-CoV-2, mae tystiolaeth bod haint cychwynnol ac atgynhyrchu yn digwydd yn y celloedd ciliated trwynol [14], safle nad yw'n hygyrch i serwm IgG oni bai bod difrod llidiol i'r meinweoedd mwcosol sy'n yn caniatáu trawsliwio proteinau serwm i'r safle. Felly, mae brechlynnau cyfredol ar gyfer COVID-19 yn atal afiechyd ond nid haint.

3. Sut Mae Sterileiddio Imiwnedd yn Gweithio

Mae imiwnedd sterileiddio yn gofyn am niwtraliad amserol y goresgynnwr heriol gan y system imiwnedd humoral. Mae hyn yn awgrymu bod gwrthgyrff fel arfer yn fwy perthnasol nag imiwnedd trwy gyfrwng celloedd, o leiaf ar gyfer firysau a microbau lle gall gwrthgyrff penodol ymyrryd yn uniongyrchol â haint. Ar fwcosa anadlol, IgA yw'r dosbarth gwrthgyrff mwyaf effeithiol. Mae IgA cyfrinachol (sIgA), sy'n cynnwys IgA dimeric, y gadwyn J, a'r gydran secretory, yn cael ei gyfrinachu o chwarennau (ee, poer neu famari) a meinwe lymffoid sy'n gysylltiedig â mwcosa (MALT) i fwcosa, lle mae'n niwtraleiddio pathogenau.

O ddiddordeb, mae sIgA mewn llaeth y fron dynol cyn-bandemig [15,16] a phoer [17] yn croes-ymateb â SARS-CoV-2, ond ni wyddys a yw imiwnedd heterologaidd o'r fath yn amddiffynnol yn parhau i fod yn hysbys. Mae sIgA, gyda'u hanner oes byr o 6.3 diwrnod, hefyd yn fiofarciwr defnyddiol ar gyfer pennu haint SARS-CoV-2 diweddar. Mae imiwnedd mwcosol hefyd yn cael ei ecsbloetio ar gyfer imiwnotherapïau goddefol. Er enghraifft, mae sawl ymchwilydd wedi cynnig IgY bwytadwy [18] neu intranasal [19] sy'n deillio o wyau ar gyfer imiwnotherapi goddefol, ac mae mynegiant antigenau firaol yn nail planhigion bwytadwy (ee, letys) hefyd yn cael ei ymchwilio i ysgogi imiwnedd [20] Yn yr un modd, mae gwrthgyrff un-parth bispecific anadladwy yn niwtraleiddio Omicron mewn model llygoden [21].

4. Cynseiliau Hanesyddol Clinigol Llwyddiannus gyda Brechlynnau Mwcosaidd

Mae llawer o arwynebau mwcosaidd yn safleoedd posibl ar gyfer cyflwyno brechlyn (ee, mwcosa cyfunol, trwynol, geneuol, pwlmonaidd, gwain a rhefrol); fodd bynnag, mae rhesymau logistaidd a diwylliannol wedi arwain ymchwilwyr i ganolbwyntio'n bennaf ar lwybrau llafar, trwynol a pwlmonaidd [22]. Mae brechlynnau mwcosaidd anadlol yn cynnig nifer o fanteision ymarferol dros ddulliau brechu traddodiadol, gan hwyluso ymgyrchoedd brechu torfol [23] - mwy o sefydlogrwydd brechlynnau ac oes silff ar gyfer brechlynnau powdr sych, danfoniad di-boen gan ddefnyddio anadlyddion tafladwy gartref [24] (sy'n lleihau'r gofynion ar gyfer brechlynnau powdr sychion iawn). personél gofal iechyd hyfforddedig), ac yn addo ennyn ymateb imiwn gan gynnwys sIgA [23].

Mae enghreifftiau o frechlynnau mwcosaidd llwyddiannus yn glinigol yn seiliedig ar feirysau gwanedig yn cynnwys brechlynnau llafar ar gyfer firysau gastroberfeddol (poliovirus a rotafeirws) a brechlynnau mewn trwynol ar gyfer firysau anadlol (feirws ffliw ac adenofirws).

Cafodd y brechlyn polio llwyddiannus cyntaf a ddatblygwyd gan Jonas Salk ym 1955 ei anactifadu a'i roi'n fewngyhyrol. Fel y brechlynnau COVID{1}} presennol, roedd yn lleihau'r risg o salwch, ond ni allai atal haint. Ym 1960, datblygodd Albert Sabin frechlyn polio geneuol gan ddefnyddio tri math gwanedig o poliofeirws; mae'r dull hwn wedi arwain at ddileu polio bron yn gyfan gwbl ledled y byd, gyda chyn lleied â 140 o achosion wedi'u hadrodd yn 2020 ym Mhacistan ac Affganistan. Serch hynny, arweiniodd ailgyfuno'r straen gwanedig â pholiofeirws gwyllt at achosion lleol a achoswyd gan poliofeirws math 2 a gynhwyswyd yn y brechlyn trifalent trwy'r geg (poliofeirws sy'n deillio o frechlyn (cVDPDV2) fel y'i gelwir), gyda 1089 o achosion mewn 26 o wledydd yn 2020. Roedd hyn yn annog, ar ôl Ebrill 2016, cael gwared ar y straen o'r brechlyn trifalent trwy'r geg, ac yn olaf dychwelyd i frechlynnau anweithredol [25,26].

Mae brechlynnau geneuol ar gyfer rotafeirws wedi cael eu defnyddio ers peth amser mewn plant, gan ddangos effeithiolrwydd a diogelwch uchel [27,28].

Defnyddiwyd brechlynnau ffliw intranasal am y tro cyntaf yn y 1960au yn yr hen Undeb Sofietaidd. Mae brechlynnau ffliw mewn trwynol trwyddedig ar gyfer bodau dynol sy’n ecsbloetio meinwe lymffoid sy’n gysylltiedig â nasopharyncs (NALT) yn cynnwys FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, UDA) [29] a chwistrell trwyn byw wedi’i wanhau Nasovac™ a weithgynhyrchir gan Sefydliad Serum India. Datblygodd yr un sefydliad hefyd frechlyn firws ffliw wedi'i wanhau'n fyw A(H1N1) mewn trwy'r trwyn [30]. Nid yw'r un o'r prif wneuthurwyr brechlynnau ffliw wedi ymgysylltu â brechlynnau mwcosaidd eto felly mae'r mwyafrif o ergydion ffliw y dyddiau hyn yn dal i gael eu rhoi'n fewngyhyrol

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >Effeithiolrwydd 90 y cant yn erbyn salwch ar 12 wythnos [33,34,36,37], sy'n wydn am o leiaf 6 blynedd [38].

Felly, mae brechlynnau a roddir trwy lwybrau mwcosaidd yn effeithiol ac yn cael eu defnyddio'n glinigol. Mae'r brechlynnau hyn yn darparu cynseiliau pwysig ar gyfer rheoli'r pandemig COVID-19 ac yn rhoi anogaeth fawr y gellir defnyddio brechlynnau tebyg yn erbyn SARS-CoV-2.

5. Mae Gwrthgyrff IgA yn Chwarae Rôl Allweddol wrth Niwtraleiddio SARS-CoV-2 ond Anaml y'u Delir ar ôl Brechu Mewngyhyrol

Mae haint SARS-CoV-2 naturiol fel arfer yn gwella gydag ymddangosiad IgA monomerig serwm. Mae llawer o'r gweithgaredd niwtraleiddio mewn plasma ymadfer yn gorwedd yn y ffracsiynau IgM ac IgA [39,40]. Fodd bynnag, er bod serwm IgG i brotein Spike yn dal i fod yn bresennol mewn 92 y cant o'r cyfranogwyr ar ôl 7 mis, mae gwrthgyrff serwm IgA (ac IgM) yn dirywio'n gyflym ar ôl y mis cyntaf ar ôl dechrau'r afiechyd [41-43].

Yn yr un modd mae gan IgA Dimeric mewn cyfrinachau rôl sylfaenol yn niwtraliad SARS-CoV [44] - ar ôl haint, mae lefelau IgA serwm uchel iawn yn datblygu mewn cleifion â syndrom trallod anadlol acíwt cysylltiedig â COVID difrifol (ARDS) [45], ac IgA Spike-benodol sy'n dominyddu mewn llaeth y fron dynol [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>Gostyngiad o 23 y cant o'r uchafbwynt yn ystod y dydd ynghyd â 80 ar ôl y dos cyntaf) [48].

Ar gyfer llaeth y fron dynol, mae'r proffil isoteip yn wahanol yn yr ymateb gwrthgorff ar ôl COVID-19 ac ar ôl y brechiad. Mewn cyferbyniad â haint naturiol, mae imiwneiddio â brechlynnau mRNA yn ystod cyfnod llaetha yn cynyddu lefelau IgA parth gwrth-dderbynnydd-rhwymo (RBD) mewn llaeth [49,50], ond nid mewn serwm [50]. Yn anffodus, dim ond<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Mae prinder IgA ar ôl brechiad nad yw'n fwcosaidd yn awgrymu y gallai cleifion sy'n cael eu brechu'n systemig, er eu bod yn symptomatig neu'n asymptomatig, ddal i gael eu heintio â SARS-CoV-2. Nid oes tystiolaeth bendant eto ynghylch a yw brechlynnau sydd wedi’u heintio’n asymptomatig yn heintus oherwydd yn ddamcaniaethol gallai’r firion fod yn gymhleth imiwn ac nad ydynt yn heintus [51–54], ond mae’r llwyth firaol tebyg a welir yn NPS o frechlynnau heintiedig yn erbyn brodorion heintiedig yn awgrymu bod a risg difrifol o drosglwyddo. Fodd bynnag, mae unigolion sydd wedi'u brechu sy'n datblygu heintiau symptomatig (ee, torri tir newydd) yn heintus ar gyfer SARS-CoV-2 [55]. Mae achosion COVID ysgafn-19 mewn brechlynnau dynol seropositif gyda PCR positif mewn gwahanol fatricsau biolegol (ee, swabiau rhefrol) hefyd wedi'u hadrodd [56], ac yn awgrymu nad yw'r haint yn y brechlynnau hyn yn gyfyngedig i'r nasopharyncs. Mae’r achos dros gludwyr asymptomatig, wedi’u brechu yn peri pryder penodol mewn ysbytai [8], lle mae cleifion sy’n cael triniaethau endonasal clinig a llawfeddygol yn aml yn cynhyrchu aerosolau [57].

Nid yw pob brechlyn systemig yr un mor aneffeithiol o ran ysgogi IgA mwcosaidd. Er enghraifft, fe wnaeth BNT162b2, ond nid CoronaVac, ysgogi ymatebion IgA gwrth-S1 trwynol mor gynnar â 14 diwrnod ar ôl y dos cyntaf mewn 72 y cant o bynciau, a barhaodd am hyd at 50 diwrnod ar ôl yr ail ddos ​​mewn 45 y cant o bynciau [58] a hefyd wedi ysgogi IgA mewn llaeth y fron [59]. Serch hynny, mae lefelau IgA mewn mwcosa a achosir gan BNT162b2 neu mRNA-1273 yn isel ar ôl y dos cyntaf ac yn dirywio ar ôl yr ail ddos.

6. Mae Angen Cyflenwi Brechlynnau Anadlol i Sicrhau Imiwnedd Sterileiddio yn erbyn SARS-CoV-2

Mae modelau anifeiliaid sy'n cynnwys y coronafirysau cysylltiedig SARS-CoV [60-70] a MERSCoV [60,71-74] yn dangos bod brechu mwcosaidd yn ysgogi imiwnedd systemig a mwcosaidd hirhoedlog. Mae tystiolaeth rag-glinigol o astudiaethau mewn cnofilod (llygod, bochdew euraidd, a ffuredau) wedi bod yr un mor gadarnhaol ar gyfer SARS-CoV-2 (a adolygwyd yn [23,75-79] ac a grynhoir yn Nhabl 1), gyda'r cafeat bod llawer nid yw astudiaethau wedi cael eu hadolygu gan gymheiriaid eto. Mae o leiaf 14 o frechlynnau mwcosaidd wedi symud ymlaen i gam cyntaf treialon clinigol ar 14 Rhagfyr 2021 (Tabl 2), a gallai sawl un ddod i mewn i'r farchnad yn 2022.

Gallai llwybrau heblaw mewngyhyrol hefyd arwain at arbed dosau antigen, a all fod yn berthnasol i leddfu tagfeydd gweithgynhyrchu yn ystod pandemigau. Er bod hyn wedi'i brofi ar gyfer y llwybr isgroenol [80], nid yw wedi'i brofi'n ffurfiol ar gyfer llwybrau mwcosaidd.

Er bod gennym ddiffyg astudiaethau ffurfiol ar effeithiolrwydd brechlynnau llafar neu anadledig mewn pynciau dynol sydd heb rannau o'r system imiwnedd mwcosol (ee, plant ar ôl tynnu'r adenoidau a'r tonsiliau [81], neu ar ôl apendectomi), mae'n ymddangos yn rhesymol tybio bod y system imiwnedd mwcosaidd sy'n weddill yn ddigon i ysgogi ymateb o'r ffaith nad oes cofnod hanesyddol bod yr unigolion hyn yn fwy agored i niwed ar ôl derbyn mathau eraill o frechlynnau.

7. Sterileiddio Imiwnedd a Dyfodol SARS-CoV-2 Virulence

Yn achos brechlyn nad yw'n ysgogi imiwnedd sterileiddio, disgwylir i drosglwyddo parhaus hwyluso gwanhau i westeion dynol, er nad yw profiadau gyda brechlynnau "gollwng" o'r fath mewn anifeiliaid fferm wedi bod yn derfynol. Er enghraifft, gan ddefnyddio firws clefyd Marek (MDV) mewn ieir, gall brechlynnau ansterileiddio gynyddu [104] neu leihau [105] ffyrnigrwydd. Yn gyffredinol, po fwyaf y mae firws yn cylchredeg, gorau oll y dylid ei addasu i'r gwesteiwr. Mae modelau esblygiadol yn awgrymu bod y cyfaddawd rhwng ffyrnigrwydd a throsglwyddedd yn gwneud y mwyaf o ffitrwydd pathogen wrth leihau ffyrnigrwydd, ond nid yw'n glir a yw hon yn ffenomen gyffredinol ar gyfer pob firws [106]. Mae llawer yn dibynnu ar y berthynas rhwng ffyrnigrwydd a throsglwyddedd a chost ffyrnigrwydd ar gyfer y microb dan sylw [107].

Ar gyfer organebau sydd angen ffyrnigrwydd i'w trosglwyddo i letywr newydd mae'r gallu ar gyfer pathogenedd yn hanfodol i'w goroesiad ac ni ddylid disgwyl gwanhad o reidrwydd [107]). Ar gyfer SARS-CoV-2 rydym eisoes yn gwybod bod lledaeniad asymptomatig yn bosibl, sy'n awgrymu nad yw ffyrnigrwydd yn hanfodol ar gyfer trosglwyddedd. Mae cyflymdra'r gwanhau (degawdau i filiynau o flynyddoedd) yn deillio o newidynnau fel marwoldeb ac effeithlonrwydd trosglwyddo, sy'n ei gwneud hi'n amhosibl llunio rhagfynegiadau. Er nad yw gwanhad â chylchrediad ymhlith pobl yn taflwybr cyffredinol, yn y gorffennol mae llawer o firysau anadlol wedi gwanhau'n ddigymell mewn amser, gan gynnwys coronafirysau (ee, OC-43, a ddatblygodd o asiant achosol pandemig ffliw Rwsia 1885-1894 [108] i'r firws sy'n achosi ffliw cyffredin ar hyn o bryd). Daw tystiolaeth o wanhau firysau dynol yn ysgafn yn ddigymell hefyd o fwy o firysau RNA (ee, firws ffliw A(H1N1) [109,110], firws dengue math 2 [111], ac Ebolavirus, o HIV [112,113], er bod pathogenau o'r fath ymhell o Roedd y pandemig SARS-CoV-2 parhaus yn gyfle digynsail i fonitro niferoedd atgenhedlu (Rt) mewn amser real, a gwelsom gynnydd o 1.2 ar gyfer y straen Wuhan gwreiddiol i 4.0 ar gyfer y Delta-plus presennol amrywiad o bryder (VOC) [114]: mewn geiriau eraill, disodlwyd amrywiadau mwy ffyrnig a llai trosglwyddol yn gyflym gan amrywiadau mwy trosglwyddol a llai ffyrnig.

Ar hyn o bryd, mae'r broses esblygol yn mynd rhagddi gyda mwy na 170 o is-linellau Delta yn cystadlu â'i gilydd [115] a VOC arall, o'r enw Omicron, a adroddwyd yn ddiweddar [116,117]. O ystyried lledaeniad cynyddol straenau gwanedig SARS-CoV-2 gan gludwyr asymptomatig yn ystod cyfnodau cloi, mae cystadleuaeth rhwng straeniau SARS-CoV-2 gwanedig â'r rhai nad ydynt wedi'u gwanhau wedi'i ddamcaniaethu i gyfrannu at leihau ffyrnigrwydd cyffredinol [ 118]. Mae straenau firaol gwanedig wedi bod yn biler o ymgyrchoedd imiwneiddio ers degawdau, ac ni ddylid diystyru eu cylchrediad arfaethedig.

Ar y llaw arall, mae brechlynnau sy'n achosi imiwnedd sterileiddio mewn bodau dynol yn dod â'r risg ychwanegol o atal gwanhau digymell trwy ddileu atgynhyrchu firaol ac esblygiad gan wthio'r firws i mewn i gronfeydd anifeiliaid, lle mae'n parhau i fod yn filhaint gyda'r posibilrwydd o ailgyflwyno i boblogaethau dynol gydag amrywiadau gyda mwy o afiachusrwydd a marwoldeb (ôl-addasu). Mae SARS-CoV-2 yn firws panzootig, ac, o ddiddordeb, gall pob un o'r pedwar VOC presennol oresgyn y cyfyngiad Spike blaenorol ar gyfer llygoden ACE2 yn llwyr, ac mae VOCs unigol yn dangos cysylltiadau uwch ar gyfer derbynyddion llygod mawr, ffuret, a civet ACE2 diolch i eilyddion N501Y ac E484K yn RBD Spike.

Wedi dweud hynny, mae cylchrediad cynyddol yn dod gyda'r risg difrifol y bydd llinach wanedig yn dychwelyd i un mwy ffyrnig, trwy fwtaniadau niwcleotid sengl, dileadau, neu ailgyfuniad. Mae gan isgenera coronafirws lluosog duedd i ailgyfuno mewn rhanbarthau genom GC isel, rhanbarthau di-godio, ymylon genynnau, a safleoedd Spike nad ydynt yn tarfu [119]. Ar gyfer SARS-CoV-2, mae dwy linach ailgyfunol eisoes mewn cylchrediad (XA a XB).

Ar ben hynny, mae firysau RNA yn hynod dueddol o dreiglo, gan eu hamlygu i'r hyn a elwir yn "mwtagenesis angheuol" [120], sydd i fod i fod wedi achosi diflaniad sydyn SARS-CoV-1 [121]. Gyda SARS-CoV-2, defnyddiwyd y ddamcaniaeth hon yn ddiweddar i egluro'r gostyngiad sydyn yn nifer yr achosion o Delta VOC yn Japan [114], ond mae cystadleuaeth gan is-linellau mwy ffit yn parhau i fod yn esboniad amgen. Felly, mae brechlynnau sterileiddio a di-sterileiddio yn debygol o gael effaith fawr ar gwrs esblygiad ffyrnigrwydd SARS-CoV i fodau dynol, a allai achosi heriau newydd yn y dyfodol wrth i ddynoliaeth barhau i wynebu bygythiad y firws hwn.

8. Her y Rhai nad ydynt yn Ymatebwyr Brechlyn

Yn yr un modd ag unrhyw angen cymdeithasol, mae angen cyfaddawd yn aml rhwng anghenion unigolion agored i niwed nad ydynt yn cael eu diwallu a diogelwch cyffredinol y boblogaeth imiwn-gymwys. Mae ymatebion gwael i'r brechlyn, sy'n parhau ar ôl tri dos, yn parhau i fod yn broblem ddifrifol i gleifion ag imiwneiddiad [122]. Mae'r unigolion hyn yn parhau i fod mewn perygl o gael haint a chlefydau ac maent yn cynrychioli poblogaeth sylweddol o ystyried llwyddiant meddygaeth fodern i drin llawer o gyflyrau oncolegol a rhiwmatolegol â therapïau sy'n amharu ar imiwnedd. Felly, mae problem unigolion â gwrthimiwnedd nad ydynt yn ymateb i frechlyn yn debygol o gymhlethu unrhyw ymdrechion i atal neu ddod â'r pandemig i ben gan fod y gwesteiwyr hyn yn parhau i fod yn agored i SARS-CoV-2 a, thrwy ailadrodd y firws am amser hir, yn cynrychioli tirwedd ddelfrydol ar gyfer ymddangosiad amrywiadau firaol. Mae proffylacsis ag imiwnotherapïau goddefol yn ymarferol heddiw gyda choctels sc mAbs (gan gynnwys gwrthgyrff hir-weithredol), sera hyperimiwnedd, neu iv plasma ymadfer. Tra bod RCTs yn parhau, mae yna resymeg enfawr dros ddisgwyl effeithiolrwydd proffylacsis cyn-amlygiad o'r fath.

9. A yw Brechlynnau Systemig COVID-19 yn Frechlynnau "Hunanol" yn unig?

Mae brechlynnau systemig nad ydynt yn gallu darparu imiwnedd buches yn cael eu cydnabod fel rhai "hunanol" gan y wasg gyffredinol, hy, fe'u hystyrir yn fuddiol yn unig ar gyfer y brechlyn eu hunain, sy'n cael ei arbed rhag afiechyd difrifol. Mae hwn yn gamganfyddiad o ystyried y manteision cymdeithasol amlwg o lai o farwolaethau ac afiachusrwydd COVID-10 a datgysylltu mewn ysbytai, mae manteision brechlynnau systemig yn mynd ymhell y tu hwnt i'r cwrs lliniaru COVID-19.

Er enghraifft, mae hyd byrrach o golli firaol mewn NPS (er gwaethaf llwythi brig sy'n debyg iawn i achosion heb eu brechu) yn arwain at leihad mewn trosglwyddiad cymunedol a llai o debygolrwydd o dreigladau o fewn y lletywr. Ar bersbectif ehangach, mae heterogenedd y llinachau SARS-CoV-2 yn cydberthyn yn wrthdro â chyfradd y brechu (a ddangosir yn benodol ar gyfer Delta VOC ar safbwynt unigol, mae unigion firaol a adferwyd o gleifion arloesol brechlyn yn dangos 2.{{ 4}plygwch amrywiaeth is mewn SARS-CoV hysbys-2 epitopau celloedd B o'u cymharu â chleifion COVID heb eu brechu [123]. Felly, mae'r brechlynnau eisoes â'r potensial i gael effaith fiolegol ar ffitrwydd firaol trwy leihau ei amrywiaeth genetig.

10. Casgliadau

Brechlynnau yw'r gobaith gorau o hyd ar gyfer dod â'r pandemig COVID-19 i ben a lleihau marwolaethau. Roedd datblygu sawl brechlyn effeithiol o fewn blwyddyn gyntaf y pandemig yn gyflawniad rhyfeddol. Nid brechlynnau mwcosol oedd y dull sylfaenol/cyntaf a ddefnyddiwyd gyda SARS-CoV-2 oherwydd, ar ddechrau’r pandemig, roedd gennym ni wybodaeth wael am sut roedd imiwnedd sterileiddio yn gweithio yn erbyn coronafirysau.

Serch hynny, mae brechlynnau sy'n ennyn imiwnedd systemig heb imiwnedd mwcosol yn annhebygol o ddod â'r pandemig i ben oherwydd bod y rhain yn atal afiechyd ac nid haint ac mae pob achos o haint yn cynnwys dyblygu firaol gyda'r cyfle i amrywiadau sy'n gwrthsefyll brechlyn ddod i'r amlwg. Mae pob ymyriad ataliol neu therapiwtig dynol yn erbyn pathogen yn creu pwysau dethol a all arwain at ymddangosiad amrywiadau dianc [124] ac nid yw brechlynnau yn eithriad. Gall hyn fod yn berthnasol i gystadleuaeth ymhlith llinachau yn ogystal ag esblygiad cyflymach o fewn y brechlyn. Mae'r sefyllfa gyda COVID-19 yn galw am ymchwil barhaus i ddatblygu brechlynnau ac o ystyried maint y trychineb byd-eang a ddaw yn sgil SARS-CoV-2 rydym yn rhagweld yr angen am genhedlaeth newydd o frechlynnau, a'r datblygiad ohonynt. yn cael imiwnedd mwcosaidd yn erbyn antigenau firaol lluosog. Mae angen astudiaethau pellach sy'n cyfuno monitro ôl-frechu a dilyniannu genetig achosion cadarnhaol SARS-CoV-2-er mwyn egluro effeithiau newid esblygiad firaol naturiol gydag ymgyrchoedd brechu.

Ariannu:

Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Argaeledd Data:

Mae data ar gael mewn ystorfa sy'n hygyrch i'r cyhoedd.

Gwrthdaro Buddiannau:

Derbyniodd DF ffioedd ar gyfer y bwrdd cynghori gan Novavax. Nid yw'r awduron eraill yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau sy'n ymwneud â'r llawysgrif hon.

Cyfeiriadau

1. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, A.S.; Sharpe, H. ; Makinson, R.; Morter, R. ; llin, A. ; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; et al. Ymatebion celloedd T a gwrthgyrff a achosir gan un dos o frechlyn ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) mewn treial clinigol cam 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]

2. Hart, TK; Cogydd, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E. ; Gwerthwyr, TS; Maleeff, BE; Eustis, A.S.; Schwartz, LW; Tsui, P. ; Appelbaum, ER; et al. Effeithiolrwydd a diogelwch rhag-glinigol mepolizumab (SB-240563), gwrthgorff monoclonaidd dyneiddiedig i IL-5, mewn mwncïod cynomolgus. J. Alergedd Clin. Imiwnol. 2001, 108, 250–257. [CrossRef]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenstein, LM; Meintoli Hamilton, RG IgA, IgG ac IgM mewn hylifau lavage broncoalfeolar o rinitis alergaidd, asthmatig alergaidd, a phynciau arferol trwy brofion imiwno-ensymegol monoclonaidd yn seiliedig ar wrthgyrff. J. Immunol. Dulliau 1995, 179, 77–86. [CrossRef]

4. Wu, H. ; Pfarr, DS; Johnson, A.S.; Brewah, LlI; Woods, RM; Patel, NK; Gwyn, WI; Ifanc, JF; Kiener, PA Datblygu motavizumab, gwrthgorff tra-grymus ar gyfer atal haint firws syncytaidd anadlol yn y llwybr anadlol uchaf ac isaf. J. Mol. Biol. 2007, 368, 652–665. [CrossRef]

5. Borrok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnes, AS; Lekstrom, KJ; Phipps, SS; McCarthy, AS; Wu, H. ; Dall'Acqua, WF; et al. Mae gwella dosbarthiad IgG i feinwe mwcosol yr ysgyfaint yn gwella effaith amddiffynnol gwrthgyrff gwrth-pseudomonas aeruginosa. JCI Insight 2018, 3, e97844. [CrossRef] [PubMed]

6. Piano Mortari, E.; Russo, C. ; Vinci, MR; Terreri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C. ; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; et al. Mae cenhedlaeth celloedd B cof hynod benodol ar ôl 2il ddos ​​y brechlyn BNT162b2 yn gwneud iawn am ddirywiad gwrthgyrff serwm ac absenoldeb IgA mwcosaidd. Celloedd 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Oran, D. ; Topol, E. Cyfran yr heintiau SARS-CoV-2 asymptomatig. Ann. Intern. Med. 2021, 174, 1344–1345. [CrossRef] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, A.S.; Baj, A. ; Ffocosi, D.; Maggi, F. Heintiau arloesol brechlyn SARS-CoV-2 asymptomatig mewn gweithwyr gofal iechyd a nodwyd trwy brofion gwyliadwriaeth cyffredinol arferol. Ann. Intern. Med. 2021, 174, 1770–1772. [CrossRef] [PubMed]

9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Amcangyfrif effeithiolrwydd brechlyn yn erbyn trosglwyddiad trwy effaith ar lwyth firaol. Epidemioleg 2021, 32, 820–828. [CrossRef]

10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B. ; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L. ; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; et al. Haint SARS-CoV-2 cadarn mewn tyrbinadau trwynol ar ôl triniaeth â gwrthgyrff niwtraleiddio systemig. Microb Host Cell 2021, 29, 551–563.e555. [CrossRef] [PubMed]

11. Halwe, S. ; Kupke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F. ; Gruell, H. ; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V. ; Gellhorn-Serra, M.A.; Kreer, C. ; et al. Mae rhoi gwrthgorff niwtraleiddio monoclonaidd yn fewnrwydol yn amddiffyn llygod rhag haint SARS-CoV-2. Firysau 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A. ; Pirofski, ALl Rhyngweithiadau host-pathogen: Ailddiffinio cysyniadau sylfaenol ffyrnigrwydd a phathogenedd. Heintio. Imiwn. 1999, 67, 3703–3713. [CrossRef]

13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Safbwynt: Rhagdybiaeth: Mae gwrthgorff Serum IgG yn ddigon i amddiffyn rhag clefydau heintus trwy anactifadu'r inocwlwm. J. Heintio. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [CrossRef]

14. Ahn, JH; Kim, J.; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahman, tîm aml-ddisgyblaethol; Chung, MK; et al. Mae celloedd ciliated trwynol yn brif dargedau ar gyfer dyblygu SARS-CoV-2 yng nghyfnod cynnar COVID-19. J. Clin. Ymchwilio. 2021, 131, e148517. [CrossRef]

15. Llwynog, A. ; Marino, J.; Amanat, F. ; Krammer, F. ; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL IgA ysgrifennydd cadarn a phenodol yn erbyn SARS-CoV-2 wedi'i ganfod mewn llaeth dynol. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Demers- Mathieu, V. ; Gwnewch, DM; Mathijsen, Prydain Fawr; Sela, DA; Seppo, A. ; Järvinen, KM; Medo, E. Gwahaniaeth mewn lefelau o is-unedau SARS-CoV-2 S1 a S2- a SIgM/IgM protein-adweithiol niwcleocapsid, IgG a gwrthgyrff SIgA/IgA mewn llaeth dynol. J. Perinatol. I ffwrdd. J. Calif., Perinat. Cymdeithasfa. 2020, 1, 1–10. [CrossRef]

17. Tsukinoki, K. ; Yamamoto, T.; Handa, K. ; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Canfod IgA traws-adweithiol mewn poer yn erbyn SARS-CoV-2 is-uned Spike1. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [CrossRef] [PubMed]

18. Kadiyala, G. ; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Chandran, A.S.; Saxena, U. Paratoi gwrthgyrff angestadwy i niwtraleiddio rhwymiad SarsCoV2 RBD (parth rhwymo derbynyddion) i Dderbynnydd ACE2 dynol. bioRxiv 2021. [CrossRef]

19. Frumkin, o'r chwith i'r dde; Lucas, M.; Ysgrifenydd, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G. ; Hallam, TJ; Yam, A. ; Bedard, K.; Begley, R.; et al. Imiwnoglobwlin Y (IgY) gwrth-SARS-CoV sy'n deillio o wyau gyda gweithgaredd amrywiol eang fel proffylacsis mewn trwynol yn erbyn COVID-19: Astudiaethau rhag-glinigol a threial clinigol cam 1 wedi'i reoli ar hap. medRxiv 2022. [CrossRef]

20. Grym, M. ; Azad, T. ; Bell, JC; MacLean, A. Mynegiant o antigenau SARS-CoV-2 yn seiliedig ar blanhigion i'w defnyddio mewn brechlyn geneuol. bioRxiv 2021. [CrossRef]

21. Li, C. ; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C. ; Zhu, Y.; Cân, W. ; Huang, K.; Gu, X. ; Kong, Y.; Zhang, X. ; et al. niwtraliad eang o amrywiadau SARS-CoV-2 gan wrthgorff un-parth anadladwy deubenodol. bioRxiv 2021. [CrossRef]

22. Yusuf, H.; Kett, V. Y rhagolygon presennol a heriau'r dyfodol ar gyfer darparu brechlyn trwynol. Hum. Brechlynnau Imiwnother. 2017, 13, 34–45. [CrossRef] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Cyflenwi brechlyn wedi'i fewnanadlu yn y frwydr yn erbyn firysau anadlol: Trosolwg 2021 o ddatblygiadau diweddar a goblygiadau ar gyfer COVID-19. Brechlynnau Parch. Arbenigol 2021, 1–18. [CrossRef]

24. Jhaveri, R. ; Allyne, K. Treial dichonoldeb o roi brechlyn mewn trwynol gartref gan rieni i blant cymwys. Clin. Mae yna. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K. ; Brechiad Orenstein, WA Polio: Gorffennol, presennol a dyfodol. Microbiol y dyfodol. 2015, 10, 791–808. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, S.; P, B. ; Singh, S.; Singla, A. ; Kundu, H.; Singh, K. Dileu polio - gwersi o safbwynt y gorffennol a'r dyfodol. J. Clin. Diagn. Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [CrossRef]

27. Kirkwood, CD; Ma, LF; Carey, ME; Steele, AD Y gweill datblygu brechlyn rotafeirws. Brechlyn 2019, 37, 7328–7335. [CrossRef]

28. Gwydr, RI; Parashar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fischer, TK; Widdowson, MA; Jiang, B. ; Brechlynnau Gentsch, JR Rotavirus: Y rhagolygon presennol a heriau'r dyfodol. Lancet 2006, 368, 323–332. [CrossRef]

29. Carter, NJ; Curran, MP Brechlyn ffliw gwanedig Live (FluMist®; Fluenz™): Adolygiad o'i ddefnydd i atal ffliw tymhorol mewn plant ac oedolion. Cyffuriau 2011, 71, 1591–1622. [CrossRef]

30. Watts, PJ; Smith, A. Ail-fformiwleiddio cyffuriau a brechlynnau ar gyfer cyflwyno mewn trwynol: Y buddion mwyaf ar gyfer y risgiau lleiaf? Discov Cyffuriau. Heddiw 2011, 16, 4–7. [CrossRef]

31. Top, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, AU; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Imiwneiddio gyda brechlynnau adenofirws mathau 7 a 4 byw. I. Diogelwch, heintrwydd, antigenigedd, a nerth brechlyn adenofirws math 7 mewn pobl. J. Heintio. Dis. 1971, 124, 148–154. [CrossRef] [PubMed]

32. Top, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Rheoli clefyd anadlol mewn recriwtiaid â brechlynnau adenofirws math 4 a 7. Yn. J. Epidemiol. 1971, 94, 142–146. [CrossRef]

33. Kuschner, RA; Russell, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Hait, H. ; Henrick, J.; Jacobs, M.A.; Liss, A. ; Lynch, JA; et al. Astudiaeth cam 3, ar hap, dwbl-ddall, dan reolaeth plasebo o ddiogelwch ac effeithiolrwydd y brechlyn adenofirws math 4 a math 7 trwy'r geg, yn recriwtiaid milwrol yr Unol Daleithiau. Brechlyn 2013, 31, 2963–2971. [CrossRef] [PubMed]

34. Lyons, A. ; Longfield, J.; Kuschner, R.; Syth, T. ; Binn, L. ; Seriwatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Crefft, D.; McNabb, K.; et al. Astudiaeth dwbl-ddall, a reolir gan blasebo, o ddiogelwch ac imiwnogenigrwydd brechlynnau adenofirws byw, math 4 a geneuol, a math 7 mewn oedolion. Brechlyn 2008, 26, 2890–2898. [CrossRef]

35. Choudhry, A. ; Mathena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Gwerthusiad diogelwch o frechlyn adenovirws math 4 a math 7 yn fyw, ar lafar mewn recriwtiaid milwrol. Brechlyn 2016, 34, 4558–4564. [CrossRef]

36. Gaydos, CA; Gaydos, brechlynnau Adenovirws JC ym myddin yr UD. Mil. Med. 1995, 160, 300–304. [CrossRef]

37. Hilleman, MR; Stallones, RA; Gauld, RL; Warfield, Llsgr. Anderson, SA Brechiad yn erbyn salwch anadlol acíwt etioleg adenovirws (RI-APC-ARD). Yn. J. Iechyd Cyhoeddus Cenedl 1957, 47, 841–847. [CrossRef] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Waliau, DC; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; et al. Mae brechlyn adenofirws geneuol math 4 a math 7 yn ysgogi ymateb gwrthgyrff parhaol. Brechlynnau 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R. ; Cloutier, M. ; Prevost, J. ; Fink, C. ; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T. ; Laforce-Lavoie, A.; et al. Prif rôl IgM yn y gweithgaredd niwtraleiddio plasma ymadfer yn erbyn SARS-CoV-2. Cynrychiolydd Cell 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerke, H. ; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paul, A. ; Wu, SC; et al. Ydyn ni'n anghofio am IgA? Ailarchwiliad o blasma ymadfer clefyd coronafirws 2019. Trallwysiad 2021, 61, 1740–1748. [CrossRef] [PubMed]

41. den Hartog, G. ; Vos, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G. ; van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; et al. Dyfalbarhad gwrthgyrff i SARS-CoV-2 am symptomau mewn astudiaeth genedlaethol arfaethedig. Clin. Heintio. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [CrossRef]

42. Klingler, J. ; Weiss, S.; Itri, V. ; Liu, X. ; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F. ; et al. Rôl gwrthgyrff IgM ac IgA wrth niwtraleiddio SARS-CoV-2. J. Heintio. Dis. 2020, 223, 957–970. [CrossRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.A.; Mohr, A. ; Anna, F.; Claer, L. ; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C. ; et al. IgA sy'n dominyddu'r ymateb gwrthgyrff niwtraleiddio cynnar i SARS-CoV-2. Sci. Cyfieithiad. Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Wang, Z. ; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Viant, C. ; Gaeller, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Oren, DA; et al. niwtraliad SARS-CoV-2 gwell gan IgA dimeric. Sci. Cyfieithiad. Med. 2021, 13, eabf1555. [CrossRef] [PubMed]

45. Cervia, C. ; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, ME; Adamo, A.S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.A.; et al. Ymatebion gwrthgyrff systemig a mwcosaidd sy'n benodol i SARS-CoV-2 yn ystod COVID ysgafn yn erbyn difrifol{3}}. J. Alergedd Clin. Imiwnol. 2020, 147, 545–557.e549. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Llwynog, A. ; Marino, J.; Amanat, F. ; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B. ; Krammer, F. ; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Mae'r IgA pigyn-benodol mewn llaeth a ddeillir yn gyffredin ar ôl haint SARS-CoV-2 yn cydredeg ag ymateb gwrthgyrff cyfrinachol cadarn, yn dangos cryfder niwtraliad sy'n cydberthyn yn gryf â rhwymiad IgA ac mae'n wydn iawn dros amser. medRxiv 2021. [CrossRef]

47. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Euraidd, E. ; Chandrasekhar, A.S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W. ; et al. Mae ymatebion gwrthgyrff i frechlynnau mRNA SARS-CoV-2 i'w gweld mewn poer. Pathog. Imiwn. 2021, 6, 116–134. [CrossRef]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Ymatebion Redlich, CA Human IgG ac IgA i frechlynnau mRNA COVID-19. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [CrossRef]

49. Baird, JK; Jensen, SM; Urba, WJ; Llwynog, BA; Baird, JR SARS-CoV-2 gwrthgyrff a ganfuwyd yn llaeth y fam ar ôl y brechiad. J. Hum. Lact. 2021, 37, 492–498. [CrossRef]

50. Llwyd, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B. ; Young, N.; Baez, AC; Ysgwyd, LL; Cvrk, D.; James, K.; et al. Ymateb brechlyn COVID-19 mewn menywod beichiog a llaetha: Astudiaeth garfan. Yn. J. Obstet. Gynecol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [CrossRef]

51. Anderson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E. ; Beneke, T.; Bibi, S.; Brooks, T.; Carroll, M.A.; Crook, D.; et al. SARS-CoV{3}} Nid yw RNA a ganfyddir mewn cynhyrchion gwaed gan gleifion â COVID-19 yn gysylltiedig â'r firws heintus. Wellcome Res Agored. 2020, 5, 181. [CrossRef]

52. Despres, HW; Mills, MG; Shirley, DJ; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA Mae mesuriad meintiol o firws heintus yn amrywiadau SARS-CoV-2 Alpha, Delta, ac Epsilon yn datgelu heintiad uwch (cymhareb titer firaol: RNA) mewn samplau clinigol sy'n cynnwys yr amrywiadau Delta ac Epsilon. medRxiv 2021. [CrossRef]

53. Ke, R. ; Martinez, PP; Smith, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, A.S.; Qi, C.; Jacob, J. ; Dembele, E.; Bundy, C. ; et al. Mae dadansoddiad hydredol o heintiau arloesol brechlyn SARS-CoV-2 yn datgelu colli firws heintus cyfyngedig a dosbarthiad meinwe cyfyngedig. medRxiv 2021. [CrossRef]

54. Puhach, O. ; Adea, K. ; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C. ; Iten, A. ; Jacquerioz Bausch, F.; Kaiser, L.; Vetter, P.; Eckerle, I. ; et al. Llwyth firaol heintus mewn cleifion heb eu brechu a chleifion sydd wedi'u brechu sydd wedi'u heintio â SARS-CoV-2 WT, Delta, ac Omicron. medRxiv 2022. [CrossRef]

55. Singanayagam, A. ; Hakki, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; et al. Trawsyrru cymunedol a chineteg llwyth firaol yr amrywiad SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) mewn unigolion sydd wedi'u brechu a heb eu brechu yn y DU: Astudiaeth garfan hydredol, arfaethedig. Lancet Haint. Dis. 2021. [CrossRef]

56. Baj, A. ; Novazzi, F.; Genoni, A. ; Ferrante, FD; Taborelli, A.S.; Pini, B. ; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R. ; et al. Heintiau symptomatig SARS-CoV-2 ar ôl brechiad BNT162b2 atodlen lawn mewn gweithwyr gofal iechyd seropositif: Cyfres achosion o un sefydliad. Yn dod i'r amlwg. Mae microbau'n heintio. 2021, 10, 1254–1256. [CrossRef] [PubMed]

57. Bleier, BS; Ramanathan, M.A., Jr.; Efallai na fydd brechlynnau Lane, AP COVID-19 yn atal haint SARS-CoV-2 trwynol a throsglwyddiad asymptomatig. Otolaryngol. Surg Gwddf Pen. I ffwrdd. J. Am. Acad. Otolaryngol. Surg Gwddf Pen. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]

58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chan, KC; Chan, KYY; Ffwng, GPG; Li, AC; Lam, HS Yr ymatebion imiwn mwcosaidd a serolegol i'r brechlynnau coronafirws newydd (SARS-CoV-2). Blaen. Imiwnol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.A.; Kigel, A. ; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alter, J. ; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal- Tanamy, M.; et al. BNT162b2 mRNA ymateb gwrthgyrff a ysgogir gan frechlyn yng ngwaed a llaeth menywod sy'n bwydo ar y fron. Nat. Cymmun. 2021, 12, 6222. [CrossRef]

60. Zhao, J. ; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C. ; Meyerholz, DK; Agnihothram, S.; Baric, RS; David, CS; Perlman, cof S. Airway CD4 ( plws) Mae celloedd T yn cyfryngu imiwnedd amddiffynnol yn erbyn coronafirysau anadlol sy'n dod i'r amlwg. Imiwnedd 2016, 44, 1379–1391. [CrossRef] [PubMed]

61. Shim, BS; Stadler, K. ; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Cân, MK Mae imiwneiddio sublingual gydag adenofirws ailgyfunol yn amgodio protein pigyn SARS-CoV yn ysgogi imiwnedd systemig a mwcosaidd heb ailgyfeirio'r firws i'r ymennydd. Firol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V. ; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, MR Nanoronynnau chitosan wedi'u targedu â chelloedd dendritig ar gyfer imiwneiddio DNA trwynol yn erbyn protein niwcleocapsid SARS-CoV. Mol. Pharm. 2012, 9, 946–956. [CrossRef] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, mae PIKA EM yn darparu effaith gynorthwyol i gymell imiwnedd mwcosaidd cryf a hiwmor systemig yn erbyn SARS-CoV. Firol. Pechod. 2011, 26, 81–94. [CrossRef]

64. Lu, B. ; Huang, Y.; Huang, L. ; Li, B. ; Zheng, Z. ; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Effaith imiwneiddio mwcosaidd a systemig â gronynnau tebyg i firws coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol mewn llygod. Imiwnoleg 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Shim, BS; Parc, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Cân, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; et al. Mae imiwneiddio mewn trwynol gyda phrotein pigyn amgodio DNA plasmid o nanoronynnau SARS-coronafeirws/polyethyleneimin yn ennyn ymatebion imiwn digrif a cellog sy'n benodol i antigen. BMC Immunol. 2010, 11,

65. [CrossRef]

66. Huang, X. ; Lu, B. ; Yu, W. ; Ffang, Q. ; Liu, L. ; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, ​​P.; Zhang, L.; et al. Mae MVTT fector brechlyn newydd sy'n gallu dyblygu yn well na MVA ar gyfer ysgogi lefelau uchel o niwtraleiddio gwrthgyrff trwy frechu mwcosaidd. PLoS ONE 2009, 4, e4180. [CrossRef]

67. Schulze, K.; Staib, C. ; Schätzl, EM; Ebensen, T.; Erfle, V. ; Guzman, CA Mae protocol brechu hwb cysefin yn gwneud y gorau o ymatebion imiwn yn erbyn protein niwcleocapsid y coronafirws SARS. Brechlyn 2008, 26, 6678–6684. [CrossRef]

68. Du, L. ; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C. ; Ma, S.; Efe, Y. ; Jiang, S.; Wu, C. ; Yuen, KY; et al. Mae brechu mewn trwynol o feirws amgodio ailgyfunol sy'n gysylltiedig ag adeno yn barth rhwymo derbynnydd o brotein pigyn coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol (SARS-CoV) yn ysgogi ymatebion imiwnedd mwcosaidd cryf ac yn darparu amddiffyniad hirdymor rhag haint SARS-CoV. J. Immunol. 2008, 180, 948–956. [CrossRef]

69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Burt, DS; Lowell, GH Intranasal Protollin-ffurflen ailgyfunol SARS S-protein yn ennyn gwrthgyrff anadlol a serwm niwtraleiddio ac amddiffyniad mewn llygod. Brechlyn 2007, 25, 6334–6340. [CrossRef]

70. Luo, F. ; Feng, Y. ; Liu, M.; Li, P. ; Pan, Q. ; Jeza, VT; Xia, B. ; Wu, J. ; Mae Zhang, hyrwyddwr pilus operon XL Math IVB sy'n rheoli mynegiant y genyn niwcleocapsid coronafirws difrifol sy'n gysylltiedig â syndrom anadlol acíwt yn Salmonela enterica Serovar Typhi yn ennyn ymateb imiwn llawn trwy frechu mewn trwynol. Clin. Imiwnol Brechlyn. CVI 2007, 14, 990–997. [CrossRef] [PubMed]

71. Stephen, J. ; Graddfeydd, AU; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Mae heidio bragwyr, JM Neutrophil a ffurfio trap allgellog yn chwarae rhan arwyddocaol mewn gweithgaredd cynorthwyol Alum. Brechlynnau NPJ 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E. ; Chi, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C. ; Wang, Z.; Li, G. ; Zhang, S.; Mo, R. ; et al. Mae brechlyn gronynnau newydd tebyg i bacteriwm sy'n arddangos parth rhwymo derbynyddion MERS-CoV yn ysgogi ymatebion imiwnedd mwcosaidd a systemig penodol mewn llygod. Firysau 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C. ; Li, Y. ; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X. ; Tseng, CT; Zhou, Y.; Du, L. ; Jiang, S. Mae brechiad intranasal gyda pharth rhwymo derbynnydd ailgyfunol o brotein pigyn MERS-CoV yn ysgogi ymatebion imiwn mwcosaidd lleol llawer cryfach nag imiwneiddio isgroenol: Goblygiad ar gyfer dylunio brechlynnau MERS mwcosaidd newydd. Brechlyn 2014, 32, 2100–2108. [CrossRef]

74. Haagmans, BL; van den Brand, JM; Raj, VS; Volz, A. ; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fux, R. ; et al. Mae brechlyn sy'n seiliedig ar orthopoxfeirws yn lleihau ysgarthiad firws ar ôl haint MERS-CoV mewn camelod dromedary. Gwyddoniaeth 2016, 351, 77–81. [CrossRef]

75. Mudgal, R. ; Nehul, S.; Tomar, S. Rhagolygon ar gyfer brechlyn mwcosaidd: Cau'r drws ar SARS-CoV-2. Hum. Brechlynnau Imiwnother. 2020, 16, 2921–2931. [CrossRef]

76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I. ; Rosales-Mendoza, S. Datblygu brechlynnau SARS-CoV-2: A ddylem ni ganolbwyntio ar imiwnedd mwcosaidd? Barn Arbenigwr. Biol. Mae yna. 2020, 20, 831–836. [CrossRef]

77. Parcb, JH; Lee, HK Llwybrau dosbarthu ar gyfer brechlynnau COVID-19. Brechlynnau 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M. ; Casettari, L.; Illum, L. Brechiad trwynol yn erbyn SARS-CoV-2: Brechlynnau synergaidd neu ddewis arall yn lle mewngyhyrol? Int. J. Pharm. 2021, 603, 120686. [CrossRef]

79. Ashraf, MU; Kim, Y.; Kumar, A.S.; Yma, D.; Ashraf, M.; Brechlynnau Bae, YS COVID-19 (ailymwelwyd â nhw) a system fector llafar-mwcosaidd fel platfform brechlyn posibl. Brechlynnau 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; ffau, G. ; Kuiper, V. ; Prins, C. ; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; et al. Goddefgarwch, diogelwch ac imiwnogenigrwydd danfoniad intradermal o frechlyn mRNA dos ffracsiynol-1273 SARS-CoV-2 mewn oedolion iach fel strategaeth arbed dos. medRxiv 2021. [CrossRef]

81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G. ; Choi, JO Newidiadau imiwnocytes IgA ac IgA serwm a phoer ar ôl tonsilectomi. Acta Oto-Laryngologica. Suppl. 1996, 523, 115–119.

82. Yu, J. ; Collins, N.; Mercado, DS; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J. ; Anioke, T. ; Chang, A. ; Giffin, V. ; Gobaith, D.; et al. Effeithiolrwydd amddiffynnol cyflenwi SARS-CoV-2 gastroberfeddol yn erbyn her SARS-CoV{-2 intraracheal mewn trwynol mewn macaques rhesws. J. Firol. 2021, JVI0159921. [CrossRef] [PubMed]

83. Du, Y. ; Xu, Y. ; Feng, J. ; Hu, L. ; Zhang, Y.; Zhang, B. ; Guo, W. ; Mai, R. ; Chen, L. ; Ffang, J. ; et al. Rhoi imiwnedd amddiffynnol ailgyfunol a achosir gan frechlyn yn y trwynol yn erbyn SARS-CoV-2 mewn llygod. Brechlyn 2021, 39, 2280–2287. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, YI; Kim, D.; Yu, KM; Yma, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W. ; Lai, CJ; et al. Datblygu nanoronynnau parth rhwymo derbynnydd pigyn fel ymgeisydd brechlyn yn erbyn haint SARS-CoV-2 mewn ffuredau. Mbio 2021, 12, e00230-21. [CrossRef] [PubMed]

85. Pitcovski, J. ; Gruzdev, N.; Abzach, A. ; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Brand Schwartz, M.; Yadid, I. ; Haviv, H.; Rapoport, I. ; Bloch, I. ; et al. Mae brechlyn yr is-uned SARS-CoV-2 llafar yn cymell IgG niwtraleiddio systemig, IgA, ac ymatebion imiwn cellog a gall roi hwb i niwtraleiddio ymatebion gwrthgyrff wedi'u cychwyn gan frechlyn wedi'i chwistrellu. bioRxiv 2021. [CrossRef]

86. Sui, Y.; Li, J. ; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Cook, A. ; Brown, AG; Teow, E. ; Velasco, J.; et al. Amddiffyniad rhag haint SARS-CoV-2 gan frechlyn mwcosaidd mewn macaques rhesws. JCI Insight 2021, 6, e148494. [CrossRef]

87. Sui, Y. ; Li, J. ; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Cook, A. ; Brown, R. ; Teow, E. ; et al. Mae brechlyn atgyfnerthu is-uned amrywiad beta SARS-CoV-2 a weinyddir yn fewnol yn atal dyblygu firaol amrywiad beta mewn macaques rhesws. bioRxiv 2021. [CrossRef]

88. Jiang, L. ; Dredonks, T.; Lowman, M.; Jong, Cynllun Gofodol Cymru; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C. ; Littlefield, K.; Sitaras, I. ; et al. Brechlyn mewn trwynol allgellog bacteriol yn seiliedig ar fesigl yn erbyn SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

89. Rothen, DA; Krenger, PS; Nonig, A. ; Balke, I. ; Vogt, A.-C. ; Chang, X. ; Manenti, A. ; Vedovi, F.; Resevica, G.; Walton, A.S.; et al. Mae rhoi brechlyn sy'n seiliedig ar VLP yn erbyn COVID yn fewnrwydol-19 yn achosi niwtraleiddio gwrthgyrff yn erbyn SARS-CoV-2 ac amrywiadau o bryderon. bioRxiv 2021. [CrossRef]

90. Bellier, B. ; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. Mae brechlyn thermostable SARS-CoV-2 geneuol yn ysgogi imiwnedd mwcosaidd ac amddiffynnol. bioRxiv 2021. [CrossRef]

91. Brenin, RG; Silva-Sanchez, A.; Peel, JN; Botta, D.; Meza-Perez, A.S.; Allie, R. ; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; et al. Mae gweinyddu mewn-traeth dos sengl o AdCOVID yn ennyn imiwnedd systemig a mwcosaidd yn erbyn SARS-CoV-2 mewn llygod. Brechlynnau 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S. ; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L. ; Zhang, Z.; Wen, Z. ; Wang, B. ; Zhao, Z.; Cân, X. ; Chen, Y. ; et al. Mae dos sengl o frechlyn fectoraidd adenofirws yn amddiffyn rhag her SARS-CoV-2. Nat. Cymmun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

93. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Llwynog, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, AG; Winkler, ES; Wessel, AW; Achos, JB; et al. Mae brechlyn chad mewn trwynol un-dos yn amddiffyn y llwybrau anadlol uchaf ac isaf rhag SARS-CoV-2. Cell 2020, 183, 169–184. [CrossRef]

94. Hassan, AO; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B. ; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, AG; Dmitriev, IP; Kashentseva, E.; Adams, LJ; et al. Mae brechlyn intranasal yn amddiffyn yn gadarn rhag amrywiadau SARS-CoV-2 mewn llygod. Cynrychiolydd Cell 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Lapuente, D. ; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V. ; Uhlig, N. ; Issmail, L. ; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Pedr, AS; et al. Imiwnedd mwcosaidd amddiffynnol yn erbyn SARS-CoV-2 ar ôl imiwneiddio fector adenofirol RNA-mwcosaidd systemig heterologaidd. Nat. Cymmun. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Chandrasekar, SS; Phanse, Y. ; Hildebrand, AG; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansen, CH; Osorio, JE; Suresh, M.; Talaat, AM Ymatebion imiwn lleol a systemig yn erbyn SARS-CoV-2 yn dilyn imiwneiddiad mwcosaidd. Brechlynnau 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Kibler, KV; Szczerba, M.; Llyn, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.A.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, A.S.; Li, Y. ; Jacobs, BL Imiwneiddio intranasal gyda fector brechlyn firws vaccinia yn mynegi pigyn SARS-CoV wedi'i sefydlogi cyn-fusion-2 llygod wedi'u hamddiffyn yn llawn rhag her angheuol gyda'r straen SARS wedi'i addasu'n drwm gan y llygoden2-N501YMA30 o SARS-CoV -2. bioRxiv 2021. [CrossRef]

98. Ku, MW; Bourgine, M.A.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A. ; Vesin, B. ; Nevo, F.; Blanc, C. ; et al. Mae brechiad intranasal gyda fector lentiviral yn amddiffyn rhag SARS-CoV-2 mewn modelau anifeiliaid preclinical. Microb Host Cell 2021, 29, 236–249. [CrossRef] [PubMed]

99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C. ; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C. ; et al. Hybu imiwnedd SARS-CoV-2 mewn primatiaid annynol gan ddefnyddio brechlyn rhabdoviral geneuol. bioRxiv 2021. [CrossRef]

100. Zhou, R. ; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H. ; Lau, S.-Y.; Liu, L. ; Mok, BW-Y.; Peng, Q. ; Liu, N.; Deng, S.; et al. Atal trwynol haint SARS-CoV-2 trwy frechiad hwb mewn trwynol ar sail ffliw. bioRxiv 2021. [CrossRef]

101. Sieling, P. ; Brenin, T. ; Wong, R. ; Nguyen, A. ; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Rice, A. ; Adisetiyo, H.; Hermreck, M.A.; Verma, M.; et al. Mae pigyn Prime HAd5 ynghyd â brechiad niwcleocapsid yn achosi cynnydd o ddeg gwaith mewn ymatebion celloedd T cymedrig mewn pynciau cam 1 sy'n cael eu cynnal yn erbyn amrywiadau pigyn. medRxiv 2021. [CrossRef]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovich, N.; Tucker, KP; Lin, K. ; Cortese, M.; Tucker, SN Astudiaethau cyn-glinigol o frechlyn mwcosaidd adenofirol ailgyfunol i atal haint SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. [CrossRef]

103. Wu, S. ; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J. ; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L. ; Fan, P. ; et al. Diogelwch, goddefgarwch, ac imiwnogenigrwydd brechlyn adenofirws math aerosolized-5 wedi'i seilio ar fector COVID-19 (Ad5-nCoV) mewn oedolion: Adroddiad rhagarweiniol o label clinigol agored ac ar hap cam 1 clinigol treial. Lancet Haint. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

104. Darllen, AF; Baigent, SJ; Pwerau, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L. ; Smith, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, De-orllewin; Nair, VK Gall brechiad amherffaith wella trosglwyddiad pathogenau ffyrnig iawn. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [CrossRef]

105. Bailey, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Gall trosglwyddo pathogenau o westeion sydd wedi'u brechu achosi gostyngiad mewn ffyrnigrwydd sy'n dibynnu ar ddos. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [CrossRef]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Fflic, AJ; Faldyn, MJ; Elderd, BD Cyfaddawdau sy'n cael eu gyrru gan feirws wrth drosglwyddo clefydau: Meta-ddadansoddiad. Evol. Int. J. Org. Evol. 2019, 73, 636–647. [CrossRef]

107. Casadevall, A. ; Pirofski, ALl Manteision, a chostau ffyrnigrwydd anifeiliaid ar gyfer microbau. Bio 2019, 10, e00863-19. [CrossRef]

108. Vijgen, L. ; Keyaerts, E.; Moës, E. ; Thoelen, I. ; Wollants, E. ; Lemey, P.; Vandamme, AC; Van Ranst, M. Dilyniant genomig cyflawn o coronafirws dynol OC43: Mae dadansoddiad cloc moleciwlaidd yn awgrymu digwyddiad trosglwyddo coronafirws milheintiol cymharol ddiweddar. J. Firol. 2005, 79, 1595–1604. [CrossRef]

109. Carter, RW; Sanford, JC Golwg newydd ar hen firws: Patrymau o dreiglad yn cronni yn y firws ffliw H1N1 dynol ers 1918. Damcaniaeth. Biol. Med. Model. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Cristion, MC; Kedwaii, A. ; Xu, J. ; Donis, RO; Ailedrych ar firws Lu, G. Pandemig (H1N1) 2009: Ôl-weithredol esblygiadol. Heintio. Genet. Evol. J. Mol. Epidemiol. Evol. Genet. Heintio. Dis. 2011, 11, 803–811. [CrossRef]

111. dur, A. ; Gubler, DJ; Bennett, SN Gwanhad naturiol o fath firws dengue-2 ar ôl cyfres o achosion o ynys: Astudiaeth ffylogenetig ôl-weithredol o ddigwyddiadau yn Ne'r Môr Tawel dri degawd yn ôl. Firoleg 2010, 405, 505–512. [CrossRef] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanham, G. ; Arts, EJ A yw HIV-1 yn esblygu i ffurf lai ffyrnig mewn bodau dynol? Nat. Microbiol Parch. 2007, 5, 141–151. [CrossRef] [PubMed]

113. Blanquart, F. ; Grabowski, MK; Herbeck, J. ; Nalugoda, F.; Serwadda, D.; Eller, MA; Robb, ML; Llwyd, R. ; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; et al. Mae cyfaddawd esblygiadol trawsyrru-gryloywder yn esbonio gwanhau HIV-1 yn Uganda. eFywyd 2016, 5, e20492. [CrossRef] [PubMed]

114. Amrywiad Delta Dominyddol 'May Mutate Its Self into Extinction', Dywed Gwyddonwyr.

115. Crynodeb o linachau AY Dynodedig.

116. Bernasconi, A. ; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A. ; Cilibrasi, L.; Ceri, S. Adroddiad ar Drigiadau Spike Omicron ar Epitopau ac Effeithiau Imiwnolegol / Epidemiolegol / Cineteg o Lenyddiaeth. Ar gael ar-lein: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epidepes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (cyrchwyd ar 20 Rhagfyr 2021).

117. Venkatakrishnan, A. ; Praveen, A. ; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B. ; Niesen, M.A.; Mae Soundararajan, V. Amrywiad Omicron o SARS-CoV-2 Yn Harbwrio Treiglad Mewnosod Unigryw o Darddiad Genomig Dynol neu Feirysol Tybiedig. Ar gael ar-lein: https://osf.io/f7txy/ (cyrchwyd ar 20 Rhagfyr 2021).

118. Armengaud, J. ; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragón, T.; Arias, C. ; Blondel, M. ; Braakman, I. ; Collet, J.-F.; et al. Pwysigrwydd SARS-CoV sydd wedi'i wanhau'n naturiol-2yn y frwydr yn erbyn COVID-19. Amgylch. Microbiol. 2020, 22, 1997–2000. [CrossRef] [PubMed]

119. De Klerk, A. ; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, I. ; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Pwll Kosakovsky, SL; Zehr, JD; et al. Patrymau ailgyfuno wedi'u cadw ar draws is-genera coronafirws. bioRxiv 2021. [CrossRef]

120. Brewer, WH; Smith, FD; Sanford, JC Colli gwybodaeth: Potensial ar gyfer cyflymu gwanhad genetig naturiol firysau RNA. Mewn Gwybodaeth Fiolegol; Gwyddonol y Byd: Singapôr, 2013; 369–384. [CrossRef]

121. Consortiwm Epidemioleg Foleciwlaidd SARS Tsieineaidd. Esblygiad moleciwlaidd coronafirws SARS yn ystod yr epidemig SARS yn Tsieina. Gwyddoniaeth 2004, 303, 1666–1669. [CrossRef] [PubMed]

122. Bergman, P. ; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; et al. Diogelwch ac effeithiolrwydd y brechlyn mRNA BNT162b2 yn erbyn SARS-CoV-2 mewn pum grŵp o gleifion imiwno-gyfaddawd a rheolaethau iach mewn treial clinigol label agored arfaethedig. EBioMeddygaeth 2021, 74, 103705. [CrossRef]

123. Niesen, M. ; Anand, P.; Silvert, E. ; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; et al. Mae brechlynnau COVID-19 yn lleihau amrywiaeth genomig SARS-CoV-2: Mae cleifion heb eu brechu yn dangos mwy o amrywiant treiglad antigenig. medRxiv 2021. [CrossRef]

124. Ffocosi, D. ; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, A.S.; Casadevall, A. Dadansoddiad o amrywiadau dianc imiwn o therapiwteg seiliedig ar wrthgyrff yn erbyn COVID-19: adolygiad systematig. Int. J. Mol. Sci. 2021, 23, 29. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com