MRI Aml-barametrig o Ddilyniant Clefyd yr Arennau Ar Gyfer Clefyd Polycystig Arennau Gochlynnol Awtosomaidd (ARPKD): Model Llygoden A Chanlyniadau Cychwynnol Cleifion

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

RHAGARWEINIAD

Amlysystig enciliol awtosomaidd clefyd yr arennau(ARPKD) yn anhwylder genetig prin ond a allai fod yn angheuol ac sy'n datblygu'n gyflym sy'n effeithio ar tua 1/20,000 o blant (1,2).ARPKDyn cael ei nodweddu'n nodweddiadol gan ficrosystau arennol gwasgaredig a achosir gan ymlediadau'r tiwbiau casglu (2). ARPKDdilyniant clefyd yr arennauyn arwain at ostyngiad yng ngweithrediad yr arennau yn ifanc. O'r 70 y cant o gleifion âARPKDsy'n goroesi trwy'r cyfnod newyddenedigol (3), cynnydd o 40 y cant i'r cam olafarennolclefyd (ESRD) erbyn 15 oed (1,3). Yn bwysig, ar hyn o bryd nid oes unrhyw therapïau clefyd-benodol i gleifion â nhwARPKDy tu hwnt i drawsblaniad aren a dialysis (1,2,4). O ganlyniad, rheolaeth glinigol o gronigclefyd yr arennau(CKD) a'i gymhlethdodau yw'r opsiwn triniaeth sylfaenol o hyd i gleifion âARPKD (1,2,4).

Dangoswyd yn ddiweddar bod sawl therapi newydd yn gwellaclefyd yr arennaumewn modelau anifeiliaid oARPKDa chiliopathies cysylltiedig eraill (1,5-9). Fodd bynnag, rhwystr mawr ar gyfer gweithredu treialon clinigol mewn cleifion ag ARPKD yw absenoldeb mesurau sensitif ARPKDdilyniant clefyd yr arennaua / neu effeithiolrwydd therapiwtig (1,4). Yn anffodus, mae creatinin serwm yn cynyddu'n naturiol gydag oedran mewn plant (10,11). Yn ogystal, mae eGFR yn gymharol ansensitif, yn enwedig ar gyfer afiechyd cyfnod cynnar, ac efallai na fydd yn adlewyrchu difrifoldeb niwed i'r arennau (10,11) yn gywir. Ar ben hynny, mewn llawer o afiechydon prin felARPKD, mae amrywiaeth sylweddol mewn cyfraddau gostyngiad GFR dros amser. Astudiaeth flaenorol yn archwiliodilyniant clefyd yr arennaumewn cleifion ag ARPKD canfuwyd bod cyfraddau dirywiad GFR yn gymharol fach a hefyd yn amrywiol iawn ar draws y boblogaeth cleifion (cymedr 6 y cant / blwyddyn, ystod 1 - 10 y cant / blwyddyn) (12). Felly, mae angen clinigol yn bodoli i ddatblygu mesur diogel a sensitif ar gyferdilyniant clefyd yr arennau, ac yn y pen draw effeithiolrwydd therapiwtig, i gleifion âARPKD.

lleihau sensitifrwydd pidyngydacynhyrchion detholiadau llysieuol cistanche

Gellir defnyddio Delweddu Cyseiniant Magnetig (MRI) i ddarparu delweddau arennau cydraniad uchel mewn modelau cleifion ac anifeiliaid. Yn bwysig, mae MRI yn gallu darparu delweddau gydag amrywiaeth o gyferbyniadau meinwe meddal nad oes angen unrhyw ymbelydredd ïoneiddio neu asiant cyferbyniad chwistrelladwy (13). Mae asesiadau MRI o gyfanswm cyfaint yr arennau (TKV) eisoes wedi'u sefydlu fel marciwr ar gyferdilyniant clefyd yr arennaumewn cleifion â PKD trech awtosomaidd (ADPKD). Yn anffodus, yn wahanol i ADPKD, TKV ar gyfer cleifion âARPKDNid yw'n arwydd dibynadwy o'r clefyd gan fod maint yr aren yn sefydlogi dros amser fel y normalarennolparenchyma yn cael ei ddisodli gan microcysts (1,14). Dros y degawd diwethaf, defnyddiwyd technegau MRI meintiol, megis MRI tryledol, labelu sbin rhydwelïol (ASL), ac ymlacioometreg MRI (hy, mapio T1 a T2) i asesu'n anfewnwthiol newidiadau mewn microstrwythur arennol, ocsigeniad, darlifiad, a chyfansoddiad meinwe. ar gyfer amrywiaeth o acíwt a chronigafiechydon yr arennau.Fodd bynnag, nid yw'r rhan fwyaf o'r technegau MRI meintiol hyn wedi'u gwerthuso'n drylwyr naill ai mewn modelau anifeiliaid neu gleifion âARPKD(1,15–19). Yn ein gwaith cychwynnol ym model llygod mawr PCK o ARPKD, fe wnaethom ddangos bod T2-MRI pwysoledig wedi’i fesur yn ddibynadwyarennolbaich systig gyda systig symud ymlaenclefyd yr arennau(1). Fodd bynnag, systigdilyniant clefyd yr arennauyn y llygoden fawr PCK yn bennafarennolmacrocystiau. Mae'r macrocystau hyn mewn gwrthgyferbyniad llwyr â'r microsystau arennol gwasgaredig sy'n nodweddiadol o bobl yn ARPKDclefyd yr arennau. Felly, yn yr astudiaeth gyfredol ceisiwyd gwerthuso gallu T1 a T2 MRI i asesu dilyniant yr arennau mewn arennau ex vivo o'r model llygoden bpk sy'n arddangos gwasgaredig.arennolcodennau sy'n gyson â dynolARPKD clefyd yr arennau,(9,20-22) gyda'r rhagdybiaeth gyffredinol y byddai mapiau MRI T1 a T2 arennau yn darparu asesiadau sensitif o newidiadau systig sy'n gysylltiedig ag ARPKD cynyddolclefyd yr arennau. Yn ail gam yr astudiaeth hon, cawsom asesiadau aren T1 a T2 in vivo cychwynnol mewn claf âARPKDa gwirfoddolwr iach i'w gymharu â'r canfyddiadau rhag-glinigol gan ddefnyddio technoleg olion bysedd Cyseiniant Magnetig (MRF) newydd.

Geiriau allweddol:Clefyd yr Arennau,arennol, Afiechyd Arennau Polycystig Gochlynnol Awtosomaidd, ARPKD, gweithrediad yr arennau, Dilyniant Clefyd yr Arennau

DULLIAU

Asesiadau MRI Cyn-glinigol

Modelau Anifeiliaid -Cynhaliwyd yr holl astudiaethau yn unol â Gofal Anifeiliaid Sefydliadol a gymeradwywyd ac maent yn defnyddio protocolau pwyllgor yng Nghlinig Cleveland a Phrifysgol Case Western Reserve. Cafodd morloi bach y llygoden eu ewthaneiddio yn 8 (n=5), 14 (n=5), a 18 (n{5}}) diwrnod oed drwy e-sangu, a chafodd yr arennau eu torri a'u gosod yn eu lle. methanol. Cafwyd arennau o sbwriel sy'n cyfateb i'w hoedran hefyd fel rheolyddion (8 (n=3), 14 (n=4), a 18 (n{12}}) diwrnod oed).

Caffaeliadau MRI -Cynhaliwyd yr arbrofion MRI cyn-glinigol ar sganiwr MRI anifeiliaid bach 7.0 T Bruker Biospec (Bruker, Inc., Billerica, MA). Cafodd yr arennau echdynedig chwith a dde o bob anifail eu sganio mewn tiwbiau allgyrchu wedi'u llenwi â methanol. Gosodwyd pob sampl aren gyda'r aren ar isocenter mewn coil cyfaint trawsyrru / derbyn silindrog 35-mm i sicrhau cyffro radio-amledd unffurf. Cafwyd delweddau pwysol T2- echelinol gyda chaffaeliad sbin-adlais aml-adlais i leoli'r tafelli ar gyfer y sganiau MRI meintiol. Yna cafwyd mapiau coronaidd T1 a T2 cydraniad uchel ar gyfer aren pob llygoden. Cafwyd data T1 gan ddefnyddio caffaeliad sbin-echo confensiynol gydag amseroedd ailadrodd lluosog (TR=10,000 ms, 5,000 ms, 2,000 ms, 1, 000 ms, 500 ms, a 3{{60}}0 ms) (23). Paramedrau delweddu T1 ychwanegol oedd: amser adlais (TE)=10.4 ms, trwch tafell (TH)=1.0 mm, 12 tafell, maes golygfa (FOV)=35 × 35 mm, cydraniad mewn awyren=0.273 × 0.273 mm/picsel, nifer cyfartaleddau signal (NSA)=1. Cyfanswm yr amser caffael ar gyfer y mesuriad T1 oedd 39 munud a 54 eiliad. Cafwyd data T2 gyda chaffaeliad sbin-adlais aml-adlais (12 adlais, TE=52 ms, 63 ms, 73 ms, 83 ms, 94 ms, 104 ms, 115 ms, 125 ms, 136 ms, 146 ms, 157 ms, a 167 ms) (24). Paramedrau delweddu T2 manwl oedd: TR=2,000 ms, TH=1.0 mm, 12 sleisen, FOV=35 × 35 mm, cydraniad mewn awyren {{65 }}.273 × 0.273 mm/picsel. Cyfanswm yr amser caffael ar gyfer asesiad T2 oedd 17 munud a 4 eiliad.

Ar ôl cwblhau'r sganiau MRI cyn-glinigol, cafodd arennau cynrychioliadol o 8-day old a 18-diwrnod oed bpk a sbwriel WT sy'n cyfateb i oedran eu hymgorffori mewn paraffin. Adrannau pum micron wedi'u canoli ar yarennolcafwyd hilum a'u staenio â hematocsilin ac eosin (H&E). Delweddwyd adrannau gan ficrosgopeg golau (chwyddiad 2x) a cipiwyd delweddau gan ddefnyddio camera digidol ynghlwm a'u mewnforio i Adobe Photoshop®.

Delwedd a Dadansoddiad Ystadegol -Allforiwyd data MRI ex vivo ar gyfer dadansoddiad all-lein yn Matlab (The Mathworks, Natick, MA). Cafwyd mapiau meintiol T1 a T2 trwy ffitio voxel-wise gwall llinol lleiaf sgwâr o'r data delweddu i fodelau monoexponential sefydledig ar gyfer llacio magnetig (23,25,26). Archwiliwyd y ffitiau canlyniadol yn weledol i sicrhau llinoledd y data. Perfformiwyd dadansoddiad ardal o ddiddordeb â llaw ar bob tafell ddelweddu i gyfrifo'r gwyriadau cymedrig a safonol ar gyfer y data T1 a T2 ar gyfer pob sleisen aren. Defnyddiwyd nifer y voxels aren ym mhob sleisen ddelweddu i gael gwerthoedd cymedrig pwysol dros y set o dafelli delweddu. Cwblhawyd cyfartaledd arennau chwith a dde pob anifail. Cyfrifwyd cyfanswm cyfaint pob aren hefyd o ddadansoddiad ROI o ddelweddau pwysol T.

Cymharwyd gwerthoedd cymedrig yr aren T1 a T2 ar gyfer y llygoden bpk a'r llygod rheoli ar draws straen ac oedran y llygoden gan ddefnyddio profion t Myfyriwr heb eu paru. Defnyddiwyd cydberthnasau Pearson i bennu perthnasoedd rhwng y gwerthoedd cymedrig T1 a T2 â chyfaint yr aren. Defnyddiwyd tebygolrwydd dwy gynffon o 0.05 ( ) i brofi arwyddocâd.

Asesiadau MRI Arennau DynolPerfformiwyd yr holl astudiaethau delweddu dynol yn unol â phrotocolau cymeradwy'r Bwrdd Adolygu Sefydliadol (IRB) yng Nghlinig Cleveland ac Ysbytai Prifysgol - Canolfan Feddygol Cleveland. Ar gyfer yr astudiaeth gychwynnol hon, fe wnaethom recriwtio un claf glasoed ag ARPKD ac un oedolyn ifanc pwnc gwirfoddol (oedran{{0}}). Cynhaliwyd yr astudiaethau MRI dynol gan ddefnyddio sganiwr MRI tesla Siemens Skyra 3.0 (Siemens Healthineers, Erlangen, yr Almaen).

Arbrofion MRI yr Arennau Dynol - Cafodd pob pwnc ei sganio yn y safle supine gan ddefnyddio arae corff a choiliau derbynnydd arae asgwrn cefn i sicrhau ansawdd delwedd unffurf dros arennau'r gwrthrych. Cafodd delweddau lleolydd cychwynnol HASTE (Caffael Hanner Pedair sbin Turbo Echo Echo) eu caffael yn ystod anadliadau wedi'u cyfarwyddo ym mhob un o'r tair awyren ddelweddu i gael delweddau anatomig o'r arennau chwith a dde ar gyfer lleoli tafelli'n gywir mewn caffaeliadau diweddarach. Yna cafwyd data T1 a T2 MRI ar gyfer pob aren ar gyfer pob aren gan ddefnyddio caffaeliad cyflym o Olion Bysedd Cyseiniant Magnetig (MRF). Y dull a ddangoswyd gan Chen, Y. et al. ei addasu i'w ddefnyddio yn yr abdomen gyda'r paramedrau canlynol: TR=5.74 ms, TE=1.00 ms, amrediad ongl troi=5–12 gradd , TH { {11}}.0 mm, maes gweld (FOV)=400 × 400 mm, cydraniad mewn awyren=1.3 × 1.3 mm/picsel, 1728 delwedd MRF, amser caffael=15 eiliad (27). Arweiniodd pob caffaeliad CAD at gyd-gofrestru T1 a

Mapiau T2 ar gyfer un darn delweddu (27). Roedd pob sleisen delweddu MRF wedi'i gosod yn gyfochrog ag echel hir pob aren. Cafwyd tair delwedd MRF coronaidd lletraws ar gyfer yr arennau chwith a dde.

Delwedd Ddynol a Dadansoddi Ystadegol—Delwedd Ddynol a Dadansoddiad Ystadegol - Allforiwyd y data MRI dynol i'w ddadansoddi all-lein yn Matlab (The Mathworks, Natick, MA). Cafwyd mapiau meintiol T1 a T2 ar gyfer caffaeliadau CAD drwy voxel-wise yn paru'r proffiliau delwedd MRF a gaffaelwyd â geiriadur MRF fel y disgrifiwyd yn flaenorol (27,28). Ni chwblhawyd unrhyw gyfrifiadau ystadegol eraill ar gyfer yr astudiaethau dynol prawf-cysyniad hyn.

CANLYNIADAU

Mapiau cynrychioliadol oarennolAmseroedd ymlacio T1 a T2, yn ogystal ag adrannau lliw H&E ar gyfer llygoden bpk 18-diwrnod oed (A, B, C), llygoden bpk 8-diwrnod oed (D, E, F) ), a llygoden WT diwrnod oed 18- (G, H, I), yn Ffigur 1, yn y drefn honno. Sylwch ar y bensaernïaeth systig gwasgaredig yn ogystal â'r baich systig cynyddol a chyfaint yr arennau ar gyfer yr arennau bpk. Mae yr arennau o'r llygod bpk hefyd yn dangos cynydd gweladwy yn yarennolGwerthoedd MRI T1 a T2 rhwng 8-diwrnod oed a 18-diwrnod-o-oed yn ôl y disgwyl oherwydd systigdilyniant clefyd yr arennau.

Dangosir gwerthoedd cymedrig aren T1 a T2 ar gyfer pob grŵp oedran ar gyfer llygod math bpk a llygod math gwyllt sydd wedi'u plotio fel swyddogaeth oedran yn Ffigur 2. Roedd gwerthoedd cymedrig T1 a T2 ar gyfer yr arennau bpk i gyd wedi cynyddu'n sylweddol o gymharu â'r arennau WT yn pob pwynt amser mewn perthynas ag oedran (p < 2="" ×="" 10="" -10).="" ar="" gyfer="" y="" llygod="" bpk,="" gwelwyd="" cynnydd="" sylweddol="" yng="" ngwerthoedd="" cymedrig="" yr="" aren="" t1="" a="" t2="" hefyd="" ar="" gyfer="" yr="" arennau="" hŷn="" (t1:="" 8="" vs.="" 18="" days,="" p="0.018;" t2:="" 8="" vs.="" 14="" days,="" p="" {{).="" 18}}.0002="" ac="" 8="" vs.="" 18="" diwrnod,="" p="0.0009)." mewn="" cyferbyniad,="" roedd="" y="" gwerthoedd="" arennau="" cymedrig="" cyfatebol="" ar="" gyfer="" y="" llygod="" wt="" naill="" ai'n="" gostwng="" gydag="" oedran="" (t1:="" 8="" vs.="" 18="" days,="" p="0.03)" neu="" heb="" newid="" yn="" sylweddol="" (t2:="" pob="" llygod="" wt,="" p=""> 0.13) . Dangosir histogramau sy'n dangos y casgliad voxel-wise o werthoedd aren T1 a T2 ar gyfer llygod rheoli bpk a WT fel swyddogaeth oedran yn Ffigur Atodol 1.

Mae gwerthoedd cymedrig aren T1 a T2 ar gyfer llygod bpk a llygod rheoli WT hefyd yn cael eu plotio fel swyddogaeth o gyfanswm cyfaint yr arennau (Ffigur 3 A, B). Yn ôl y disgwyl, cynyddodd gwerthoedd T1 a T2 ar gyfer yr arennau bpk gyda chyfaint arennau'n cynyddu. Arweiniodd gwerthoedd cymedrig yr aren T1 ar gyfer y llygod bpk (n=13) at gydberthynas llinol sylweddol â chyfanswm cyfaint yr arennau (R=0.60, p=0.030). Roedd gwerthoedd cymedrig yr arennau T2 yn tueddu tuag at gydberthynas arwyddocaol â chyfanswm cyfaint yr arennau (T2: R=0.55, p=0.054). Ni welwyd unrhyw gydberthynas arwyddocaol rhwng y metrigau MRI a chyfanswm cyfaint yr arennau ar gyfer yr arennau WT.

Dangosir mapiau cychwynnol T1 a T2 ar gyfer y gwirfoddolwr oedolyn ifanc iach a'r claf glasoed ag ARPKD yn Ffigur 4. Sylwch ar y bensaernïaeth systig gwasgaredig amlwg yn ogystal â'r cynnydd amlwg ym maint arennau'r claf ag ARPKD. Mae arennau'r claf ag ARPKD yn dangos cynnydd gweladwy yn T1 a T2 o gymharu ag arennau'r gwirfoddolwr iach. At ei gilydd, mae'r asesiadau MRI dynol cychwynnol hyn ar gyfer ARPKDclefyd yr arennauyn gyson â'r canfyddiadau delweddu rhag-glinigol yn Ffigurau 1–3.

TRAFODAETH

Yn yr astudiaeth hon, gwnaethom werthuso gallu technegau MRI meintiol i asesu baich systig yn ARPKDclefyd yr arennau. Yn benodol, gwerthuswyd gallu MRI cymedrig aren T1 a T2 i fesur systigdilyniant clefyd yr arennaumewn model anifail ARPKD sydd wedi'i hen sefydlu ac sy'n arddangos gwasgariad cynyddol gynyddolarennolmicrosystau. Gwnaethom hefyd gynnal astudiaethau prawf cysyniad cychwynnol ar glaf ag ARPKD a gwirfoddolwr iach. Cynyddodd yr aren gymedrig T1 a T2 ar gyfer yr arennau bpk yn sylweddol gydag oedran yn gyson â histoleg ac roeddent yn sylweddol uwch nag ar gyfer yr arennau WT (Ffigurau 1 a 2). Yn ogystal, dangosodd y ddau fetrig MRI hyn gydberthynas arwyddocaol (T1) neu bron yn arwyddocaol (T2) â chyfanswm cyfaint yr arennau (Ffigur 3). Yn bwysicaf oll, roedd y canlyniadau MRI dynol cychwynnol yn gyson â'r asesiadau MRI cyn-glinigol hyn (Ffigur 4). Felly, er y bydd angen cynnal astudiaethau delweddu hydredol ychwanegol mewn cleifion ag ARPKD i werthuso sensitifrwydd a phenodoldeb y technegau MRI hyn yn llawnach o gymharu â mesurau clinigol confensiynol o swyddogaeth yr arennau (ee, creatinin serwm), y MRI clinigol cyn-glinigol a cychwynnol hyn mae'r canlyniadau'n awgrymu y gellid defnyddio T1 a T2 MRI i asesu dilyniant arennau systig mewn cleifion âARPKD.

Mae gan y dulliau MRI a ddefnyddir yn yr astudiaeth hon nifer o fanteision ar gyfer astudiaethau yn y pen draw mewn cleifion âARPKD. Yn gyntaf, mae'r technegau MRI hyn yn anfewnwthiol ac nid oes angen unrhyw asiant cyferbyniad MRI chwistrelladwy arnynt sy'n gwneud y dulliau hyn yn ddiogel ar gyfer astudiaethau hydredol o gleifion pediatrig ac oedolion ag uwch.clefyd yr arennau(13). Yn ail, mae'r dulliau MRI hyn yn feintiol ac felly'n darparu mesur canlyniad gwrthrychol y gellid ei ddefnyddio mewn treialon clinigol yn y dyfodol. Yn drydydd, mae'r technegau MRF clinigol a ddefnyddir yma yn gofyn am amseroedd caffael byr iawn (~ 15 eiliad) gan arwain at lai o arteffactau mudiant anadlol, a allai ddileu'r angen am dawelydd dwfn neu anesthesia cyffredinol ar gyfer cleifion pediatrig. Mae technegau MRI pedwerydd, T1 a T2 ar gael ar bron pob sganiwr MRI dynol modern. Er enghraifft, mae asesiadau T1 MRI wedi'u defnyddio mewn nifer o astudiaethau MRI o'r galon, yr ysgyfaint, yr afu, ac organau eraill (29-35). O'r herwydd, gellid gweithredu'r dulliau hyn yn gyflym mewn treialon clinigol aml-ganolfan i werthuso therapïau newydd ar gyfer ARPKD.

Mae'r caffaeliad MRF a ddefnyddiwyd i gael y mapiau aren dynol cychwynnol T1 a T2 a ddangosir yn Ffigur 4 hefyd yn darparu buddion lluosog ar gyfer dynol yn y dyfodol.ARPKDastudiaethau. Disgrifiwyd y fethodoleg hon i ddechrau yn 2013 ac mae'n defnyddio amrywiad cyflym a priori yn y paramedrau caffael MRI (ee, ongl fflip cyffro) i gynhyrchu proffiliau esblygiad signal MRF penodol i feinwe. Yna caiff y proffiliau hyn eu paru â'r proffil esblygiad signal damcaniaethol sy'n ffitio orau yn y geiriadur MRF i gael amcangyfrifon ar yr un pryd o amseroedd ymlacio T1 a T2 ar gyfer pob voxel delwedd. Mae astudiaethau lluosog wedi dangos yn flaenorol bod MRF yn gynhenid ​​​​wrthsefyll arteffactau symud ac yn arwain at asesiadau cywir ac atgynhyrchadwy o amseroedd ymlacio T1 a T2 ar gyfer cymwysiadau delweddu'r ymennydd, yr arennau, yr afu a'r prostad (27,36-39). Ar gyfer y gweithrediad MRF a ddefnyddir yma, gwnaethom ddefnyddio caffaeliad MRF ongl blaen isel sy'n darparu amcangyfrifon cywir T1 a T2 heb fod angen sganiau ychwanegol i wneud iawn am heterogenedd B1 (27,38). Mae'r onglau blaen isaf hefyd yn cyfyngu'r dyddodiad egni radio-amledd i'r gwrthrych. Gan fod y caffaeliad MRF hwn wedi'i gwblhau mewn un 15-ail ddaliad anadl ar gyfer pob tafell ddelweddu, nid oedd y mapiau amser ymlacio T1 a T2 yn cynnwys arteffactau mudiant anadlol. Gellir cyfuno'r asesiadau MRI T1 a T2 hyn hefydarennolasesiadau darlifiad neu fethodolegau delweddu eraill i nodweddu ARPKD yn fwy trylwyrdilyniant clefyd yr arennau (34).

Er bod yr astudiaethau MRI clinigol cyn-glinigol a cychwynnol hyn yn dangos addewid ar gyfer defnyddio dulliau MRI meintiol i asesu ARPKDdilyniant clefyd yr arennau, mae gan yr astudiaeth hon hefyd nifer o gyfyngiadau pwysig. Prif gyfyngiad cyfran rag-glinigol yr astudiaeth hon yw bod yr arennau bpk a WT wedi'u sganio ex vivo. Mae wedi'i hen sefydlu y gall llif y gwaed newid gwerthoedd aren T1 a T2 in vivo yn sylweddol (40). Fel y cyfryw, mae ychwanegu aarennolByddai signal MRI gwaed yn debygol o newid gwerthoedd cymedrig yr aren T1 a T2 ar gyfer y llygod bpk a WT. Fodd bynnag, er y gall y gwerthoedd absoliwt ar gyfer amseroedd T1 a T2 aren ex vivo fod ychydig yn wahanol i werthoedd in vivo, mae'r gwahaniaethau mewn gwerthoedd T1 a T2 rhwng y llygod bpk a WT yn ogystal â'r newidiadau yn y gwerthoedd aren T1 a T2 gyda oed yn parhau i fod yn arwyddocaol. Ymhellach, gan mai nod hirdymor yr astudiaeth hon yw datblygu marcwyr MRI o systigdilyniant clefyd yr arennaumewn cleifion âARPKD, mae'r dull delweddu ex vivo hwn yn caniatáu i'r technegau MRI T1 a T2 hyn gael eu gwerthuso i ddechrau mewn amgylchedd rheoledig iawn gydag effaith gyfyngedig ar newidynnau hysbys megis statws hydradiad, allbwn cardiaidd, a mudiant anadlol a all greu dryswch gyda'r wybodaeth am glefyd systig yn y Data MRI. Mae sganio'r arennau hyn ex vivo hefyd yn caniatáu i baramedrau MRI lluosog (T1 a T2) gael eu caffael gyda chydraniad a chywirdeb uchel iawn. O'r herwydd, mae'r dulliau adleisio confensiynol a ddefnyddir yn yr astudiaeth hon i gynhyrchu'r mapiau ex vivo T1 a T2 ar gyfer yr arennau bpk a WT yn gofyn am amseroedd caffael sylweddol (cyfanswm amser sgan=~1 awr) nad ydynt yn ymarferol ar gyfer astudiaethau in vivo o lygod bpk gydag uwchclefyd yr arennau.

Yn y pen draw, mae'r canlyniadau MRI preclinical ex vivo hyn yn gyson â histoleg (Ffigur 1) yn ogystal ag asesiadau MRI dynol in vivo cychwynnol (Ffigur 4). O'r herwydd, mae'r canfyddiadau MRI ex vivo hyn yn helpu i gefnogi'r syniad y gallai asesiadau MRI T1 a T2 fod yn ddefnyddiol i asesu ARPKDdilyniant clefyd yr arennaumewn cleifion.

Y prif gyfyngiad ar gyfer yr astudiaethau MRI clinigol yw maint bach y sampl. Er bod angen sganiau cleifion ychwanegol yn sicr, mae'r astudiaethau delweddu dynol prawf-cysyniad hyn yn sefydlu ei bod yn bosibl cael mapiau MRI aren T1 a T2 cydraniad uchel, meintiol o fewn amserlen ymarferol heb unrhyw dawelydd mewn claf pediatrig. Yn bwysicaf oll, bydd angen cymharu'r rhain ac unrhyw fetrigau MRI eraill â mesurau confensiynol oswyddogaeth arennol(ee, creatinin serwm ac albwmin) mewn astudiaethau delweddu trawsdoriadol a hydredol er mwyn gwerthuso defnyddioldeb y technegau MRI hyn i asesu ARPKDdilyniant clefyd yr arennaumewn treialon clinigol aml-ganolfan.

I gloi, mae'r astudiaeth glinigol rag-glinigol a cychwynnol hon yn awgrymu y gellid defnyddio mapio aren T1 a T2 ar sail MRI fel asesiad delweddu anfewnwthiol o ARPKDclefyd yr arennaudilyniant. Bydd astudiaethau MRI / MRF hydredol yn y dyfodol mewn cleifion ag ARPKD yn gwerthuso ymhellach sensitifrwydd, penodoldeb, ac atgynhyrchu'r technegau MRI hyn i ganfod a llwyfannu ARPKDclefyd yr arennau.Os byddant yn llwyddiannus, gellid defnyddio'r technegau MRI meintiol, anfewnwthiol hyn yn y pen draw fel mesur canlyniad ar gyfer treialon clinigol sy'n gwerthuso therapiwteg newydd gyda'r nod o gyfyngu neu atal.ARPKD dilyniant clefyd yr arennau.

lleihau sensitifrwydd pidyn gyda cistanche