Cyfansoddion Naturiol â Gwynnu'r Croen Ar Gyfer Trin Melanogenesis (Adolygiad) Rhan 1
May 08, 2023
Haniaethol.Melanogenesis yw'r broses o gynhyrchu melanin, sef prif achos pigmentiad croen dynol. Mae asiantau gwynnu croen ar gael yn fasnachol i'r rhai sy'n dymuno cael gwedd croen ysgafnach. Hyd yn hyn, er bod nifer o gyfansoddion naturiol wedi'u cynnig i liniaru hyperpigmentation, nid oes digon o sylw wedi'i ganolbwyntio ar gyfryngau croen-gwynnu naturiol posibl a'u mecanwaith gweithredu o safbwynt dosbarthiad cyfansawdd. Yn yr erthygl bresennol, crynhoir y broses synthetig o melanogenesis a llwybrau signalau craidd cysylltiedig. Cyflwynir hefyd drosolwg o'r rhestr o gyfryngau ysgafnhau croen naturiol, ynghyd â'u dosbarthiadau cyfansawdd, lle trafodir eu heffeithiolrwydd yn seiliedig ar eu priod fecanweithiau gweithredu ar melanogenesis.
Yn ôl astudiaethau perthnasol,cistancheyn llysieuyn cyffredin sy'n cael ei adnabod fel "y llysieuyn gwyrthiol sy'n ymestyn bywyd". Ei brif gydran ywcistanoside, sydd ag effeithiau amrywiol megisgwrthocsidiol, gwrthlidiol,ahyrwyddo swyddogaeth imiwnedd. Y mecanwaith rhwng cistanche acroengwynnuyn gorwedd yn effaith gwrthocsidiol cistancheglycosidau. Mae melanin mewn croen dynol yn cael ei gynhyrchu gan ocsidiad tyrosin sy'n cael ei gataleiddio gantyrosinase, ac mae'r adwaith ocsideiddio yn gofyn am gyfranogiad ocsigen, felly mae'r radicalau di-ocsigen yn y corff yn dod yn ffactor pwysig sy'n effeithio ar gynhyrchu melanin. Mae cistanche yn cynnwys cistanoside, sy'n gwrthocsidydd a gall leihau'r genhedlaeth o radicalau rhydd yn y corff, fellyatal cynhyrchu melanin.
Cliciwch ar Sut i Gymryd Cistanche
Am fwy o wybodaeth:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Cynnwys.
1. Rhagymadrodd
2. Melanogenesis
3. Llwybrau signalau craidd wrth reoleiddio melanogenesis
4. Asiantau gwynnu croen sy'n digwydd yn naturiol ar gyfer atal melanogenesis
5. Casgliadau
1. Rhagymadrodd
Mae tôn croen ysgafnach wedi bod yn gysylltiedig ers amser maith â ieuenctid a harddwch ymhlith amrywiaeth o ddiwylliannau Asiaidd. Mae buddsoddiad mewn asiantau gwynnu croen, wedi'i hybu gan farchnadoedd mewn gwledydd Asiaidd, yn enwedig y rhai yn Tsieina, India a Japan, yn cynyddu'n flynyddol (1). Mae lliw croen yn cael ei ddylanwadu gan nifer o ffactorau cynhenid, gan gynnwys math o groen a chefndir genetig, a ffactorau anghynhenid, gan gynnwys graddau amlygiad golau'r haul a llygredd amgylcheddol (2-4). Mae lliw croen yn cael ei bennu gan nifer y melanosomau a maint eu gwasgariad yn y croen (5). O dan amodau ffisiolegol, gall pigmentiad amddiffyn y croen rhag anaf UV niweidiol. Fodd bynnag, gall cynhyrchu melanin yn ormodol arwain at broblemau esthetig helaeth, gan gynnwys melasma, pigmentiad effelidau, a gorbigmentu ôl-lid (1,6). Mae asiantau ffarmacolegol traddodiadol, gan gynnwys corticosteroidau, hydroquinone, a amino mercuric clorid, yn ysgafnhau tôn y croen trwy atal naill ai aeddfedu melanocyte neu ymyrryd â'r broses melanogenesis. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf, os nad pob un o'r cyfryngau a grybwyllwyd uchod yn gysylltiedig yn agos ag effeithiau andwyol gan gynnwys teimlad pigo, dermatitis cyswllt, llid, gwenwyndra uchel, a sensitifrwydd (7-10). Felly, mae ymchwil ddiweddar gan gwmnïau cosmetig a sefydliadau ymchwil wedi bod yn canolbwyntio ar ddatblygu cyfryngau gwynnu newydd sy'n atal gweithgaredd tyrosinase (TYR) yn ddetholus i leihau hyperpigmentation tra'n osgoi sytowenwyndra i felanocytes normal, iach. O ganlyniad, mae cyfansoddion gwynnu croen naturiol ar hyn o bryd yn cael sylw sylweddol yn y diwydiannau cosmetig a meddygol (11,12).
Mae'r adolygiad presennol yn crynhoi'r broses biosynthetig o melanogenesis a'r llwybrau signalau rheoleiddio craidd cysylltiedig. Mae hefyd yn adolygu asiantau gwynu croen naturiol o ran eu dosbarthiad cyfansawdd ac yn trafod eu heffeithiolrwydd yn seiliedig ar eu mecanwaith gweithredu ar melanogenesis. Yn ogystal, darperir trosolwg o'r fethodoleg ymchwil gyfredol a ddefnyddiwyd ar gyfer gwerthuso bioactifedd cyfansawdd. Nod yr adolygiad presennol yw darparu arweiniad llawn gwybodaeth ar gyfer datblygu cyfryngau debigmentu diogel ac effeithiol i'w defnyddio yn y diwydiant cosmetig.
2. Melanogenesis
Cynhyrchir melanin yn bennaf gan felanocytes sydd wedi'u lleoli yn yr epidermis, haen allanol y croen; yr haen hon hefyd sy'n pennu lliw croen pobl (4). Mae melanin yn cael ei syntheseiddio'n bennaf mewn melanosomau, sy'n gweithredu fel organynnau arbenigol mewn melanocytes. Mae melanogenesis yn broses gymhleth sy'n cynnwys cyfres o adweithiau ensymatig a chemegol y tu mewn i'r melanosomau, gan arwain at gynhyrchu dau fath o felanin: Eumelanin a pheomelanin. Mae Eumelanin yn bolymer anhydawdd sy'n frown tywyll-du, tra bod pheomelanin yn bolymer hydawdd golau coch-felyn sydd hefyd yn cynnwys sylffwr (13). Mae eumelanin a pheomelanin yn cael eu ffurfio trwy gyfuniad cystein neu glutathione (14-16). Er mwyn ennill dealltwriaeth o fecanwaith asiantau gwynnu, cyflwynir crynodeb o'r llwybrau signalau sy'n gysylltiedig â melanogenesis croen yn Ffig. 1. Mae'r broses pigmentiad yn dechrau gydag ocsidiad L-tyrosine i L-dopaquinone (DQ) ym mhresenoldeb yr ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau TYR. Yn dilyn ffurfio DQ, mae'r cwinone sy'n deillio o hyn yn cael ei gylchrediad mewnfoleciwlaidd ac ocsideiddio, lle mae'n gwasanaethu fel swbstrad ar gyfer synthesis eumelanin a pheomelanin (17,18). Yn ystod y broses o melanogenesis, hydroxylation L-tyrosine i ffurfio L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) yw'r cam sy'n cyfyngu ar gyfradd yr holl broses, sy'n cael ei gataleiddio gan TYR.
3. Llwybrau signalau craidd wrth reoleiddio melanogenesis
Mae Melanogenesis yn broses gymhleth sy'n cael ei modiwleiddio gan rwydwaith o raeadrau signalau canolog a ffactorau trawsgrifio, sy'n cael eu rheoli ar wahanol lefelau. Yn benodol, modiwleiddio gweithgaredd TYR yw'r strategaeth a ddefnyddir amlaf ar gyfer ymyrraeth glinigol anhwylderau pigmentiad. Gan fod atalyddion melanogenesis sy'n digwydd yn naturiol fel arfer yn denu mwy o sylw o'u cymharu â chyfansoddion wedi'u syntheseiddio'n gemegol oherwydd gofynion cosmetig defnyddwyr, mae'r adolygiad presennol yn canolbwyntio ar gyfansoddion naturiol sydd wedi'u dogfennu i arddangos effeithiau gwynnu croen trwy atal gweithgaredd TYR. Y tri llwybr signal craidd sy'n ymwneud â rheoleiddio melanogenesis yw i) signalau derbynnydd melanocortin (MC1R); ii) llwybr signalau Wnt/ -catenin; a iii) y derbynnydd tyrosine kinase KIT / ffactor bôn-gelloedd (SCF) llwybr, pob un ohonynt yn cydgyfeirio i lawr yr afon i actifadu'r prif rheolydd-microphthalmia-gysylltiedig ffactor trawsgrifio (MITF) (Ffig. 2) ( 19 ). Bydd yr adrannau canlynol yn disgrifio'r modulatyddion genetig a moleciwlaidd sy'n ymwneud â rheoli melanogenesis yn ôl y tri llwybr allweddol hyn.
llwybr signalau hormon ysgogol -melanocyte ( -MSH)-MC1R. Mae MSH yn polypeptid rhagflaenol sy'n deillio o pro-opiomelanocortin a all fodiwleiddio pigmentiad trwy weithredu paracrinaidd, tra bod MC1R yn aelod o'r teulu derbynyddion cypledig G-protein (20). -Mae rhwymo MSH i MC1R yn arwain at actifadu adenylyl cyclase, gan gynyddu'r lefelau mewngellol o cAMP ac yna uwchraddio TYR, protein sy'n gysylltiedig â tyrosinase-1 (TRP-1), a phrotein sy'n gysylltiedig â thyrosinase{{13} }} (TRP-2) mynegiant. Mae'r effeithiau biolegol i lawr yr afon o ddrychiad cAMP wedi'u dangos yn flaenorol i gael eu cyfryngu'n bennaf gan kinase protein sy'n ddibynnol ar cAMP (PKA), sy'n ffosfforyleiddio protein rhwymo elfen cAMP-ymateb (CRE) (CREB) (21). Fodd bynnag, awgrymwyd hefyd nad oes gan TRP-1 na TRP-2 elfennau ymateb cAMP yn eu rhanbarthau hyrwyddwyr priodol. Mae tystiolaeth wedi dangos bod rheoleiddio mynegiant genynnau TRP-1 a TRP-2 gan cAMP yn uniongyrchol gysylltiedig â MITF, sy'n clymu i'r dilyniant M-box (AGTCATGTG CT) a leolir yn yr elfennau distal tyrosinase (TDEs). ) ar ôl ei actifadu (22). Gan fod rhanbarth hyrwyddwr MITF yn cynnwys y dilyniant CRE consensws, gellir cynyddu mynegiant MITF hefyd trwy ysgogiad -MSH mewn modd sy'n ddibynnol ar cAMP (23). Dangosodd hyn fod y llwybr signalau -MSH-MC1R yn cymell cynhyrchu melanin yn bennaf trwy godi lefelau cAMP mewngellol, y gall eu hatal gael effeithiau ataliol ar melanogenesis.
Wnt llwybr signalau. Adroddwyd yn flaenorol bod llwybr signalau Wnt yn chwarae rhan bwysig mewn melanogenesis (24,25). Mae ligandau Wnt yn rhwymo derbynyddion Frizzled ar wyneb y gell, gan arwain at sefydlogrwydd cynyddol cytoplasmig - catenin, a'i drawsleoliad dilynol i'r cnewyllyn, lle mae'n actifadu trawsgrifiad MITF trwy ryngweithio â ffactor rhwymo lymffoid 1 (LEF1)/T - ffactor cell (LEF1/TCF)(26). Mae astudiaethau blaenorol ar felanocytes yn awgrymu bod -catenin a LEF1 yn rheoleiddio gweithgaredd hyrwyddwr M MITF yn synergyddol trwy safleoedd rhwymo LEF1, sy'n dadreoleiddio mynegiant MITF mewn melanoma (27,28). Trwy reoleiddio trawsgrifiad MITF, gall llwybr signalau Wnt/ -catenin reoli mynegiant TYR ac ensymau pigmentiad eraill.
Llwybr signalau SCF-KIT. Mae astudiaethau diweddar wedi gwirio rolau pwysig llwybr signalau SCF-KIT mewn amlhau a gwahaniaethu melanocyte a'r broses o melanogenesis (29,30). Mae SCF yn ffactor paracrine sy'n cael ei gyfrinachu gan ffibroblastau, tra bod c-KIT, ei dderbynnydd, yn cael ei fynegi mewn melanocytes (31). Pan fydd SCF yn clymu i'w receptor-c-KIT, mae'n ysgogi gweithgaredd tyrosine kinase, gan arwain at awto-ffosfforyleiddiad derbynnydd i gychwyn trawsgludiad signal (32,33). ffosfforyleiddiad c-KIT yn actifadu'n uniongyrchol p38 protein kinase mitogen-activated (MAPK), aelod o'r teulu kinase MAP, sydd yn ei dro yn ffosfforyleiddiad CREB ac yn dilyn hynny yn actifadu MITF i hyrwyddo trawsgrifiad TYR (34). Gall c-KIT hefyd actifadu ERK. Gall llwybr signalau ERK c-KIT-gyfryngol gymell ffosfforyleiddiad CREB i actifadu synthesis melanin ar un llaw, ac ar y llaw arall, dangoswyd bod actifadu signalau ERK yn ffosfforyleiddio MITF yn y gweddillion serine 73, sy'n arwain at y hollbresennol a diraddio. o MITF, dyma fecanwaith adborth llwybr ERK i reoleiddio cynhyrchu melanin (3,35). Yn ogystal â p38 MAPK ac ERK, mae actifadu c-KIT yn gysylltiedig â llwybr signalau phosphoinositide 3-kinase (PI3K), sydd nid yn unig yn rheoleiddio goroesiad celloedd ond hefyd yn achosi pigmentiad trwy actifadu'r protein kinase serine / treonine-benodol AKT . I lawr yr afon, mae actifadu PI3K yn arwain at ffosfforyleiddiad glycogen synthase kinase 3 (GSK-3 ) i gynyddu gweithgaredd MITF (36). Felly, gall atalyddion llwybr signalau SCF-KIT arddangos gweithgaredd gwrth-melanogenesis o bosibl.
MITF. Mae MITF yn ganolbwynt i rwydwaith rheoleiddio synthesis melanin sy'n cynnwys nifer o ffactorau trawsgrifio a llwybrau signalau sy'n modiwleiddio goroesiad, amlhau a gwahaniaethu melanoblasts a melanocytes (37). Mae'r genyn MITF yn cynnwys hyrwyddwyr lluosog, mae'r hyrwyddwr M yn un o hyrwyddwyr o'r fath, sydd wedi'i leoli gerllaw'r exons cyffredin i lawr yr afon ac sy'n cael ei dargedu gan sawl ffactor trawsgrifio, gan gynnwys CREB, genyn blwch pâr 3 (PAX3), LEF1 / TCF, SRY- cysylltiedig HMG-box 10 (SOX10), SOX9 a MITF ei hun (38). Mewn melanocytes, mae'r ffactorau trawsgrifio hyn yn rhwymo hyrwyddwr MITF-M i reoleiddio mynegiant MITF wrth reoli trawsgrifio sawl genyn pwysig. Mae'r genynnau hyn nid yn unig yn gysylltiedig â chynhyrchu melanin, gan gynnwys TYR, TRP-1, a TRP-2 ond maent hefyd yn gysylltiedig â rheoleiddio gwahaniaethu melanocyte, amlhau, a dilyniant cylchredau celloedd. Mae kinase 2 sy'n ddibynnol ar seiclin (CDK2), lymffoma B-cell-2 (BCL-2), a ffactor anwytholedig Hypocsia 1-alpha (HIF{-1) yn enynnau o'r fath sy'n yn cael eu rheoleiddio gan MITF. Yn ogystal, gall MAPK, ribosomal S6 kinase (RSK), glycogen synthase kinase-3 (GSK-3 ), a p38 oll ffosfforyleiddio MITF a modiwleiddio ei weithgarwch trawsgrifio ar yr un pryd mewn ymateb i giwiau amgylcheddol penodol (39- 43).
4. Cyffuriau gwynnu croen sy'n digwydd yn naturiol ar gyfer atal melanogenesis
Mae asiantau gwynnu croen sy'n digwydd yn naturiol yn cael eu heffeithiau trwy reoleiddio cynhyrchu melanin trwy nifer o fecanweithiau, gan gynnwys atal mynegiant a gweithgaredd TYR ac atal derbyniad a dosbarthiad melanosomau. Yn y diwydiant colur, gan fod cyfansoddion gwynnu croen o ffynonellau naturiol fel arfer yn fwy deniadol i ddefnyddwyr, mae mwy o alw am atalyddion melanogenesis sy'n deillio o blanhigion llysieuol sy'n atal anhwylderau hyperpigmented. Mae cyfansoddion bioactif sy'n digwydd yn naturiol, gan gynnwys flavonoidau, terpenoidau, polysacaridau, a deilliadau coumarin, y dangoswyd yn flaenorol eu bod i gyd yn arddangos priodweddau gwrthocsidiol a gwrthlidiol, bellach yn cael eu cydnabod yn gynyddol i feddu ar swyddogaethau gwrth-melanogenesis (44,45). Felly, mae'r adran hon yn canolbwyntio ar yr asiantau gwynu croen gweithredol naturiol sy'n hysbys ar hyn o bryd yn seiliedig ar eu dosbarthiad cyfansawdd ynghyd â'u mecanwaith gweithredu ar melanogenesis.
Rheolaeth drawsgrifiadol o fynegiad TYR trwy MITF. Mae MITF yn chwarae rhan anhepgor mewn melanogenesis gan ei fod yn rheoli trawsgrifiad TYR ac ensymau eraill sy'n gysylltiedig â pigmentiad (46-48). Adroddwyd bellach bod cyfansoddion bioactif sy'n digwydd yn naturiol yn cyflawni swyddogaeth gwrth-melanogenesis trwy ymyrryd â llwybrau signalau i ddadreoleiddio mynegiant MITF. Yn eu plith, mae cyfansoddion ffenolig, gan gynnwys [6]-Shogaol(49), yn deillio o ddarnau Heracleummoellendorffii Hance (50), y ffracsiwn asetad ethyl o Oroxylum indicium Vent. mae hadau (51) a 2-[4 -(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]‑1,3‑propanediol (35) o blanhigion Juglans mandshurica, yn atal melanogenesis drwy gyfryngu'r diraddio MITF mewn modd sy'n gysylltiedig â signalau ERK. Mewn cyferbyniad, mae cyfansoddion ffenolig eraill (52-55) yn cael priodweddau gwrth-melanogenig trwy is-reoleiddio llwybr signalau cAMP/CREB a/neu actifadu caspasau cysylltiedig i sbarduno apoptosis o gelloedd melanocyte (Tabl I). Mae flavonoidau, gan gynnwys isoorientin, catechin, asid coumarig, a kaempferol-7-OD-glucuronide, sy'n deillio o Gentiana (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) a powdr dwysfwyd pomgranad sych (58) yn arddangos croen- effeithiau gwynnu trwy is-reoleiddio mynegiant MITF cyfrwng PKA/CREB. Darperir rhestr o gyfansoddion bioactif eraill, gan gynnwys terpenoidau, polysacaridau, a ligandau, a'u mecanwaith gweithredu moleciwlaidd priodol ar y llwybr melanogenesis yn Nhabl I (49,59-72). Gellir arsylwi bod cyfansoddion bioactif yn gallu atal gweithgaredd MITF neu TYR trwy naill ai rwymo i ffactorau trawsgrifio yn uniongyrchol neu drwy atal llwybrau melanogenig i fyny'r afon, gan gynnwys llwybrau cAMP/PKA, ERK, Wnt/ -catenin, a MAPK. Felly, mae'r cyfansoddion hyn a grybwyllir uchod yn cynrychioli asiantau gwyn-croen addawol, ond nid yw'r rhai sy'n targedu mynegiant genynnau TYR yn cael eu hargymell ar gyfer defnydd clinigol yn bennaf am eu heffeithiau amhenodol trwy raeadrau signalau mewngellol (73).
modiwleiddio TYR. Mae TYR yn darged poblogaidd ar gyfer datblygu cyfryngau gwynnu croen oherwydd ei safle ar gam cyfyngu cyfradd y llwybr melanogenesis. Yn ogystal, mae gan atalyddion TYR benodolrwydd uchel ar gyfer targedu melanogenesis, gan leihau'r risg o sgîl-effeithiau. Felly, atalyddion TYR yw'r asiantau gwynnu croen mwyaf llwyddiannus a mwyaf cyffredin o hyd. Mae mwyafrif y cyfansoddion sy'n digwydd yn naturiol a ddefnyddir ar hyn o bryd yn atalyddion botanegol o TYR, lle mae eu mecanwaith gweithredu yn bennaf yn cynnwys dwy broses.
Atal gweithgaredd catalytig TYR. Mae sawl astudiaeth wedi adrodd am atalyddion TYR o ffynonellau naturiol, y rhan fwyaf ohonynt yn tarddu o Asia. Mae Tabl II yn rhoi crynodeb o astudiaethau sydd wedi cymhwyso mathau o'r fath o atalyddion TYR yn flaenorol. Mewn nifer sylweddol o'r astudiaethau hyn, defnyddiwyd madarch TYR fel y model protein, a chymharwyd gwerthoedd IC50 y darpar atalydd TYR â gwerthoedd atalyddion sefydledig eraill, gan gynnwys asid kojic ac arbutin. Mae TYR yn fath aml-swyddogaethol-3 glycoprotein sy'n cynnwys copr sydd wedi'i leoli ar bilen y melanosom (1,74). Yn strwythurol, mae safle gweithredol TYR yn cynnwys dau ïon copr wedi'u hamgylchynu gan dri gweddillion histidine (75). Gall anthraquinones, flavonoids, a ffenylpropanoidau wasanaethu fel atalyddion cystadleuol TYR oherwydd strwythurau cemegol tebyg i rai L-tyrosine neu L-DOPA (76,77).
O fewn y teulu quinone o gyfansoddion, yr asiantau gwynnu croen a ddefnyddir amlaf yw hydroquinone (Pencadlys) (78,79) ac arbutin (80,81). Er y gall y pencadlys weithredu fel swbstrad amgen ar gyfer TYR, mae'r adwaith ensymatig dilynol yn arwain at gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), y credir ei fod yn gyfrifol am ei briodweddau ysgafnhau croen, gyda sgîl-effeithiau cysylltiedig posibl gan gynnwys leukoderma ac ochronosis alldarddol (82,83). Felly, mae pencadlys wedi'i wahardd yn yr UE, UDA, a sawl gwlad yn Affrica ac Asia (5). Mewn cyferbyniad, mae arbutin yn asiant effeithiol ar gyfer trin hyperpigmentation yn y diwydiant colur, sydd hefyd yn cael ei gymhwyso'n gyffredin fel rheolaeth gadarnhaol ar gyfer astudiaethau melanogenesis.
Defnyddir cyfansoddion flavonoid, gan gynnwys epigallocatechin gallate (84), quercetin (85), aloesin (86,87), deilliadau hydroxytoluene, a darnau licorice ar gyfer hyperpigmentation oherwydd y gallu i gael gwared â ROS a chelate ïonau metelau yn y gweithredol safleoedd metalloensymau (88). Y teulu hydroxytoluene o gyfansoddion, sy'n cynnwys resveratrol fel enghraifft adnabyddus, yw'r mwyaf effeithlon o ran lleddfu hyperbigmentiad o'i gymharu â theuluoedd eraill o gyfansoddion flavonoid. Mae Resveratrol, sydd i'w gael mewn amrywiaeth eang o blanhigion fel grawnwin, yn arddangos effeithiau ataliol cryf tuag at TYR (89,90). O ran cyfansoddion flavonoid eraill, mae licorice-gramicidin (91), y brif gydran a geir yn y ffracsiwn hydroffobig o ddarnau licorice (92), wedi'i ddangos yn flaenorol i arddangos gweithgaredd ataliol yn erbyn TYR mewn celloedd melanoma murine B16 (93,94). Dangosir rhestr o flavonoidau eraill a ddarganfuwyd yn ddiweddar yr adroddwyd eu bod yn atal gweithgaredd TYR yn Nhabl II (95-104).
Datgelwyd bod ffenylpropanoidau a chyfansoddion annirlawn olefinig, sy'n cynnwys asid ferulig, benzaldehyde (105), astaxanthin, curcumin, ac esterau asid sinamig (106), yn cael effeithiau ataliol ar TYR. Yn ôl astudiaeth gan Park et al (107), fe wnaeth asid ferulic, un o'r prif gydrannau ffenolig a ddarganfuwyd yn Tetragonia tetragonioides, atal synthesis melanin trwy leihau mynegiant TYR a MITF mewn celloedd B16-F10 mewn crynodiadau rhwng 5 a 20 µM . Yn ogystal, dangosodd Rao et al (108), Niwano et al (109), a Tu et al (110) fod astaxanthin a curcumin yn arddangos priodweddau ataliol ar synthesis melanin a gweithgaredd cellog TYR. Mae asiantau nodweddiadol eraill gyda gweithgareddau ataliol yr adroddwyd amdanynt ar TYR yn cynnwys asid kojic (111,112), methyl gentisate (113,114), ganodermanondiol (71,115), 10-hydroxy-2-decenoic acid (116), Stichopus japonicus extracts (69) a bis (4--). hydroxybenzyl) sylffid (117). Dangosir gwybodaeth am eu priod fecanweithiau gweithredu yn Nhabl II.
Rheoliad ôl-gyfieithu TYR. Mae sylweddau a all reoleiddio synthesis melanin trwy effeithio ar lefelau protein yr ensymau melanogenig heb unrhyw newidiadau mewn lefelau mRNA yn debygol o reoleiddio gweithgaredd ensymau melanogenig ar lefelau ôl-gyfieithu. Mae addasu cydrannau'r llwybr hwn ar ôl cyfieithu yn bennaf yn arwain at atal synthesis melanin. Ar hyn o bryd, mae dau brif lwybr yn hysbys am ddiraddiad TYR, sef diraddiad proteasomal a lysosomaidd (118,119). Dangoswyd bod asidau brasterog annirlawn, gan gynnwys asid oleic (C18:1), asid linoleig (C18:2) ac asid -linolenig (C18:3), yn cyflymu diraddiad protein TYR trwy actifadu un o'r ddau lwybr hyn, gan arwain at gweithgaredd gwrth-melanogenesis (120). Mae'r asiantau hyn yn is-reoleiddio lefelau protein TYR mewngellol trwy hyrwyddo diraddio sy'n ddibynnol ar ubiquitin, atal synthesis melanin, ac atal hyperbigmentiad. Yn ôl astudiaethau blaenorol gan Park et al (121) a Lee et al (122), tir, mae metabolyn ffwngaidd newydd yn lleihau mynegiant TYR trwy is-reoleiddio MITF mewn modd sy'n dibynnu ar actifadu ERK, gyda'i effeithiau ataliol ar synthesis melanin yn cael eu hymestyn gan diraddiad proteasomal wedi'i gyfryngu gan ubiquitin. Mewn cyferbyniad, gall lysosomau hefyd dargedu TYR ar gyfer diraddio. Canfuwyd yn flaenorol bod Geoditin A, cyfansoddyn triterpene isomalabaricane sy'n deillio o Sbwng Môr De Tsieina Geodia japonica, yn atal melanogenesis trwy reoleiddio ôl-gyfieithu yn y reticwlwm endoplasmig a diraddiad TYR yn y lysosom (123). Yn ddiweddar canfuwyd bod Resveratrol, flavonoid ysgafnhau pigment addawol a ddarganfuwyd mewn gwin coch, yn atal mynegiant TYR nid trwy atal mynegiant MITF, ond trwy atal gweithgaredd TYR yn uniongyrchol trwy addasiad ôl-gyfieithu sy'n lleihau lefelau protein TYR llawn aeddfed ( 119). Mae cadw proteinau TYR wedi'u cam-blygu yn y reticwlwm endoplasmig yn arwain at golli pigmentiad, sydd hefyd wedi'i gynnig i fod yn un o'r prif fecanweithiau ôl-gyfieithu sy'n gyfrifol am effeithiau resveratrol.
Atal gwasgariad melanin. Yn dilyn synthesis melanin, un cam allweddol o melanogenesis yn y croen yw trawsleoli melanosomau aeddfed i keratinocytes, sydd wedyn yn cael eu cludo i fyny i'r epidermis lle mae'r melanin yn cael ei wasgaru. Felly, gall cyfryngau a all atal trosglwyddo melanosomau a/neu gyflymu trosiant epidermaidd arwain at wynnu'r croen.
Atal trosglwyddiad melanosom. Yn flaenorol, mae sawl astudiaeth wedi cynnig mecanweithiau rheoleiddiol o symudiad melanosom mewn dendritau a chydadwaith rhwng keratinocytes a melanocytes yn ystod y broses drosglwyddo (124,125). Yn hyn o beth, adroddir bod cyfansoddion gwynnu croen cynnar, gan gynnwys darnau niacinamide a ffa soia, yn ymyrryd â'r broses hon. Dangoswyd bod Niacinamide yn lleihau pigmentiad trwy atal trosglwyddiad melanosom gan ddefnyddio model croen-cyd-ddiwylliant (126), tra bod darnau soymilk a ffa soia wedi'u hawgrymu o'r blaen i atal actifadu derbynnydd 2 wedi'i actifadu gan proteas yn y croen, a allai wella trosglwyddiad pigment hynny yn arwain at wynnu croen (127,128). Yn ogystal, adroddwyd yn ddiweddar bod ginsenoside F1 yn arddangos effeithiau ysgafnhau'r croen trwy amharu ar drosglwyddo melanin o haen waelodol melanocytes i haen uchaf keratinocytes (129). Datgelodd ymchwil microsgopig pellach fod angen sawl cam ar gyfer cludo melanosom rhwng celloedd, gan gynnwys trosglwyddo amrediad hir deugyfeiriadol i'r wyneb apical ar ficrotiwbiau, trosglwyddo i ffilamentau actin, a throsglwyddiad amrediad byr anghildroadwy gan ddeinameg actin ac yna rhwymo i'r gellbilen (130) . Mae sawl moleciwl pwysig, gan gynnwys Rab27A, melanoffilin (MLPH) / homolog SLP heb barthau C2-A, protein tebyg i synaptotagmin (SLP) 2A / synaptotagmin 2, a myosin Va yn ymwneud â rheoleiddio cludiant melanosom (130,131). Adroddodd Kudo et al (132) y gall fflafonau O-methylated a echdynnwyd o Scutellaria baicalensis Georgi, fel wogonin, atal cludo melanosomau mewngellol trwy ddiraddiol melanoffilin (MLPH), protein cludo sy'n gysylltiedig â chludiant melanosom ar ffilamentau actin. Yn ogystal, canfuwyd bod Gauguin D, diterpenoid ocsigenedig iawn o'r sbwng morol Phorbas sp., hefyd yn arddangos priodweddau gwrth-melanogenig trwy ddadreoleiddio mynegiant proteinau sy'n gysylltiedig â throsglwyddo melanosom, gan gynnwys Rab27A, MLPH, a myosin Va (133). Felly, mae'r arsylwadau hyn yn awgrymu y gallai is-reoleiddio mynegiant a gweithgaredd y proteinau uchod sy'n gysylltiedig â chludiant melanosom fod yn ddefnyddiol ar gyfer gwrthdroi'r broses o hyperpigmentation croen.
Atal gwasgariad melanin a chyflymu trosiant epidermaidd. Mae sawl cyfansoddyn wedi'u dogfennu i feddu ar y gallu i atal gwasgariad gronynnau melanin a chyflymu trosiant croen, a all arwain at dôn croen ysgafnach. Dangoswyd bod cymhwysiad amserol y cyfansoddion hyn i'r croen yn lleihau gwelededd smotiau croen yn effeithiol heb effeithio ar eu maint na'u maint, y gellir eu defnyddio i drin melasma. Mae enghreifftiau o'r cyfansoddion hyn yn cynnwys asidau -hydroxy, asid salicylic, asid linoleig, ac asidau retinoig, a all hyrwyddo adnewyddu cellog a hwyluso dileu keratinocytes melanized, gan arwain at golli pigmentiad melanin (134,135). Fodd bynnag, mae cymhwyso'r asidau hynny yn gysylltiedig â sgîl-effeithiau gan gynnwys erythema, graddio, a risg uwch o losgi haul (136-138). Felly, mae ymdrechion ymchwil cyfredol yn canolbwyntio'n bennaf ar ddarganfod cydrannau newydd o gyfansoddion naturiol gydag effeithiau lleiaf posibl oddi ar y targed. Dangoswyd yn flaenorol bod Liquiritin, glycosid flavonoid o licorice, yn lleihau gorbigmentiad yn sylweddol mewn 20 o fenywod sydd â diagnosis clinigol o felasma. Cynigiwyd bod y mecanwaith yn gysylltiedig â gwasgariad melanin wedi'i gyfryngu gan gylch pyran y strwythur cemegol flavonoid a chyflymiad trosiant epidermaidd (139). Mae hyn yn awgrymu bod flavonoidau yn ymgeiswyr addawol ar gyfer datblygu ymyriadau diogel ac effeithiol ar gyfer gorbigmentu.
