Neffrowenwyndra Atalyddion Pwynt Gwirio Imiwnedd: Dadansoddiad Anghymesuredd Rhwng 2013 a 2020

Canlyniadau

Dadansoddiad disgrifiadol

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) yn fwy na'r rhai nad ydynt yn oedrannus (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNephrotoxicity sy'n gysylltiedig â ICI.

Mae Tabl 2 yn dangos nodweddion clinigol cleifion âgwenwyndra arennaudefnyddio ICIs ac unrhyw gyffuriau eraill. Dangosir y nifer a'r canran. *Gwerth coll yng nghronfa ddata FAERS. AEs, digwyddiadau andwyol; IC025, pen isaf y cyfwng hyder 95% o IC; ROR025, terfyn isaf y cyfwng hyder 95% o ROR; Celloedd gwag; nid oes digon o ddata i'w gyfrifo.

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD O'R CYLCH ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER SWYDDOGAETH YR AREN

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylion:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-siop

Fodd bynnag, gwelwyd gwahaniaethau mewn amrywiol AEs neffrotocsig penodol ym mhob cyfundrefn ICI. Ymhlith yr holl adroddiadau AEs o nephrotoxicity, anaf acíwt i'r arennau (2,404, 33.37%), methiant arennol (1,128, 15.66%), nam arennol (778, 10.8%), neffritis tubulointerstitial (617, 8.56%), neffritis (350,) 4.86%), ac anhwylder arennol (299, 4.15%) a adroddwyd amlaf (Tabl 5). Mae'r adroddiadau hyn yn cyfrif am 77.47% o'r holl adroddiadau. Mae adroddiadau eraill am AEs o neffrowenwyndra yn cael eu hystyried yn brin.

Mae sbectrwm nephrotoxicity AEs yn wahanol mewn cyfundrefnau imiwnotherapi Yn gyffredinol, prin oedd cysylltiad rhwng ICIs a AEs arennol.

Pan wnaed dadansoddiad pellach, roedd gwahaniaeth sylweddol rhwng AEs yn ymwneud â neffrowenwyndra ac atezolizumab i gyd (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), ond nid y ICIs eraill (Tabl 6). Roedd cysylltiad arwyddocaol rhwng un ar ddeg o dermau dewisol (PTs) a thriniaeth atezolizumab, yn amrywio o ffônphrenitis (ROR025=1.20, IC025=0.07) i glomerulonephritis chronic (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab oedd â'r sbectrwm ehangaf o AEs arennol gyda 26 PT wedi'u canfod fel signalau, yn amrywio o anwria (ROR025=1.02, IC025=−0.03) i neffritis awtoimiwn (ROR025=29.03 ,IC025=3.46). Roedd un ar hugain o PTs yn gysylltiedig yn sylweddol â thriniaeth pembrolizumab, yn amrywio o necrosis tiwbaidd arennol (ROR025=1.06, IC025=0.04) i anhwylder arennol cyfryngol imiwn (ROR025=185.22 ,IC025=1.69). Roedd cysylltiad arwyddocaol rhwng naw PT a thriniaeth ipilimumab, yn amrywio o syndrom nephrotic (ROR025=1.08, IC025=−0.04) i neffritis awtoimiwn (ROR025=72.67, IC{{42}). }.77). Ar gyfer durvalumab, canfuwyd 7 signal anghymesuredd, yn amrywio o ficroangiopathi biotig (ROR025= 1.97, IC025=0.77) i neffritis awtoimiwn (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Adroddwyd am nifer fach o'r signalau eraill. Ond canfuwyd rhai arwyddion cryf iawn. Roedd Avelumab yn llawer cryfach yn gysylltiedig â pyelonephritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Roedd Cemiplimab yn llawer cryfach yn gysylltiedig â neffritis awtoimiwn (ROR025=375.35, IC025=0.83) a gwrthodiad trawsblaniad aren (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Roedd Tremelimumab yn llawer cryfach yn gysylltiedig â neffritis (ROR025=27.90, IC025=2.83), ac ati (Ffig. 1 a 2).

Trafodaeth

Mae dadansoddiadau ystadegol yn offer defnyddiol

Mae Tabl 6 yn dangos y wybodaeth am gyfanswm a chyfrifiad ICI penodol mewn tablau wrth gefn 2*2 a chanlyniadau cyfrifo yn ôl dadansoddiad anghymesuredd. Bydd y ffont mewn print trwm os yw ROR025 yn uwch nag 1 neu IC025 yn uwch na 0. (a) Nifer y cofnodion ag AEs arennau a adroddwyd ar gyfer ICIs. (b) Nifer y cofnodion gydag unrhyw AEs eraill a adroddwyd ar gyfer ICIs. (c) Nifer y cofnodion ag unrhyw AEs arennau ar gyfer cyffuriau eraill. (d) Nifer y cofnodion a gofnodwyd am AEs eraill ar gyfer cyffuriau eraill. ROR, cymhareb ods adrodd; ROR025, pen isaf y cyfwng hyder 95% o ROR; IC, cydran gwybodaeth; IC025, pen isaf cyfwng hyder 95% IC.

helpu i ganfod signal mewn systemau adrodd digymell. Mewn astudiaeth flaenorol, dewiswyd y ROR fel yr algorithm dadansoddi cenedligrwydd amhriodol i nodweddu sbectrwm, amlder, a nodweddion clinigol digwyddiadau andwyol cysylltiedig â ICI (Raschi et al. 2019). Fodd bynnag, nid oes unrhyw ddull unigol o ganfod signalau yn ddigonol ac mae'n hanfodol defnyddio dulliau eraill ar yr un pryd (van Puijenbroek et al. 2002). Felly, defnyddir dau ddull, ROR a BCPNN, yn yr astudiaeth hon. Mae angen rhoi sylw i'r dewis o gyfnodau amser. Mewn astudiaeth flaenorol, defnyddiwyd anghymesuredd a dadansoddiad Bayesaidd wrth gloddio data i sgrinio'r effeithiau andwyol arennol a amheuir ar ôl gweinyddu gwahanol ICIs, yn seiliedig ar FAERS rhwng Ionawr 2004 a Medi 2019 (Chen et al. 2020). Fodd bynnag, rhestrwyd marchnad gymharol fwy yr ICI, ipilimumab, yn 2011. Mae data diangen yn cynyddu canlyniadau dadansoddi gwallau tebygolrwydd. Mae ein hastudiaeth yn astudiaeth gwyliadwriaeth fferyllol ar wenwyndra neph sy'n gysylltiedig â ICI yn seiliedig ar fwy na 50 miliwn o gofnodion yn y cyfnod priodol. Mae hyn yn gwneud ein casgliad yn fwy sefydlog o gymharu â rhai astudiaethau eraill.

Mae'r rhan fwyaf o dreialon clinigol o ICIs wedi asesu effeithiau clinigol heblaw AEs a dim ond disgrifiad byr byr a roddir iddynt o'r AEs difrifol neu hyd yn oed angheuol hyn. Hyd eithaf ein gwybodaeth, yr astudiaeth hon yw'r casgliad mwyaf systematig a chynhwysfawr hyd yn ddiweddar i gymharu'r cysylltiadau rhwng effeithiau andwyol arennol ar ôl gwahanol ICIs mewn ymarfer byd go iawn yn seiliedig ar gronfa ddata FAERS gwyliadwriaeth fferyllol. Mae ymchwil blaenorol yn dangos y gall ICIs gynyddu'r risg o wenwyndra system organau fel gwenwyndra endocrin, hematolegol, clust, a labyrinth (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Mae nephrotoxicity yn brin. Yn cyfrif am 2.47% ymhlith holl gofnodion ICI gyda'r data diweddaraf o Ionawr 1, 2013, i Mehefin 30, 2020.

Nephrotoxicity yn seiliedig ar ryw

Yn nodedig, o gymharu â chleifion gwrywaidd, nodwyd AEs neffrotocsig yn fwy na'r rhai a adroddwyd ymhlith cleifion benywaidd (63.66% o'i gymharu â 29.96%). Mae'r canlyniad yn adlewyrchu bod gwrywod yn boblogaeth risg uchel ar gyfer AEs neffrotocsig ar ôl triniaeth â chyffuriau ICI. Mae ymchwil blaenorol hefyd wedi cadarnhau hyn (Chen et al. 2020). Gall y rheswm dros y gwahaniaeth yn amlder neffrowenwyndra rhwng gwrywod a benywod fod yn gysylltiedig â lefel yr hormonau rhyw. Mae hormonau gwrywaidd yn cael effaith niweidiol o ran cynyddu straen ocsideiddiol, actifadu'r system renin-angiotensin, a gwaethygu ffibrosis yn yr aren sydd wedi'i difrodi, ond mae hormonau benywaidd yn cael effaith ad-amddiffynnol (Valdivielso et al. 2019). Felly, dylai cymhwysiad clinigol cyffuriau ICI ganolbwyntio ar achosion neffrowenwyndra mewn cleifion gwrywaidd.

Cymdeithas cyfanswm nephrotoxicity mewn cyfanswm defnydd ICI

Mae'r aren yn organ hanfodol ar gyfer cynhyrchu wrin, rheoleiddio electrolytau a dŵr, a homeostasis maetholion a metabolion yn y corff (Liu et al. 2019). Mae meddyginiaethau yn achos cymharol gyffredin o anaf i'r arennau (Markowitz a Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett a Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Mae neffrowenwyndra a achosir gan gyffuriau yn fwy cyffredin mewn cleifion mewn ysbytai, yn enwedig cleifion uned gofal dwys (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett a Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), ac mae potensial neffrotocsig cynhenid ​​​​yn effeithio arno. y cyffur, nodweddion sylfaenol cleifion sy'n cynyddu'r risg o anaf i'r arennau, a metaboledd ac ysgarthu'r asiant a allai droseddu gan yr aren (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz a Perazella 2005). Gall y grŵp rheoli fynegi cyfran uwch o wenwyndra arennol. Hefyd, gall cofnodion ICI fynegi gormod o wenwyneddau system organau eraill, a allai arwain at fynegi dim cysylltiad arwyddocaol rhwng AEs arennol ac ICIs.

Nephrotoxicity ac atezolizumab

Mae'r aren yn cynnwys glomeruli a thiwbiau. Nid oes unrhyw duedd o wenwyndra pob rhan yn amlwg yn y grŵp atezolizumab (Tabl 7), a allai gael ei briodoli i fecanwaith y cyffur hwn. Mae Atezolizumab yn wrthgorff IgG1 monoclonaidd wedi'i ddyneiddio wedi'i beiriannu sy'n clymu'n ddetholus i PD-L1 ac yn atal ei ryngweithio â PD-1 a B7.1 tra ei fod yn arbed y rhyngweithio rhwng PD-L2 a PD-1. I ryw raddau, efallai y bydd gan atezolizumab fwy o flas ar y derbynyddion PD-L1 sydd wedi'u gwasgaru dros yr aren, a ddylai gael ei gadarnhau gan astudiaethau mwy empirig.

Neffrowenwyndra profedig ac ICIs

Mae'r canlyniadau'n dangos bod anaf acíwt i'r arennau, neffropathi IgA, a neffritis yn dangos gwahaniaeth sylweddol gydag ICIs rhannol, ac roedd rhai o'r signalau hyn yn gryfach nag eraill (Ffig. 2). Gall hyn fod yn gysylltiedig â mecanwaith yr ICIs. Mae CTLA-4 yn rhan o deulu imiwnoglobwlin B7:CD28 a geir ar wyneb celloedd T ac mae'n trosglwyddo signal ataliol i'r gell T. Mynegir PD-1 ar gelloedd T ac mae'n clymu i'w ligandau PD-L1 a PD-L2 sy'n cael eu mynegi mewn celloedd canser a chelloedd imiwn eraill. Mae gwrthgyrff yn erbyn PD-1, megis nivolumab, pembrolizumab, a palivizumab, neu PD-L1, megis MEDI4736 a MPDL3280A yn cynyddu'r ymateb gwrth-diwmor celloedd T trwy rwystro rhyngweithiad PD1 a PD-L1 i atal T -cell anactifadu (Curran et al. 2010). Mae anaf acíwt i'r arennau, neffropathi IgA, a neffritis yn glefydau cymhleth gyda llawer o isdeipiau, ac mae yna lawer o achosion i'r afiechyd (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Nid yw ymchwil flaenorol wedi gallu ymhelaethu ar y mecanwaith patholegol. Ond yr hyn sy'n sicr yw y bydd newidiadau yn y system imiwnedd yn effeithio ar feinweoedd eraill, sy'n unol â nodweddion y corff dynol

Nephritis awtoimiwn ac ICIs

Mae'r canlyniadau'n dangos bod neffritis awtoimiwn ac amrywiaeth o gyffuriau yn gysylltiedig, gan gynnwys atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{{{). 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) a pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nid yw wedi cael ei grybwyll mewn astudiaethau blaenorol. Mae clefyd neffritis awtoimiwn yn glefyd a achosir gan system hunanimiwn â nam. Mae mecanwaith meddyginiaethol yr ICIs uchod yn berthnasol iawn i neffritis awtoimiwn. Felly, rhaid i staff meddygol roi sylw i gyflwr corfforol cleifion o'r fath mewn defnydd clinigol.

Casgliad

Gwerthusodd yr astudiaeth hon yn gynhwysfawr y cysylltiad rhwng ICIs a nephrotoxicities posibl o arfer byd go iawn. Yn gyffredinol, ni chanfuwyd unrhyw gysylltiad arwyddocaol rhwng ICIs ac AEs arennau, tra bod gwahaniaeth sylweddol rhwng AEs yn ymwneud â neffrowenwyndra ac atezolizumab i gyd. A chanfuwyd nephrotoxicities dosbarth-benodol mewn sawl strategaeth imiwnotherapi ICI. Roedd canlyniadau rhannol yn gyson â llenyddiaeth flaenorol. Mae'r canlyniadau'n dangos bod anaf acíwt i'r arennau, neffropathi IgA, a neffritis yn dangos gwahaniaeth sylweddol gydag ICIs rhannol. Ar yr un pryd, mae darganfyddiadau hefyd wedi dod i'r amlwg. Mae neffritis awtoimiwn ac amrywiaeth o gyffuriau yn gysylltiedig, gan gynnwys atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab, a pembrolizumab. Wrth gymhwyso ICI yn glinigol, dylid rhoi sylw i gleifion, yn enwedig cleifion gwrywaidd a chleifion oedrannus, gydaanaf acíwt i'r arennau, neffritis, neffritis awtoimiwn, anephrotoxic eraillAEs. Mae angen i AEs cysylltiedig o neffrowenwyndra gael eu hatgoffa gan glinigwyr.

DiolchiadauAriannwyd yr astudiaeth hon gan Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (81303315) a Sefydliad Gwyddoniaeth Naturiol Talaith Liaoning (20180550342).

Gwrthdaro BuddiannauNid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau

Cyfeiriadau

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Effeithiau andwyol arennol yn dilyn defnyddio gwahanol drefnau atalyddion pwynt gwirio imiwnedd: ffarmacoepidemioleg yn y byd go iawn astudiaeth o ddata gwyliadwriaeth ôl-farchnata.

Med Canser,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, AS, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Nodweddion clinigopatholegol anaf acíwt i'r arennau sy'n gysylltiedig ag atalyddion pwynt gwirio imiwnedd.Arennau Int., 90, 638-647. Mae blocâd cyfuniad Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 a CTLA-4 yn ehangu celloedd T ymdreiddio ac yn lleihau celloedd T a myeloid rheoleiddiol o fewn tiwmorau melanoma B16 .Proc. Natl. Acad. Sci. UDA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab ac ipilimumab mewn canser yr ysgyfaint datblygedig nad yw'n gelloedd bach.N. Saesneg. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemioleg anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion difrifol wael: astudiaeth amlwladol AKI-EPI.

Gofal Dwys Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Gwenwyndra clust a labyrinth a achosir gan atalyddion pwynt gwirio imiwnedd: dadansoddiad anghymesuredd rhwng 2014 a 2019.Imiwnotherapi, 12, 531-540.