Clefydau Niwroddirywiol: System Sgrinio Cynnar Seiliedig ar Rwydwaith Capsiwl ar gyfer Dosbarthu Clefydau Niwroddirywiol

a b s t r a c t

Mae RNAs digodio hir (lncRNAs) yn drawsgrifiadau codio di-brotein neu brotein isel sy'n cynnwys mwy na 200 niwcleotidau. Maent yn cynrychioli cyfran fawr o allbwn trawsgrifiadol y gell ac yn dangos priodoleddau swyddogaethol sef. mynegiant meinwe-benodol, pennu tynged celloedd, mynegiant rheoledig, prosesu a golygu RNA, iawndal dos, argraffu genomig, nodweddion esblygiadol gwarchodedig, ac ati. sgitsoffrenia, clefyd Huntington, clefyd Parkinson, ac ati. Mae anhwylderau niwrolegol yn gyffredin ac yno mae gwybod y mecanweithiau sylfaenol yn dod yn hollbwysig. Mae'r lncRNAs yn cymryd rhan yn y pathogenesis trwy lu o fecanweithiau fel decoy, sgaffald, sequestrator mi-RNA, addaswyr histone, ac mewn ymyrraeth trawsgrifiadol. Gall gwybodaeth fanwl am rôl lncRNAs helpu i'w defnyddio ymhellach fel biofarcwyr newydd ar gyfer agweddau therapiwtig. Yma, yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod swyddogaethau rheoleiddio a swyddogaethol lncRNAs mewn wyth clefyd niwrolegol ac anhwylderau seiciatrig a'r mecanweithiau y maent yn eu defnyddio i weithredu. Gyda'r rhain, rydym yn ceisio sefydlu eu rolau fel marcwyr posibl ac offer diagnostig hyfyw yn yr anhwylderau hyn.

Manteision cistanche tubulosa-Clefyd gwrth Alzheimer

1. Rhagymadrodd

Bellach dangoswyd bod bron i 90 y cant o'r genom dynol yn cael ei drawsgrifio i foleciwlau RNA [1], a dim ond 1.2 y cant o'r trawsgrifiadau hyn sy'n cael eu trosi'n foleciwlau protein [2]. Yn gynharach, credwyd bod y trawsgrifiadau di-godio hyn yn gynhyrchion diraddiol peiriannau prosesu RNA [3]. Fodd bynnag, mae'r ENCODE, consortia wedi ailsefydlu bod trawsgrifiadau (di-godio yn bennaf) yn cwmpasu 62 y cant -75 y cant o'r genom dynol [4,5]. Unwaith y cwblhawyd y prosiect genom dynol, dechreuwyd archwilio bioleg y symiau enfawr hyn o RNAs di-godio (ncRNAs) ac arweiniodd at y ffaith eu bod yn gweithredu fel rheolyddion pwysig ar gyfer swyddogaethau ffisiolegol a cellog lluosog. Yn seiliedig ar eu hyd, mae ncRNAs yn cael eu dosbarthu i drawsgrifiadau noncoding bach fel miRNA, snRNA, RNA piwi ac RNA di-godio hir (lncRNAs) (trawsgrifiadau yn hwy na 200 niwcleotidau) [6]. Mae nifer o astudiaethau wedi dangos cyfranogiad ncRNAs bach fel microRNAs (miRNAs) mewn amrywiol glefydau cymhleth [1]. Ar yr un pryd, mae pwysigrwydd lncRNAs fel rheolyddion hanfodol yn natblygiad, dilyniant ac amlygiad o glefydau metabolaidd wedi dechrau datod. Mae LncRNAs yn cael eu dosbarthu i wahanol gategorïau yn seiliedig ar hyd trawsgrifiad, cysylltiad â genynnau codio protein anodedig, cysylltiad ag elfennau DNA eraill o swyddogaeth hysbys, tebygrwydd RNA codio protein, cysylltiad ag ailadroddiadau, cysylltiad â llwybr biocemegol neu sefydlogrwydd, dilyniant a chadwraeth strwythur , mynegiant mewn gwahanol wladwriaethau biolegol, cysylltiad â strwythurau isgellog, lleoliad genom, a chyd-destun, gweithrediad a mecanwaith targedu [7,8]. Mae rhai o nodweddion amlycaf lncRNAs yn cynnwys cadwraeth dilyniant gwael ar draws hierarchaeth a dilyniannau gyda llai o exons. Gall LncRNAs fod yn aml-adenylated neu beidio ac mae'r moleciwlau hyn yn dibynnu'n bennaf ar eu strwythur eilaidd ar gyfer eu swyddogaeth ac mae patrymau mynegiant lncRNAs yn feinwe-benodol [9]. Yn debyg i mRNAs, mae lncRNAs yn cael eu trawsgrifio gan RNA polymerase II, wedi'u capio ar 5 pen, wedi'u hollti, ac mae ganddynt ranbarthau hyrwyddwr. Mae'r rhan fwyaf ohonynt hefyd wedi'u polyadenyleiddio ar y 3 pen [10].

Manteision cistanche tubulosa - Clefyd Gwrth Alzheimer

Gall rolau swyddogaethol y lncRNAs hyn gael eu categoreiddio'n fras fel decoy, sgaffald, sequestrator mi-RNA, addaswyr histone, ac mewn ymyrraeth trawsgrifiadol [11,12]. Gallant fod naill ai'n cis- neu'n draws-actio yn seiliedig ar eu tawelu neu actifadu mynegiant genynnau ar yr un cromosom neu gromosom gwahanol [9]. Mae LncRNAs yn heterogenaidd iawn ac yn arddangos swyddogaethau biolegol amlochrog ac yn rhyngweithio ag amrywiaeth o broteinau eraill [11]. Yn dibynnu ar eu lleoleiddio isgellog yn y cnewyllyn neu'r cytoplasm, gall lncRNAs ymyrryd â llawer o reoliadau genynnau trawsgrifio ac ôl-drawsysgrifol trwy recriwtio neu atal ffactorau trawsgrifio [13,14], splicing amgen 15], yn ogystal â chyfieithiad mRNA [5,11, 16]. Gall trawsgrifiadau niwclear, er enghraifft, gyfryngu addasiadau genynnau epigenetig [17,18] neu actifadu a distewi trawsgrifiadol, tra bod lncRNAs cytoplasmig yn aml yn rhyngweithio â miRNAs i reoleiddio mynegiant genynnau yn ôl-drawsysgrifol neu weithredu fel sgaffaldiau moleciwlaidd ar gyfer cyfadeiladau protein RNA [15,19 ,20]. Dangosir gwahanol ffyrdd o weithredu lncRNAs yn Ffig. 1. Yn y degawd diwethaf, mae nifer fawr o astudiaethau swyddogaethol wedi'u sefydlu a nawr dangosir bod gan y trawsgrifiadau hyn rolau rheoleiddiol wrth fireinio prosesau biolegol amrywiol. Mae mynychder byd-eang anhwylderau niwroddirywiol yn ei gwneud yn hollbwysig. Mae clefyd Alzheimer (AD) yn cyfrannu at dros 60 y cant o gyfanswm y 50 miliwn o gleifion dementia ledled y byd [21], tra bod dros ddeg miliwn o bobl yn byw gyda chlefyd Parkinson (PD) [22]. Amcangyfrifwyd bod digwyddiad byd-eang clefyd Huntington (HD) yn 2.71 fesul 100 000 (95 y cant CI: 1.55-4.72) yn seiliedig ar feta-ddadansoddiad o 13 astudiaeth [23]. Mae gan glefyd niwronau motor fel sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) gyfradd mynychder o 2.2 fesul 100 000 o flynyddoedd person (py) yn y boblogaeth Ewropeaidd fel yr amcangyfrifir gan gonsortiwm cofrestrfa Ewropeaidd o'r enw EURALS, 0.89 fesul 100 000 py yn Nwyrain Asia, a 0.79 y 100 000 py yn Ne Asia [24]. Yn ôl WHO, yn fyd-eang mae un o bob 160 o blant yn dioddef o anhwylder ar y sbectrwm awtistig (ASD) [25] tra bod dros 264 miliwn o bobl ar draws pob oedran yn dioddef o iselder yn fyd-eang [26]. Mae LncRNAs yn ymwneud ag anhwylderau niwrolegol hefyd. Yma rydym yn crynhoi cyfranogiad lncRNAs mewn wyth anhwylder niwrolegol ac anhwylderau seiciatrig, sef AD, sgitsoffrenia, HD, PD, ASD, ALS, anhwylder iselder mawr, anaf yr ymennydd, ac anhwylder niwroimiwnolegol.

Atodiad Cistanche ger mi-Gwella Cof

Cliciwch yma i weld cynnyrch Cistanche Improve Memory

【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Rōl lncRNAs mewn anhwylderau niwrolegol

2.1. Rōl lncRNAs yn OC

Nodweddir AD yn bennaf gan grynhoad o blaciau amyloid beta (A ) ym meinwe'r ymennydd ac mae'n rhoi cyfraniadau cynnil i bathogenesis y clefydau sy'n arwain at ddementia [27]. Mae ensym hollti APP proteas b-safle aspartig rhwymedig 1 (BACE1) yn gyfrifol am gataleiddio holltiad protein rhagflaenydd amyloid (APP) a chynhyrchu placiau A. Mae trawsgrifiad antisense wedi'i gadw o BACE1, llinyn antisense hollti ensymau 1 APP APP (BACE1- AS) yn cael ei uwch-reoleiddio yn ymennydd cleifion Alzheimer [28,29]. Mae BACE1-AS yn clymu â thrawsgrifiadau BACE1 ac yn eu sefydlogi, gan gynyddu synthesis yr ensym BACE1, a phlaciau A yn olynol [28]. Adroddwyd bod microRNA miR- 485–5c yn atal mynegiant BACE1 trwy rwymo'n gystadleuol â BACE1-AS [30]. Mae'r antisense lncRNA i ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF-AS) yn drawsgrifiad antisense i BDNF ac mae'n rheoleiddio lefelau BDNF yn negyddol mewn vivo ac in vitro [31], sy'n is-reoleiddio genyn ar unwaith yn gynnar, sy'n ymwneud â synaptogenesis a phlastigrwydd synaptig. a elwir yn brotein sy'n gysylltiedig â cytoskeleton a reoleiddir gan weithgaredd (ARC) [32]. Mae triniaeth ag A mewn celloedd PC12 yn lleihau crynodiad BDNF ond yn cynyddu lefel BDNF-AS. Mae atal BDNF-AS yn cynyddu lefelau BDNF, sy'n hyrwyddo hyfywedd celloedd [33]. Mynegir ffactor cell B cynnar 3 (EBF3) (a elwir hefyd yn olf), ffactor trawsgrifio rhwymo DNA, yn y niwronau derbynnydd arogleuol a'u rhagflaenwyr [34] ac mae'n ymwneud â niwrogenesis, arestiad cylchred celloedd ac apoptosis [35,36] . Canfyddir bod lefel EBF3 yn uwch yn hippocampus llygod AD. Mae'r lncRNA EBF3-AS yn cael ei drawsgrifio o'r llinyn arall o EBF3 ac yn cael ei uwch-reoleiddio yn hippocampus llygod APP/PS1. Mewn celloedd SH-SY5Y dynol, mae diffyg EBF3-AS yn lleihau lefelau EBF3 ac yn atal asid okadaic (OA) neu apoptosis a achosir gan A, gan ddangos ei berthnasedd fel biomarcwr a tharged therapiwtig AD [37]. Mae'r RNA di-godio niwcleolaidd hir-lncRNA (LoNA) yn clymu i niwcleolin ac yn lleihau ei weithgaredd, gan reoleiddio trawsgrifiad rRNA. Mae hefyd yn rhyngweithio â fibrillarin ac yn rheoleiddio methylation rRNA. Mae cyfieithu protein sy'n digwydd mewn soma niwronaidd yn chwarae rhan hanfodol mewn datblygiad synaptig a phlastigrwydd. Ar lefel y cyfieithu, mae gan LoNA weithgaredd rheoleiddio trwy fodiwleiddio cydrannau ribosomaidd a'u cydosod [38-40]. Mae crynodiad LoNA yn cael ei uwch-reoleiddio'n sylweddol yn hippocampus llygod AD ynghyd â lefelau rDNA is. Mae tawelu rDNA yn gyfrifol am ddiffyg ribosomaidd sy'n gysylltiedig ag AD ac wedi atal y gymhareb rRNA 28 S / 18 S [41]. Mae dymchwel LoNA wedi dangos adferiad o lefelau rRNA a gwelliant mewn diffygion gwybyddol mewn llygod AD [42]. Mae gan y llygoden lncRNA lincRNA-Cox2 swyddogaethau amrywiol o ysgogi ac atal genynnau imiwnedd, gan ei fod yn rhyngweithio â ribonucleoprotein niwclear heterogenaidd A/B ac A2/B1 sy'n ofynnol ar gyfer ataliad genynnau targed [43]. Mae'r llygoden arall lncRNA antisense UchL1 yn parhau i fod wedi'i orgyffwrdd yn rhannol ag UchL1 mRNA ac yn actifadu polysomau ar gyfer ei gyfieithu [44]. Mae dau lygoden lncRNA MIAT a Pnky yn ymwneud ag ymrwymiad niwrogenig a rheoleiddio niwrogenesis o boblogaethau bôn-gelloedd niwral embryonig ac ôl-enedigol. Mae MIAT wedi'i ddadreoleiddio yn achosi splicing diffygiol o Wnt7b ac mae ganddo effeithiau pleiotropig ar ddatblygiad yr ymennydd [45], tra bod rheoleiddio niwrogenesis wedi'i gyfryngu gan Pnky o boblogaethau bôn-gelloedd niwral embryonig ac ôl-enedigol yn digwydd trwy ei ryngweithio â ffactor splicing PTBP1 [46]. Mae'r lncRNA PVT1 yn cyfryngu autophagy ac yn amddiffyn niwronau hippocampal rhag plastigrwydd synaptig â nam [47], tra bod y lncRNA Evf2 yn rheoli mynegiant Dlx5, Dlx6, a Gad1 trwy recriwtio ffactorau trawsgrifio DLX a MECP2 yn rhanbarth rhynggenig Dlx5/6 [48]. Mae cytoplasmig ymennydd lncRNA arall (BC) -200 RNA (BCYRN1) yn ymwneud â phathogenesis AD trwy rwymo â phrotein sy'n rhwymo poly(A) 1 (PABP1), rheolydd cychwyn cyfieithu, ar ôl cael ei gludo fel gronynnau ribonucleoprotein i'r dendritig prosesau. Felly, trwy reoleiddio'r broses gyfieithu, mae'n modiwleiddio mynegiant genynnau [49]. Canfuwyd hefyd ei fod yn gysylltiedig â lleoleiddio protein annormal trwy ryngweithio â phroteinau sy'n rhwymo RNA [50]. Gall dirywiad synaptig neu dendritig ddigwydd trwy or-fynegiant o BC-200, gan ei fod yn rhagdybio lleoleiddio pericariaidd clystyrog mewn mecanwaith iawndal straen wedi'i gyfryngu gan egino dendritig ac ailfodelu [50]. Mae lefel BC-200 hefyd wedi'i chanfod yn uwch yn ardal 9 yr ymennydd yr effeithiwyd arni gan AD Brodmann mewn cleifion Alzheimer o'i gymharu ag unigolion iach [50]. Gall astudiaeth fanwl bellach roi mewnwelediad i rôl BC{-200 yn pathogenesis AD [51].

Manteision cistanche tubulosa-Gwella Cof

Mae homolog BC-200 mewn llygod, o'r enw BC1 yn rhwymo â phrotein syndrom X bregus (FMRP) ac yn cymell cyfieithu APP [52]. Mae cydgasglu plac A yn cael ei atal mewn llygod Alzheimer ar ôl disbyddu BC1 neu BC1-cymhlyg FMRP. Mae hefyd yn gwella dysgu a chof mewn llygod [52]. Mae'r lncRNA-17A yn achosi gormodedd o gynhyrchiad A pan gaiff ei orfynegi. Fel arall, mae hefyd yn sbleisio derbynnydd GABA B (GABAB) ac yn cynhyrchu amrywiad isoform ohono trwy gyfarwyddo derbynnydd cypledig G-protein 51 (GPR51). Ni all isoform A derbynnydd GABA rwymo â'r amrywiad isoform hwn ac ni all gynhyrchu derbynyddion heterodimerig swyddogaethol [53]. Mae lncRNA arall, SNHG1 (genyn gwesteiwr RNA RNA niwcleol bach 1) yn cyfryngu miR-137 sbwng sy'n achosi gwanhau'r effaith gyfryngol A trwy dargedu'n ddetholus y rhanbarth heb ei gyfieithu o gronyn derbynnydd trawsbilen pro-apoptotig cynhenid ​​sy'n cynnwys protein trawsbilen 1 (KREMEN1) . Mae triniaeth yn ysgogi mynegiant o SNHG1 tra bod gormes ohono mewn celloedd wedi'u trin A yn lleihau effaith A ar botensial pilen mitocondriaidd a hyfywedd celloedd [54-56]. Mewn SH-SY5Y a chelloedd niwron sylfaenol dynol, mae hyn yn digwydd gan sbwng miR cyfryngol SNHG sy'n targedu'n ddetholus y rhanbarth heb ei gyfieithu o dderbynnydd trawsbilen gyda gweithgaredd pro-apoptotig cynhenid, a elwir yn targedu KREMEN1 [56 ]. Mae SNHG1 hefyd yn rhyngweithio â'i bartneriaid protein MATR3, Ezh2 [56]. Mae'r lncRNA NAT-Rad18 yn cael ei uwch-reoleiddio yn Alzheimer ac mae'n rheoleiddio protein Rad-18 ar ôl trawsgrifiad, sy'n ymwneud ag amlhau ymlediad antigen celloedd niwclear (PCNA), atgyweirio DNA, ac anaf i'r nerfau ac yn cynyddu'r tueddiad i apoptosis niwronaidd a chell. marwolaeth [57]. Yn yr un modd, mae lncRNA 51A, a gynhyrchir o intron 1 o ddidoli genyn derbynnydd 1 sy'n gysylltiedig â phrotein (SORL1), yn helpu i gronni A 42 trwy newid ffurf sbleisog mRNA SORL1 [58]. Mae lncRNA-GDNFOS (antise o ffactor niwrotroffig sy'n deillio o linell glial) yn gorgyffwrdd â 5 -UTR o GDNF (ffactor niwrotroffig sy'n deillio o linell gell glial) ac yn rheoleiddio mynegiant GDNF yn negyddol ac yn hyrwyddo pathogenesis AD. Mewn gyrws tymhorol aeddfed o gleifion AD, mae'r peptid GDNF wedi'i is-reoleiddio gan ddangos atal effaith niwro-amddiffynnol wedi'i gyfryngu gan GDNF [59,60]. Mae LRP lncRNA1-AS yn lleihau mynegiant LRP1 ar lefelau protein ac RNA; Mae LRP1-AS yn lleihau trawsgrifio trawsgrifiad LRP1 trwy leihau gweithgaredd hyrwyddwr LRP1 a achosir gan gymhleth trawsgrifio sy'n cynnwys ffactor trawsgrifio Srebp1, sy'n rheoleiddio trawsgrifio LRP1 a'i bartner rhyngweithiol Hmgb2 [61]. Yn cortex cerebral yr ymennydd llygoden sy'n datblygu, mae Sox2OT yn rhwymo â phroteinau FUS a YY1 ac yn hyrwyddo niwrogenesis a gwahaniaethu niwronaidd trwy repressing Sox2 [62]. Mae Sox2OT hefyd yn cael ei fynegi'n wahaniaethol yng nghamau cynnar a hwyr y clefyd yn y llygoden model AD sy'n awgrymu ei rôl bosibl fel biomarcwr yn AD [63]. Mae marciwr gwahaniaethu Neuroblastoma 29 (NDM29), wedi'i drawsgrifio gan RNA polymerase III, yn arwain at ysgogi Ab secretion, a synthesis APP yn AD [64]. Mae'r lncRNA H19 yn hyrwyddo polareiddio microglial M1 dibynnol HDAC ac yn achosi niwro-lid [65]. Dangoswyd bod Lethe, lncRNA mewn llygod, yn rheoleiddio signalau llidiol. Mae rhyngweithio Lethe-RelA (NF-B subunit RelA) yn atal rhwymo RelA â DNA ac o ganlyniad yn rhwystro mynegiadau genynnau targed [66]. Mae'r lncRNA Dali yn ymwneud â rheoleiddio gwahaniaethu niwral trwy reoleiddio methylation DNA hyrwyddwyr sy'n gysylltiedig ag ynys CpG trwy ryngweithio DNA methyltransferase DNMT1 mewn traws [67]. Mae angen lncRNA RMST arall ar gyfer rhwymo rhanbarthau hyrwyddwr o ffactorau trawsgrifio niwrogenig i Sox2 ac mae'n ymwneud â rheoleiddio tynged bôn-gelloedd niwral [68]. Mae trawsgrifiad cynulliad paraspeckle niwclear lncRNA 1 (NEAT1), yn clymu â NONO, SFPQ, PSF, ac Ezh2 ac yn adleoli SFPQ o'r hyrwyddwr IL8 i'r paraspeckles, sy'n arwain at actifadu trawsgrifiadol o cytocinau gwrthfeirysol fel IL8 [69-73]. Mae'r lncRNA MALAT1 yn ymwneud ag ymateb imiwn a rheoleiddio dwysedd synaptig. Mae'n hyrwyddo Rheoleiddio uwch-reoleiddio sy'n cael ei gyfryngu gan glwcos o cytocinau llidiol IL-6 a TNF-alpha trwy actifadu mynegiant SAA3 [74] ac mae'n rheoleiddio dwysedd synaptig trwy fodiwleiddio recriwtio teulu cyfoethog serine / arginin (SR) ffactorau cyn-mRNA-splicing (SRSF1, SFPQ) yn y safle trawsgrifio [75-77]. Amryffurfedd mewn genyn lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5-11 ar rs7990916 (T > C) Ffig. 2 – Rolau amrywiol lncRNAs mewn clefyd Alzheimer. yn bresennol yn wahanol mewn cleifion Alzheimer o gymharu ag unigolion iach [78]. Mae Zhou et al. wedi canfod yn bennaf 84 lncRNAs wedi'u rheoleiddio'n is-reoledig a 24 i fyny-reoleiddio mewn cleifion AD, mae un o'r lncRNAs is-reoleiddiedig hyn, n341006 yn dangos cysylltiad â llwybr hollbresennol protein tra bod lncRNA uwch-reoledig arall, n336934, yn gysylltiedig â homeostasis colesterol ar ôl genyn dadansoddiad cyfoethogi set (GSEA) [79]. Roedd Zhang et al. wedi darganfod 114 o drawsgrifiadau lncRNA wedi'u is-reoleiddio'n sylweddol a 97 o drawsgrifiadau lncRNA wedi'u rheoleiddio'n sylweddol o'r model SAMP8 (llygoden gyflymu â heneiddedd yn dueddol o 8) a SAMR1 (senescence-carlamated mouse resistant 1). Mae'r trawsgrifiadau hyn yn ymwneud â'r llwybr signalau kinase protein a weithredir gan mitogen, term ffactor twf nerfau, a'r llwybr AD [80]. Mae Tabl 1 a Ffig. 2 yn crynhoi mecanweithiau rheoleiddio amrywiol lncRNAs yn AD.

Ffig. 1 – Amrywiol ffyrdd o weithredu lncRNAs. I. Gall LncRNAs reoleiddio prosesau trawsgrifio naill ai fel ailfodelwr cromatin neu drwy addasu proteinau histone. Gall hefyd weithredu fel sgaffald ar gyfer proteinau neu gromatinau. II. Gall LncRNAs hefyd gael swyddogaethau rheoleiddio ôl-drawsgriwiol. Gall splicing modiwlau, helpu i ddirywiad mRNA neu gall atal cyfieithu. Gall rhai lncRNAs hefyd gynhyrchu endo siRNA. III. Ar lefel y cyfieithiad, gall weithredu fel modulator o weithgaredd protein, sgaffald, decoy o fel sbwng miRNA.

Ffig. 2 – Amrywiol rolau lncRNAs mewn clefyd Alzheimer.

2.2. Rôl lncRNAs mewn HD

Mae HD yn anhwylder niwroddirywiol etifeddol a nodweddir gan aflonyddwch seiciatrig, dyskinesias cynyddol, chorea, a dementia, ac fe'i hachosir gan ehangiad annormal o driniwcleotid CAG yn exon cyntaf y genyn huntingtin. Mae gan y trawsgrifiad antisense o'r genyn Htt o'r enw lncRNA HttAS_v1 lefel mynegiant is yng nghortecs blaen cleifion HD, sy'n arwain at fynegiant uwch o Htt mRNA, a phathogenesis HD [95]. Mae Htt yn gweithredu fel modulator trawsleoli niwclear y ffactor trawsgrifio distewi RE1 repressor/ffactor tawelu niwro-gyfyngol (REST/NRSF). Mae mwtaniad yn Htt yn arwain at gludiant niwclear-cytoplasmig annormal o REST/NRSF, gan arwain at fynegiant annormal o enynnau targed REST [96,97]. Mae antisense lncRNA arall i ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF-OS), yn uwchreoleiddio crynodiad BDNF ac mae ganddo rôl amddiffynnol ar niwronau ac felly mae'n gwella ffenoteip clefyd Huntington [98]. Mae crynodiad NEAT1 wedi'i ganfod yn uwch mewn llygod R6/2 a chleifion HD [99]. Mae hefyd yn hanfodol ar gyfer cynhyrchu a chynnal cyrff is-niwclear a geir mewn celloedd mamalaidd o'r enw paraspeckles [100].

Tabl 1 – Rôl lncRNAs mewn clefyd Alzheimer.

Tabl 2 – Rôl lncRNAs yng nghlefyd Huntington

Mae'r lncRNAs HAR1F a HAR1R, antisense i HAR1 (rhanbarth carlam dynol 1) yn ymwneud â phlastigrwydd synaptig, strwythur cof, a niwrodrosglwyddiad yn yr ymennydd aeddfed, ac maent wedi'u his-reoleiddio yn striatwm yr ymennydd HD dynol fel yr adroddwyd [101]. Yn striatwm HD, canfuwyd bod cyfnewidfa niwclear-cytoplasmig gormodol REST yn atal HAR1 yn drawsgrifiadol yn effeithiol [102]. Mae lncRNA DGCR5 arall (rhanbarth critigol DiGeorge 5) yn cynnwys safle rhwymo genom ar gyfer REST ac mae wedi'i is-reoleiddio mewn HD, gan chwarae rhan hanfodol felly yn pathoffisioleg HD [103]. Canfuwyd bod REST hefyd yn atal is-reoleiddio'r lncRNA MEG3 (genyn 3 a fynegir yn fam), sydd fel arall wedi'i is-reoleiddio mewn meinwe ymennydd HD [104]. Mewn astudiaethau diweddar, canfuwyd bod bwrw allan y genyn lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 mewn bodau dynol) yn y model llygoden HD yn cynhyrchu niwrowenwyndra, ond mae gorfynegiant Abhd11os yn cael effaith niwro-amddiffynnol ac yn niwtraleiddio gwenwyndra Htt mRNA yn modelau murine o HD [105]. Mae lncRNA TUG1 arall, sy'n cael ei uwch-reoleiddio mewn HD, yn rhyngweithio â PRC2 ar ôl cael ei actifadu gan p53 ac yn rheoleiddio'r genynnau i lawr yr afon [104,106]. Mae'r tiwna lncRNA wedi'i fynegi'n fawr yn y thalamws a'r striatwm. Efallai y bydd dadreoleiddio hTUNA yn y niwclews caudate yn ymwneud â phathoffisioleg HD [107]. Mae Tabl 2 a Ffigur 3 yn dangos rolau lncRNAs yng nghlefyd Huntington.

2.3. Rôl lncRNAs mewn PD

Mae PD yn anhwylder niwroddirywiol a achosir gan ddisbyddiad niwronau sy'n cuddio dopamin, sy'n arwain at namau mewn galluoedd echddygol. Mae gan LncRNAs rôl hanfodol a phroffil mynegiant wedi'i newid mewn pathogenesis PD [108]. Canfuwyd bod yr antisense lncRNA ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (AS-UchL1) yn cynyddu mynegiant protein UchL1, sydd â chysylltiad agos â swyddogaeth yr ymennydd a chlefydau niwroddirywiol, ar lefel ôl-drawsysgrifol yn dibynnu ar ddilyniant gorgyffwrdd 5r ac ​​a dilyniant SINEB2 gwrthdro wedi'i fewnosod [67]. Fel rhan o rwydwaith genynnau dibynnol Nurr, mae ASUch1 sydd wedi'i is-reoleiddio yn achosi llai o drosi o brotein UchL1 mewn modelau niwrocemegol o PD. Mae hyn yn arwain at ataliad y system ubiquitin-proteasome [109] (Ffig. 5). Mae swyddogaeth modur â nam neu ryddhad dopamin annormal yn gysylltiedig ag annormaledd wrth fynegi kinase 1 a achosir gan PTEN (PINK1) [110]. Canfuwyd bod RNA NaPINK1 nad yw'n godio dynol-benodol yn sefydlogi PINK1, a thrwy hynny gynyddu ei fynegiant [111]. Mae'r trawsgrifiad adenocarcinoma ysgyfaint sy'n gysylltiedig â metastasis lncRNA 1 (MALAT1) (a elwir hefyd yn NEAT2) wedi'i fynegi'n fawr mewn niwronau ac yn uwchreoleiddio cynhyrchiad -synuclein pan gaiff ei or-fynegi [75,98]. Mae targedu MALAT1 gyda -asarone yn lleihau ei lefel ac felly gall wasanaethu fel targed therapiwtig posibl ar gyfer PD [112]. Arall a elwir yn gyffredin 2.2-kb-hir lncRNA HOTAIR (Hox transcript antisense intergenic RNA), yn cael ei uwch-reoleiddio mewn llygod model Parkinson's ar chwistrelliad mewnperitoneol o MPTP ac yn sefydlogi Leucine-gyfoethog kinase ailadrodd 2 (LRRK{{43}) }) yn ymwneud â chychwyn a datblygu PD [113]. Mae'n cymell apoptosis niwronaidd ymhellach [114]. Ychydig iawn o lncRNAs H19 i fyny'r afon sydd wedi'u cadw 1 a 2 (Huc1 a Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1, a TncRNA sydd wedi'u mynegi'n wahaniaethol yn PD gan awgrymu eu rhan mewn pathogenesis clefyd, sydd eto i'w ddarganfod [115]. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod lncRNAs AL049437 a SNGH1 mewn celloedd SH-SY5Y niwronaidd yn cyfrannu at sytowenwyndra MPP [116-118]. Mae'r lncRNA MAPT-AS1 (protein sy'n gysylltiedig â microtubwll tau antisense 1) wedi'i reoleiddio i lawr yn ymennydd cleifion PD ac mae'n gweithredu fel rheolydd epigenetig mynegiant MAPT sydd â rôl pathogenig yn PD [119]. Mewn celloedd SH-SY5Y sy'n cael eu trin ag MPP, ac yn y substantia nigra o gleifion PD mae NEAT1 wedi'i uwch-reoleiddio'n sylweddol. Mae'n hyrwyddo awtoffagy ac mae ganddo rôl amddiffynnol yn erbyn straen ocsideiddiol ac anaf niwronau [120-122]. Mewn celloedd SH-SY5Y a achosir gan MPP, canfuwyd bod LncRNA-p21 yn rheoleiddio anaf niwronaidd trwy'r echel miR-626-TRMP2 [123]. Mae'r lncRNA BACE1-AS yn lleihau synthase nitric ocsid ac yn atal straen ocsideiddiol trwy uwchreoleiddio microRNA{83}}b-5p yn y model llygod mawr PD [124]. Mae LncRNA HAGLROS wedi'i uwch-reoleiddio mewn celloedd SH-SY5Y a model llygoden PD ac mae'n gysylltiedig ag atal apoptosis ac awtophagi trwy actifadu llwybr PI3K/Akt/mTOR a rheoleiddio echel miR-100/ATG10 [125]. Mewn modelau PD llygod, canfuwyd bod yr lncRNA H19 a adroddwyd yn gynharach mewn canserau lluosog a chlefydau'r galon yn dangos rôl amddiffynnol yn erbyn apoptosis a cholled niwronol dopaminergig trwy reoleiddio miR- 301b{-3p-3p a miR{). {96}}–3p[126,127]. Unwaith eto, mewn modelau llygod o PD, canfuwyd bod yr lncRNA GAS5 yn hyrwyddo llid microglial trwy reoleiddio'r llwybr NLRP3 trwy sbwngio miR- 223-3p [128]. Mewn celloedd SH-SY5Y model clefyd PD a drinnir gan MPP, darganfuwyd NORAD wedi'i reoleiddio'n is. Mae ganddo rolau amddiffynnol yn erbyn sytowenwyndra a achosir gan MPP [129]. Mae'r lncRNA UCA1 yn uwchraddio SNCA ac yn hyrwyddo datblygiad PD [130]. Canfuwyd bod yr lncRNA LINC-PINT wedi cynyddu mynegiant yn substantia nigra cleifion PD. Mae disbyddiad RNAi-gyfryngol o'r lncRNA hwn yn dangos marwolaeth gynyddol celloedd N2A a SHSY5Y diwylliedig o dan straen ocsideiddiol, a thrwy hynny awgrymu swyddogaeth niwro-amddiffynnol LINC-PINT mewn pathoffisioleg PD [131]. Arweiniodd dymchwel AK021630 at ostyngiad mewn màs mitocondriaidd, potensial trawsbilen mitocondriaidd (ψm), hyfywedd celloedd, a secretiad tyrosine hydroxylase (TyrH) mewn llinell gell niwroblastoma dynol SH-SY5Y yn awgrymu rôl amddiffynnol AK021630 yn PD [109, 1333], a'r lRNAnc Mae NR_030777 wedi dangos rôl amddiffynnol mewn niwrowenwyndra a achosir gan Paraquat trwy reoleiddio Zfp326 a Cpne5 [133]. Yn y substantia nigra o paraquat a model llygoden a achosir gan MPTP, mae lncRNAs cysylltiedig â Nrf yn ymwneud â straen ocsideiddiol [134]. Mewn llygod trawsgenig gwrth-NGF AD11, mae'r lncRNA Sox2OT yn ymwneud â rheoleiddio mynegiant genynnau Sox2 wedi'i gyd-drawsysgrifio i lawr niwrogenesis [135]. Mae lncRNAs UchL1-AS, PINK{1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, yn cael eu hadrodd mewn cleifion PD ym mhoblogaeth Hwngari. Maent yn ymwneud ag ymyrryd ag affinedd rhwymol ffactorau trawsgrifio fel HNF4A, a allai arwain at fynegiant annormal o enynnau targed, fel BCYRN1 [136]. Mae mecanweithiau rheoleiddio lncRNA sy'n ymwneud â PD wedi'u rhestru yn Nhabl 3 a Ffig. 4.

Ffig. 3 – Mecanweithiau rheoleiddio lncRNAs mewn HD

Ffig. 4 – Golwg rhwydwaith ar lncRNAs mewn PD a'u rhan mewn swyddogaethau biolegol amrywiol fel awtophagi, apoptosis, straen ocsideiddiol, niwro-llid a hollbresennoldeb protein.

2.4. Rôl lncRNAs mewn sgitsoffrenia

Tabl 3 – Rôl lncRNAs mewn clefyd Parkinson.

Mae sgitsoffrenia yn glefyd meddwl a nodweddir gan namau niwrowybyddol. Mae pathoffisioleg sgitsoffrenia yn cael ei achosi gan ffactorau genetig ac amgylcheddol gan gynnwys lncRNAs [137-139]. Mae sawl lncRNAs wedi newid mynegiant ar gyrion a CNS cleifion â sgitsoffrenia [138,140-142]. Mae astudiaethau wedi dangos bod yr lncRNA MIAT (sy'n byw ar gromosom 22q12.1, ger y rhanbarth ymgeisydd sgitsoffrenia, cromosom 22q11.2), wedi'i reoleiddio'n is mewn cleifion sgitsoffrenia [143]. Mae'r amryffurfedd G i T yn SNP MIAT rs18944720 hefyd wedi'i gysylltu â thueddiad i sgitsoffrenia paranoaidd [144]. Mae MIAT yn rheoleiddio splicing amgen mewn sgitsoffrenia trwy rwymo i'r ffactorau splicing, SF1, QKI, SRSF1, a CELF [143,145,146] ac fe'i mynegir mewn poblogaethau niwronau yn CNS, lle mae trawsgrifiadau aeddfed wedi'u lleoleiddio cnewyllyn [147,148]. Ar ôl actifadu niwronaidd mae'r lncRNA MIAT, (a elwir hefyd yn Gomafu [143] neu RNCR2), yn cael ei is-reoleiddio mewn sgitsoffrenia [149] ac yn gweithredu fel RNA mewndarddol cystadleuol (ceRNA) ar gyfer miR-150-5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p neu miR-150, a thrwy hynny yn achosi amlhau celloedd, apoptosis, gall MIAT hefyd rwymo â rheolydd splicing quaking homolog (QKI) a SF1 a gall newid mynegiadau genynnau yn y niwron ( Ffig. 6). Mae DISC1 (amharwyd ar sgitsoffrenia 1), ERBB4 (v-erb-a lewcemia erythroblastig firaol oncogene homolog 4) ac amrywiadau wedi'u hollti ohonynt i gyd wedi'u rheoli'n is-reoledig oherwydd dadreoleiddio MIAT yn rhanbarth hipocampws postmortem claf sgitsoffrenia o ymennydd [150 152] gan ei fod yn gweithredu fel sgaffald i effeithio ar splicing amgen o'r genynnau hyn sy'n gysylltiedig â sgitsoffrenia fel y disgrifiwyd yn gynharach [153,154,149]. Mae lncRNA nofel, EU358092 ar gromosom 1p21.3, a fynegir yn CNS yn gysylltiedig â sgitsoffrenia trwy ddadansoddi biowybodeg a GWAS [155]. Dangosodd EU358092 hefyd fynegiant wedi'i newid mewn celloedd niwronaidd dynol SHSY5Y mewn ymateb i'r cyffuriau seicoweithredol [155], a thrwy hynny ddangos perthnasoedd posibl â phatholeg sgitsoffrenia.

Ffig. 5 – Rôl reoleiddiol HOTAIR ac As-UchL1 mewn PD.

Ffig. 6 – Rôl reoleiddiol MIAT mewn sgitsoffrenia.

2.5. Rôl lncRNAs mewn ASD

Diffinnir grŵp o anhwylderau niwroddatblygiadol heterogenaidd, a nodweddir gan ryngweithiadau cymdeithasol cilyddol diffygiol, cyfathrebu, ac ymddygiadau ystrydebol ailadroddus, fel ASD [156]. Mae cyfanswm o 222 o lncRNAs a fynegwyd yn wahaniaethol wedi'u nodi mewn ASD. Dangoswyd bod nifer o lncRNAs a fynegir yn wahaniaethol yn uwch mewn unigolion rheoli o gymharu â samplau Awtistig [157]. Mae llawer o'r lncRNAs a fynegir yn wahaniaethol yn gysylltiedig â chlefydau niwroddatblygiadol a seiciatrig. Er enghraifft, mae UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) yn gysylltiedig â syndrom Angelman, sy'n rhannu nodweddion cyffredin ag ASD. Mae MSNP1AS lncRNA 3.9 kb, wedi'i amgodio gan llinyn antisense y moesin pseudogene 1 (MSNP1), wedi'i nodi mewn astudiaethau cysylltiad genom-eang (GWAS) o ASD. Mae'n rheoleiddio lefel y protein moesin ac mae'n ymwneud â phensaernïaeth niwronaidd ac ymatebion imiwn. Yn y post mortem, mae cortecs amser ASD, MSNP1AS wedi'i uwch-reoleiddio'n sylweddol [158,159].

2.6. Rōl lncRNAs yn ALS

Nodweddir y clefyd niwro-ddirywiol ALS gan barlys cynyddol yr aelodau a'r cyhyrau a dirywiad niwronau echddygol digymell sy'n achosi anhawster wrth lyncu lleferydd a resbiradaeth. Y treiglad achosol cyntaf a nodwyd yn ALS a dementia blaen-amserol oedd ymhelaethu dro ar ôl tro ar fotiff chwe-niwcleotid (GGGGCC) yn y genyn codio protein C9ORF72 (cromosom 9 ORF 72) [160,161]. Mae'r trawsgrifiad deugyfeiriadol yn y locws C9ORF72 sy'n cynhyrchu RNAS synnwyr ac antisense, [162] wedi'u lleoleiddio yn y cnewyllyn [163] ac mae'r ddau wedi'u dyrchafu mewn cleifion ALS a gall y lncRNA antisense atal mynegiant mRNA C9ORF72. Er y canfuwyd na all y genyn wedi'i gywiro sy'n gysylltiedig â chlefyd mewn ffibroblast wella'r afiechyd [163]. Mae dau gnewyllyn proteinau rhwymo RNA lleoledig, sef TDP43 (protein parth rhwymo DNA TAR 43) a FUS/TLS (wedi'i ymdoddi mewn sarcoma / wedi'i gyfieithu mewn liposarcoma) yn cronni'n annormal yn y cytosol ac yn arwain at gamblygu wtSOD1 (superoxide Cu/Zn o fath gwyllt). dismutase) yn SALS (ALS achlysurol) a FALS nad yw'n SOD1 (ALS teuluol), a thrwy hynny gyfrannu at bathoffisioleg ALS [164]. Canfuwyd bod LncRNAs yn recriwtio FUS/TLS i locws genomig D1 cyclin i atal trawsgrifiad o cyclin D1 [165,166]. (Ffig. 7)

2.7. Rôl lncRNA mewn anhwylderau seiciatrig

Mae anhwylder seiciatrig cyffredin, anhwylder iselder mawr (MDD) yn gysylltiedig â lefelau sylweddol uwch o afiachusrwydd, anabledd, a marwolaethau [167]. Nodir tri lncRNA mewn safleoedd chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642, a chr3:47,048,304–47,048,518 i ryngweithio â thrawsgrifiadau codio] ac maent yn ymwneud ag anhwylder iselder mawr. Mae Cui et al., wedi dangos chwe lncRNAs (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045, a NONHSAT142707) fel rhai is-reoleiddiedig mewn cleifion MDD [193]. Roedd yr lncRNAs hyn hefyd yn dangos mynegiant is mewn anhwylder pryder cyffredinol (GAD) [194]. Mewn ymchwil arall, mae Li et al. dangosodd 9 lncRNAs (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NNHHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAG0517573, NNHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT 0.05) wedi'u his-reoleiddio'n sylweddol yn PBMC o Cleifion MDD [195]. Gan ddefnyddio dadansoddiad mynegiant genom-eang microarray a dadansoddiad rhwydwaith cydfynegiant lncRNA-mRNA, mae Liu et al wedi dangos bod yr lncRNAs sydd wedi'u lleoli yn chr10:874,695-874,794, chr10:75,873,456-75,873:640, a chr10:75,873,640, Gall 47,048,512 fod yn hanfodol wrth reoleiddio mynegiant mRNAs yn MDD [196].

2.8. Rōl lncRNAs mewn anaf i'r ymennydd

Strôc yw'r ail achos marwolaeth mwyaf cyffredin yn y byd ac fe'i hachosir gan ddifrod hemorrhagic neu isgemia cerebral yn yr ymennydd [169,170]. Mae patrymau mynegiant amser a gofodol penodol o lncRNAs wedi'u canfod mewn anaf isgemia cerebral yn ogystal ag mewn niwed i'r ymennydd a achosir gan isgemia hypocsig [171-175]. Gellir modiwleiddio pathoffisioleg ôl-isgemig gan weithgareddau proteinau addasu cromatin (CMPs) lncRNAs. Ar ôl isgemia ffocal, canfuwyd bod lncRNAs wedi'u dadreoleiddio mewn llygod mawr gan achludiad rhydweli ymennydd canol [171]. Roedd y lncRNAs hyn yn homologaidd i enynnau codio protein [171]. Dangoswyd ymhellach, ar ôl isgemia'r ymennydd, bod 177 o'r 2497 lncRNAs a fynegwyd mewn cortecs ymennydd llygod mawr yn dangos rhwymiad cryf i naill ai protein helics amffipathig Sin3A (Sin3A) neu graidd-wasgwyr y ffactor trawsgrifio tawelu RE-1 (cywir) [172 ]. Darganfuwyd yn ddiweddar, mewn model in-vitro o anafiad isgemig-atlifiad, y gall miR- 377 ynghyd ag lncRNA fodiwleiddio mRNAs Ncam1 a Negr1 i gynnal strwythur a swyddogaeth niwronaidd yn ystod datblygiad niwronaidd [173]. Mewn ymennydd hypocsig-isgemig llygod mawr, canfuwyd bod cyfanswm o 322 lncRNAs sy'n cynnwys lncRNA BC088414 (yn ymwneud â genynnau sy'n ymwneud ag apoptosis) wedi'u mynegi'n wahaniaethol [175]. Ar wahân i'r rhain, ar ôl strôc isgemig canfuwyd bod lncRNAs endothelaidd-ddetholiadol yn gweithredu fel dosbarth o brif reoleiddwyr newydd mewn patholegau endothelaidd serebro-fasgwlaidd [174].

Ffig. 7 – Rôl reoleiddiol lncRNAs yn ALS

Tabl 4 – Rôl lncRNAs mewn Sgitsoffrenia, Anhwylder ar y Sbectrwm Awtistiaeth, anhwylderau seiciatrig ac anhwylderau niwrolegol imiwnolegol eraill.

2.9. Rôl lncRNAs mewn anhwylderau niwroimiwnolegol

Mae LncRNAs yn gysylltiedig ag anhwylderau niwroimiwnolegol hefyd [176,177]. Mae lncRNA a gafwyd gan hyrwyddwr llygoden T cynnar (TEA) wedi'i ganfod wrth reoleiddio defnydd hyrwyddwr i lawr yr afon [178]. Mae nifer dda o lncRNAs i'w mynegi'n ddeinamig yn y broses o wahaniaethu sy'n cael eu nythu mewn intronau o'r genyn IL2RA, mae'r lncRNA M21981 yn cael ei uwch-reoleiddio'n sylweddol yn ystod actifadu celloedd T sy'n awgrymu'n rhannol ei rôl reoleiddiol yn pathogenesis anhwylderau niwroimiwnolegol . Mae LncRNAs wedi dangos perthynas reoleiddiol sylweddol mewn sglerosis ymledol, anhwylder hunanimiwn cymhleth. Yng nghelloedd mononiwclear gwaed ymylol cleifion â sglerosis ymledol, mae cyfanswm o 2353 o lncRNAs wedi'u rheoleiddio i fyny, a 389 o lncRNAs wedi'u rheoleiddio i lawr wedi'u nodi [179]. Canfuwyd bod tri lncRNA sef niwclear bach 7SK (RN7SK RNA), taurine up-regulated 1 (TUG1) a NEAT1 wedi'u huwchreoleiddio mewn cleifion Sglerosis Ymledol sy'n atglafychol o gymharu â rheolaethau iach [180]. Mae'r lncRNA linc-MAF-4 sy'n rheoleiddio gwahaniaethu Th1/Th2 wedi'i ganfod yn pathogenesis Sglerosis Ymledol trwy broses o dargedu MAF [181]. Mae Tabl 4 yn crynhoi rôl lncRNA mewn pedwar clefyd niwrolegol sef, sgitsoffrenia, ASD, anhwylderau seiciatrig, ac anhwylderau niwroimiwnolegol.

Ffig. 8 – Rōl reoleiddiol amryw o lncRNAs yn erbyn anhwylderau niwrolegol a seiciatrig.

3. Agweddau clinigol a therapiwtig posibl

Mae LncRNAs yn ymddangos fel targedau newydd ar gyfer diagnosis a thrin amrywiaeth o glefydau dynol yn ystod y dyddiau diwethaf [197-200] yn enwedig yn erbyn amrywiaeth o anhwylderau niwrolegol (Ffig. 8). Gellir pennu lefelau trawsgrifiadau lncRNA a'u haddasiadau ôl-drawiadol gan ddefnyddio PCR, dilyniannu RNA, micro-arae a'r technegau dadansoddi cell sengl, fel dilyniannu scRNA. Gellir mesur masnachu mewngellol o lncRNA gan gynnwys fesiglau micro mewn gwaed a hylif serebro-sbinol [201]. Mae goleuadau moleciwlaidd oligonucleotide a nanoronynnau dot cwantwm sy'n gwasanaethu fel chwilwyr delweddu moleciwlaidd newydd yn cael eu defnyddio i ddelweddu lncRNAs gyda'r potensial i gael eu defnyddio ymhellach mewn delweddu in vivo amser real. Gellir defnyddio hyn mewn dull clinigol trwy ddefnyddio lncRNAs fel marcwyr moleciwlaidd. Er enghraifft Kam et al. adroddwyd bod ffaglau moleciwlaidd FIT-PTA ar gyfer canfod lncRNA CCAT1 yn y ddau gelloedd byw yn ogystal â samplau meinwe colon adenocarcinoma dynol [202]. Fel strategaeth therapiwtig, mae niwcleas bys sinc ailgyfunol (ZFN) sydd ag eiddo o gyflwyno elfennau ansefydlogi RNA wedi dangos canlyniadau addawol wrth dawelu'r lncRNA NEAT2 [203]. Mae strategaethau in vitro cychwynnol fel defnyddio therapïau ZFN ar gyfer anhwylder niwrolegol sy'n cynnwys strategaeth glioblastoma sy'n canolbwyntio ar gelloedd T (NCT01082926), yn dangos ffordd i botensial therapiwtig pellach. Mae targedu ensymau epigenetig gan fod gan yr ensymau hyn rolau rheoleiddiol yng nghyd-destun afiechyd, wedi dangos tystiolaeth glir o fynegiant lncRNAs wedi'i newid [204]. I grynhoi, bu tystiolaeth o ddefnyddio lncRNAs fel targedau therapiwtig posibl, a fydd yn cael eu hymchwilio ymhellach yn y dyfodol.

Atodiad Cistanche ger fi-Gwella Cof

4. Casgliad

Mae annormaleddau metabolaidd yn amrywiol gymhleth ac yn cael eu pennu gan rwydweithiau cymhleth a thraws-sgwrs rhwng sawl endid cellog a meinwe. Mae LncRNAs yn chwarae rhan mewn mireinio metaboledd cellog. Mae eu darganfyddiad wedi rhoi newid patrwm newydd o ran deall mireinio prosesau cellog. Mae rhwyddineb argaeledd a dyfodiad methodolegau i adnabod lncRNA gyda niferoedd copi isel iawn wedi rhoi cyfleoedd newydd i'w sefydlu fel marcwyr. Mae gan lncRNAs hefyd swyddogaethau a galluoedd rheoleiddio mewngellol amlochrog i newid cyfathrebu a rhyngweithiadau rhynggellog [182]. Mae hanner oes y moleciwlau RNA hyn yn gymharol fyrrach na thrawsgrifiadau codio protein. Ond mae eu cysylltiad â phroteinau sy'n rhwymo RNA a'u plygu i mewn i strwythur eilaidd yn rhoi gwell sefydlogrwydd iddynt a'u gallu i wrthsefyll diraddio gan RNAses. Yn rhinwedd ei strwythur eilaidd a'i gynffon poly-A, mae lncRNAs yn gallu goroesi yn hylifau'r corff [183]. Dangoswyd y gellir canfod lncRNAs mewn ystod eang o hylifau corff allgellog megis gwaed cyfan, plasma, serwm, wrin, poer, sudd gastrig ac arddangos newid deinamig ar glefydau [11,184-186]. Gall LncRNAs hefyd fynd i mewn i'r llif gwaed sydd wedi'i grynhoi mewn exosomau [187] a fesiglau allgellog neu gellir eu rhyddhau o'r cyrff apoptotig [188]. Felly, gyda'r priodweddau hyn, mae lncRNAs yn drawsgrifiadau o ddiddordeb arbennig i wasanaethu fel dosbarth newydd o farciwr / biomarcwr prognostig a diagnostig anfewnwthiol [184,189,190] ac maent wedi'u hen sefydlu mewn amrywiol anhwylderau niwrolegol [191,192]. Yma rydym wedi ceisio ymchwilio i wahanol agweddau ar lncRNAs a'u rolau mewn rheoliadau o wahanol glefydau niwrolegol gan gynnwys anhwylderau niwroddirywiol. Yma yn yr adolygiad hwn fe wnaethom geisio edrych i mewn i botensial amrywiol lncRNAs ar gyfer cael eu defnyddio fel targedau therapiwtig a marcwyr diagnostig mewn ystod eang o glefydau niwrolegol a niwroddirywiol amrywiol.

cyfeiriadau

[1] Pertea M. Y trawsgrifiad dynol: stori anorffenedig. Genynnau 2012; 3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Hanes, darganfod, a dosbarthiad lncRNAs. AdvExp Med Biol 2017; 1008: 1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Rôl RNA noncoding hir mewn clefyd dynol mawr. BioorgChem 2019; 92: 103214.

[4] Barr AJ. Sail biocemegol afiechyd. Traethodau Biocemeg 2018; 62(5):619–42.

[5] Khalil AC, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Mae llawer o RNAs noncoding rhynggenig mawr dynol yn cysylltu â chymhlygion sy'n addasu cromatin ac yn effeithio ar fynegiant genynnau. Proc Natl AcadSci UDA 2009; 106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Ar ddosbarthiad RNAs di-godio hir. RNA Biol 2013; 10(6):925-33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Tirwedd trawsgrifio mewn celloedd dynol. Natur 2012; 489(7414): 101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Tirwedd dosbarthiad RNA noncoding hir. Tueddiadau Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Rheoleiddio genynnau gan y weithred o drawsgrifio RNA hir di-godio. BMC Biol 2013; 11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Rôl RNAS noncoding hir mewn rheoliad mynegiant genynnau. Yn: Vlachakis D, golygydd. Proffilio mynegiant genynnau mewn canser. Llundain, DU: Intech Open; 2019. t. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MicroRNAs mewn clefyd cardiofasgwlaidd: o pathogenesis i atal a thrin. J Clin Invest 2013; 123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Mae'r mecanweithiau aml-ddimensiwn o swyddogaeth RNA noncoding hir. Genom Biol 2017; 18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. RNAS nad ydynt yn codio fel rheolyddion trawsgrifio mewn ewcaryotau. Acta Nat 2017; 9(4):13–25.

[14] Hir YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Sut mae lncRNAs yn rheoleiddio trawsgrifio? SciAdv 2017; 3(9): eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Rheoliad genynnau ôl-drawsysgrifol gan noncoding RNA hir. J Mol Biol 2013; 425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Adnabod dilyniannau trawsgrifiedig dynol yn fyd-eang gydag araeau teils genom. Gwyddoniaeth 2004; 306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Dolenni cromatin a dolenni achosiaeth: dylanwad RNA ar bensaernïaeth niwclear ofodol. Cromosoma 2017; 126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Nodweddion strwythurol LncRNA mewn rheoleiddio epigenetig. Int J Mol Sci 2017; 18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Rhyngweithiadau swyddogaethol ymhlith microRNAs a RNAS noncoding hir. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. RNAS hir heb godio yn y cytoplasm. Genom Proteom Bioinform 2016; 14(2):73–80.

[21] Ar gael o https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/dementia .

[22] Ar gael o: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Mwy y cant 20 na'r cant 2010 y cant 20miliwn y cant 20 o bobl, â chanran 20 y cant Parkinson 20 afiechyd y cant 20 na'r cant 20 o fenywod . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Amlder a chyffredinolrwydd clefyd Huntington: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. MovDisord 2012; 27(9): 1083-91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Sglerosis ochrol amyotroffig epidemioleg ddisgrifiadol: tarddiad gwahaniaeth daearyddol. Neuroepidemioleg 2019; 52(1–2):93–103.

[25] Ar gael o: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text{5}}Epidemiology,ffigurau y cant 20bod y cant 20 yn y cant yn 20 yn sylweddol y cant 20 yn uwch. 2021

[26] Ar gael o: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Rhagdybiaeth amyloid clefyd Alzheimer: cynnydd a phroblemau ar y ffordd i therapiwteg. Gwyddoniaeth 2002; 297: 353-6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AC, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Mae mynegiant RNA digodio yn uwch mewn clefyd Alzheimer ac mae'n gyrru'r broses gyflym o reoleiddio beta-secretase ymlaen llaw. Nat Med 2008; 14:723-30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Knockdown o BACE1-Mae trawsgrifiad codio di-brotein AS yn modiwleiddio niwrogenesis hippocampal sy'n gysylltiedig â beta-amyloid. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug AS, Nalls MA, et al. Tystiolaeth ar gyfer ataliad trawsgrifiad-gyfryngol antisense naturiol o swyddogaeth microRNA. Genom Biol 2010; 11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Mae atal trawsgrifiadau antisense naturiol in vivo yn arwain at ddadreoleiddio trawsgrifiadol genyn-benodol. Nat Biotechnol 2012; 30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. Mae'r lncRNA BDNF-AS yn rheolydd epigenetig yn yr amygdala dynol mewn anhwylderau defnyddio alcohol sy'n dechrau'n gynnar. Seiciatreg Cyfieithu 2019; 9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Mae tawelu LncRNA BDNF-AS yn gwanhau A 25-35-niwrowenwyndra a achosir mewn celloedd PC12 trwy atal apoptosis celloedd a straen ocsideiddiol. Neurol Res 2018; 40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Clonio moleciwlaidd y ffactor trawsgrifio niwronaidd arogleuol Olf-1 trwy ddetholiad genetig mewn burum. Natur 1993; 364(6433): 121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Anhwylder niwroddatblygiadol syndromig a achosir gan amrywiadau De Novo yn EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. Rhaglen drawsgrifio wedi'i chyfryngu gan EBF sy'n ysgogi arestiad cylchred celloedd ac apoptosis. Canser Res 2006; 66(19):9445-52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. Digodio hir RNA EBF3-Mae AS yn hyrwyddo apoptosis niwron mewn clefyd Alzheimer. Biol Celloedd DNA 2018; 37(3): 220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Gwneud plastigrwydd synaptig a chof yn olaf: mecanweithiau rheoleiddio trosiadol. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Mae cyfraddau synthesis protein a deiliadaethau ribosom yn datgelu penderfynyddion cyfraddau elongation cyfieithu. Proc Natl AcadSci UDA 2019; 116(30): 15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. lleoleiddio mRNA: mynegiant genynnau yn y dimensiwn gofodol. Cell 2009; 136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Tawelu epigenetig o genynnau rRNA niwcleolaidd mewn clefyd Alzheimer. PLoS One 2011; 6(7): e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. Mae LoNA sy'n ddibynnol ar weithgaredd yn rheoleiddio cyfieithu trwy gydlynu trawsgrifio rRNA a methylation. Nat Commun 2018; 9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Mae RNA Malat1 heb godio hir yn hyrwyddo alldyfiant niwrit trwy actifadu llwybr signalau ERK / MAPK mewn celloedd N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Proffiliau microRNA wedi'u haddasu mewn hylif serebro-sbinol exosome mewn clefyd Parkinson a chlefyd Alzheimer. Oncotarget 2015; 6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Mae dilyniannu trawsgrifiadol yn ystod datblygiad ymennydd llygoden yn nodi RNAs hir nad ydynt yn codio sy'n ymwneud yn swyddogaethol ag ymrwymiad niwrogenig. EMBO J 2013; 32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. clefyd Alzheimer a niwrogenesis oedolion Hippocampal; Archwilio mecanweithiau a rennir. Neurosci blaen 2016; 10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Neurogenesis oedolion: o ragflaenwyr i rwydwaith a ffisioleg. Corff Parch 2005; 85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Mae niwrogenesis oedolion cyfun a BDNF yn dynwared effeithiau ymarfer corff ar wybyddiaeth mewn model llygoden Alzheimer. Gwyddoniaeth 2018; 361(6406): 1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Mae protein sy'n rhwymo poly(A) yn gysylltiedig â gronynnau riboniwcleoprotein BC1 a BC200 niwronaidd. J MolBiol 2002; 321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA mewn heneiddio ac mewn clefyd Alzheimer. Proc Natl AcadSci UDA 2007; 104(25): 10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Mae transcriptome RNA polymerase III ehangu. Tueddiadau Genet 2007; 23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et al. Mae mynegi BC1 yn amharu ar ddysgu gofodol a chof mewn clefyd Alzheimer trwy gyfieithu APP. Mol Neurobiol 2018; 55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. Mae 17A, RNA di-godio newydd, yn rheoleiddio splicing a signalau amgen GABA B mewn ymateb i ysgogiadau llidiol ac mewn clefyd Alzheimer. Neurobiol Dis 2011; 41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. Mae proteomeg sy'n rhwymo RNA yn datgelu MATR3 yn rhyngweithio â lncRNA SNHG1 i wella dilyniant niwroblastoma. J Proteome Res 2019; 18(1): 406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. Mae'r RNA digodio hir SNHG1 yn rheoleiddio twf celloedd canser y colon a'r rhefr trwy ryngweithio ag EZH2 a miR-154-5t. Canser Môl 2018; 17(1):141.

[56] Gwanhaodd Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown o lncRNA SNHG1 A 25-35-anaf niwronaidd a achosir trwy reoleiddio KREMEN1 trwy weithredu fel ceRNA o miR-137 mewn celloedd niwronaidd. Biochem Biophys Res Commun 2019; 518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Trawsgrifiad antisense naturiol yn erbyn Rad18, wedi'i fynegi'n benodol mewn niwronau ac wedi'i uwchreoleiddio yn ystod apoptosis a achosir gan beta-amyloid. Eur J Neurosci 2007; 26: 2444-57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Rôl ganolog noncoding RNA yn yr ymennydd. Int Rev Neurobiol 2014; 116: 153-94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Adnabod isoformau GDNF newydd a genyn GDNFOS cis-antisense a'u rheoleiddio mewn gyrws amser canol dynol o glefyd Alzheimer. J Biol Chem 2011; 286: 45093-102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Rôl RNAs noncoding hir mewn clefydau niwroddirywiol. MolNeurobiol 2017; 54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Mae RNA Antisense yn rheoli mynegiant trawsgrifiad synnwyr LRP1 trwy ryngweithio â phrotein sy'n gysylltiedig â chromatin, HMGB2. Cynrychiolydd Cell 2015; 11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Mae RNA noncoding hir Sox2ot a ffactor trawsgrifio YY1 yn cyd-reoleiddio gwahaniaethu ehedyddion niwral cortigol trwy repressing Sox2. Disgyn Marwolaeth Cell 2018; 9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Biofarcwyr mynegiant genynnau yn ymennydd model llygoden ar gyfer clefyd Alzheimer: cloddio data micro-arae yn ôl dosbarthiad rhesymeg a dewis nodweddion. J Alzheimer's Dis 2011; 24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. Mae NDM29, sef RNA RNA di-godio polymerase III-ddibynnol, yn hyrwyddo prosesu amyloidogenig o APP a secretion amyloid b. Biochim Bioffys Acta 2012; 1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. Mae noncoding hir RNA H19 yn hyrwyddo niwro-lid mewn strôc isgemig trwy yrru histone deacetylase 1- polareiddio microglial dibynnol M1. Strôc 2017; 48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. RNAS noncoding hir yn natblygiad a chlefyd y system nerfol ganolog. Tueddiadau Genet 2013; 29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Mae RNA antisense hir nad yw'n codio yn rheoli cyfieithiad UchL1 trwy ailadrodd SINEB2 wedi'i fewnosod. Natur 2012; 491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Rhanbarthau niwrogenig cnofilod oedolion: mae'r subependyma fentriglaidd yn cynnwys bôn-gelloedd niwral, ond mae'r gyrus dentate yn cynnwys progenitors cyfyngedig. J Neurosci 2002; 22(5): 1784-93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Mae'r RNA noncoding hir RMST yn rhyngweithio â SOX2 i reoleiddio niwrogenesis. Cell Mol 2013; 51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Mae parthau swyddogaethol lncRNA pensaernïol NEAT1 yn ysgogi cydosod paraspeckle trwy wahanu fesul cam. Cell Mol 2018; 70(6): 1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. Mae NEAT1 yn sgaffaldiau proteinau sy'n rhwymo RNA a'r Microbrosesydd i wella prosesu pri-miRNA yn fyd-eang. Nat StructMolBiol 2017; 24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. Noncoding hir Mae RNA Neat1 yn modylu myogenesis trwy recriwtio Ezh2. Disgyn Marwolaeth Cell 2019; 10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rôl y Rho GTPases mewn datblygiad niwronaidd. Genes Dev 2005; 19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Mae RNA digodio hir a gedwir yn niwclear yn rheoleiddio synaptogenesis trwy fodiwleiddio mynegiant genynnau. EMBO J 2010; 29:3082-93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sul J, Liu M, et al. Mae RNA MALAT1 heb godio hir yn atal apoptosis niwron a niwro-lid tra'n ysgogi tyfiant niwrit ac mae ei gydberthynas â MiR-125b yn cyfryngu PTGS2, CDK5 a FOXQ1 mewn clefyd Alzheimer. Curr Alzheimer Res 2019; 16(7): 596-612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. Mae'r noncoding niwclear-dal RNA MALAT1 yn rheoleiddio splicing amgen trwy fodiwleiddio ffosfforyleiddiad ffactor splicing SR. Cell Mol 2010; 39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Dadansoddiad genom-eang o SNPs dynol ar RNAS noncoding rhynggenig hir. Hum Mutat 2013; 34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Adnabod RNAS noncoding hir sy'n gysylltiedig â chlefyd Alzheimer. Heneiddio Neurobiol 2015; 36(11): 2925-31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Dadansoddiad systematig o RNAS noncoding hir yn yr ymennydd llygoden 8 sy'n dueddol o heneiddio-gyflymder gan ddefnyddio dilyniannu RNA. Asidau Niwcl MolTher 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Diwedd dogma canolog niwrobioleg: bôn-gelloedd a niwrogenesis mewn CNS oedolion. NeurolSci 2006; 27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sul Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Mae ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) yn ysgogi niwrogenesis in vitro ac in vivo. Proc Natl AcadSci UDA 2002; 9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Mae rheoliad intronicncRNA-ddibynnol ar fynegiant SORL1 sy'n effeithio ar ffurfiant Abeta yn cael ei uwchreoleiddio mewn samplau ymennydd clefyd Alzheimer post-mortem. Dis Model Mech 2013; 6(2): 424-33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Mae integreiddio dulliau genom-eang yn nodi lncRNAs bôn-gelloedd niwral oedolion a'u hepil in vivo. Cell Bôn-gell 2013; 12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Piblinellau mynegiant genynnau newydd gush lncRNAs. Genom Biol 2013; 14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Prosesu Abeta. Cynrychiolydd Cell 2014; 7(5): 1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Effaith rhwystrol niwral noeth BC1 RNA neu BC200 RNA ar systemau cyfieithu in vitro ewcaryotig yn cael ei wrthdroi gan poly(A)-rhwymo protein (PABP). J Mol Biol 2005; 353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Adnabod yr hoffter biolegol o noncoding hir RNA BC200 mewn clefyd Alzheimer. Adroddiad Niwro 2018; 29(13): 1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Rolau RNAS nad ydynt yn codio yn dod i'r amlwg yn esblygiad yr ymennydd, datblygiad, plastigrwydd a chlefyd. Nat Parch Neurosci 2012; 13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimer's A 42 ac A 40 peptidau ffurfio ffibrilau amyloid interlaced. J Neurochem 2013; 126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. Mae NDM29, sef RNA RNA di-godio polymeras III-ddibynnol, yn hyrwyddo prosesu amyloidogenig o APP a secretion beta amyloid. Celloedd Bba-Mol 2012; 1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Rôl sy'n dod i'r amlwg o RNA hir di-godio SOX2OT yn rheoliad SOX2 mewn canser y fron. PLoS One 2014; 9(7): e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. Mae sefydlogi BDNF-AS a achosir gan PABPC yn atal dilyniant malaen celloedd glioblastoma trwy bydredd cyfryngol STAU. Marwolaeth Celloedd 2020; 11(2): 1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Mewnwelediadau i lncRNAs mewn mecanweithiau clefyd Alzheimer. RNA Biol 2020; 18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Mae trawsgrifiad antisense naturiol ar locws ailadrodd clefyd Huntington yn rheoleiddio mynegiant HTT. Hum. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Mae Shimojo M. Huntingtin yn rheoleiddio RE1-ffactor trawsgrifio tawelu/ffactor tawelu niwro-gyfyngol (REST/NRSF) masnachu niwclear yn anuniongyrchol drwy gyfadeilad gyda phrotein parth LIM (RILP) sy'n rhyngweithio â REST/NRSF a dynactin p150 Gludedig. J Biol Chem 2008; 283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Mae Huntingtin yn rhyngweithio â REST/NRSF i fodiwleiddio trawsgrifiad genynnau niwronaidd a reolir gan NRSE. Nat Genet 2003; 35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Rhwydweithiau rheoleiddio genynnau codio / digodio ymennydd dynol sy'n dibynnu ar weithgaredd. Geneteg 2012; 192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Newid mynegiant yr RNA NEAT1 heb godio hir yng nghlefyd Huntington. MolNeurobiol 2017; 54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Gwyddbwyll A, et al. Rôl bensaernïol ar gyfer RNA digodio niwclear: Mae RNA NEAT1 yn hanfodol ar gyfer strwythur paraspeckles. Cell Mol 2009; 33(6):717–26.