Niwroglobin a Niwroamddiffyniad: Rôl Cyfansoddion Naturiol A Synthetig mewn Sefydlu Ffarmacolegol Niwroglobin

Haniaethol

Mae Neuroglobin (Ngb) yn brotein heme monomerig 17 kDa sy'n cael ei gydlynu â hecsa sy'n perthyn i'r teulu globin. Mynegir Ngb yn bennaf mewn niwronau'r system nerfol ganolog ac ymylol, er bod lefelau cymedrol o Ngb wedi'u canfod mewn meinweoedd nad ydynt yn nerfol. Yn ystod y degawd diwethaf, astudiwyd Ngb am ei rôl niwro-amddiffynnol mewn nifer fawr o anhwylderau niwrolegol megis clefyd Alzheimer, clefyd Huntington, isgemia'r ymennydd, a hypocsia. Mae'r adolygiad hwn yn trafod ac yn crynhoi'r cyfansoddion naturiol a'r moleciwlau synthetig bach sy'n gallu modiwleiddio mynegiant Ngb sy'n arddangos rôl amddiffynnol yn erbyn amrywiol glefydau niwroddirywiol.

Neuronau yw'r unedau sylfaenol sy'n ffurfio'r system nerfol, ac maent yn chwarae rhan bwysig iawn yn yr ymennydd dynol, yn enwedig yn y cof a dysgu. Rydyn ni i gyd eisiau cael cof da, mae'n bwysig iawn mewn bywyd bob dydd neu waith. Mae'r berthynas rhwng niwronau a chof wedi cael ei hymchwilio a'i thrafod yn barhaus gan y gymuned wyddonol, ac mae llawer o astudiaethau wedi profi rôl allweddol niwronau yn y cof.

Yn gyntaf, niwronau yw'r celloedd yn ein hymennydd sy'n gyfrifol am y gweithgaredd meddwl. Mae trosglwyddo gwybodaeth yn gyflym rhyngddynt a niwronau eraill yn hanfodol yn ystod dysgu a chof. Wrth ddysgu gwybodaeth newydd, mae niwronau'n addasu'r ffordd y maent yn cysylltu fel y gellir storio ac adalw gwybodaeth yn well. Felly, gall niwronau chwarae rhan ganolog mewn prosesau dysgu a chof.

Yn ail, gall twf parhaus niwronau gynyddu ein cof. Gall twf niwronau newydd wella dysgu a gwella sgiliau cof a meddwl. Gall twf ac addasiad niwronau hefyd gryfhau'r cysylltiadau rhwng rhanbarthau'r ymennydd, a thrwy hynny hyrwyddo effeithlonrwydd cof a meddwl.

Yn olaf, mae llawer o astudiaethau gwyddonol wedi dangos bod ein diet a'n ffordd o fyw yn cael effaith uniongyrchol ar dwf niwronaidd a chof. Er enghraifft, gall bwyta brasterau iach, protein, a maetholion eraill hybu gweithgaredd a thwf niwronau. Ar yr un pryd, gall ymarfer corff a chysgu cyson hefyd amddiffyn niwronau a gwella cof.

Gyda'i gilydd, mae niwronau'n chwarae rhan allweddol yn y ffordd rydyn ni'n dysgu ac yn cofio. Trwy gynnal diet da, ymarfer corff a chysgu, gallwn amddiffyn niwronau a gwella cof. Mae cof yn rhan hanfodol o'n cynnydd a'n llwyddiant. Felly gadewch i ni drysori ein niwronau yn fwy a rhoi'r amddiffyniad gorau posibl iddynt. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof. Gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd bod past cig yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Mae effeithiolrwydd briwgig yn dod o amrywiaeth o gynhwysion gweithredol y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid carbocsilig, polysacaridau, flavonoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd trwy wahanol sianeli.

Cliciwch gwybod 10 ffordd i wella cof

Geiriau Allweddol:
Neuroglobin; anwythiad ffarmacolegol niwroglobin; niwroamddiffyn; clefydau niwroddirywiol; cyfansoddion naturiol; moleciwlau bach synthetig; clefyd Alzheimer; Clefyd Huntington.

Rhagymadrodd

Mae globinau yn broteinau heme sy'n rhwymo ocsigen ac yn bresennol ym mhob organeb byw. Maent yn chwarae rhan hanfodol mewn bacteria, planhigion, ffyngau, ac anadlu anifeiliaid a chynhyrchu ynni ocsideiddiol. Am nifer o flynyddoedd, hemoglobin (Hb) a myoglobin (Mb) oedd yr unig ddau globin a nodwyd mewn fertebratau (Pesce et al., 2002). Mae Hb i'w gael yng nghelloedd coch y gwaed, mae'n cludo'r moleciwl ocsigen (O2) o'r ysgyfaint i bob meinwe ac mae'n cyfrannu at reoli pH hylifau'r corff. Mae Mb wedi'i leoli yn y meinwe cyhyrau ysgerbydol a chardiaidd ac mae'n ymwneud â storio a chynyddu trosglwyddiad O2 i'r mitocondria. Yn ogystal, mae Mb yn gysylltiedig â dadwenwyno ocsigen nitrig a rhywogaethau ocsigen adweithiol (Rassaf et al., 2014).

Yn 2000, darganfuwyd niwroglobin (Ngb), trydydd math o globin (Burmester et al., 2000). Mae Ngb yn brotein heme sy'n cael ei gadw'n fawr trwy gydol esblygiad, ac mae gan Ngb ddynol a llygoden hunaniaeth dilyniant uwch na 90% (Ascenzi et al., 2016). Mynegir Ngb yn eang mewn systemau nerfol canolog ac ymylol, ac mae sawl astudiaeth yn awgrymu bod ganddo rôl fawr mewn niwro-amddiffyniad. Mae'r adolygiad hwn yn cyflwyno'r cyfansoddion naturiol a synthetig sy'n gallu modiwleiddio mynegiant Ngb, ac sy'n dangos felly rôl amddiffynnol bosibl yn erbyn amrywiol glefydau niwroddirywiol.

Strategaeth Chwilio

Ar gyfer yr adolygiad presennol, buom yn chwilio'r llenyddiaeth gan ddefnyddio geiriau allweddol fel uwch-reoleiddio Neuroglobin, anwythyddion ffarmacolegol Neuroglobin, a chyfansoddion naturiol a synthetig mewn niwroddirywiad, ar PubMed, Google Scholar, a SciFinder. Yn ogystal, gwnaethom hefyd ddefnyddio addasiadau i'r prif eiriau allweddol uchod i chwilio'r llenyddiaeth yn drylwyr.

Strwythur a Swyddogaethau Niwroglobin

Mae Ngb, protein asid amino monomerig 151, yn aelod o'r teulu globin nerf sy'n bresennol yn eang mewn fertebratau ac a fynegir yn bennaf mewn niwronau'r system nerfol ganolog ac ymylol a meinwe endocrin (Burmester et al., 2000). Mae globinau yn feteloproteinau crwn sy'n rhannu adeiledd trydyddol safonol a nodweddir gan chwe neu bedwar helice (cymesuredd 3/3 neu 2/{{{}}plyg, yn y drefn honno) sy'n gwneud brechdan o amgylch grŵp heme. Maent yn rhwymo O2 yn wrthdroadwy trwy gylch porffyrin sy'n cynnwys haearn.

Mae Ngb Dynol yn cael ei ddosbarthu'n eang yn y corff dynol, gan gynnwys yr hippocampus, thalamws, hypothalamws, cortex cerebral, cerebellwm, organau â swyddogaeth endocrin, a chelloedd retinol. Darganfuwyd, mewn hypocsia ymennydd ac anaf isgemia, bod Ngb wedi'i uwch-reoleiddio sy'n awgrymu rôl niwro-amddiffynnol mewn anhwylderau'r ymennydd (Li et al., 2010). Mae crynodiad Ngb yn wahanol ar draws gwahanol adrannau'r ymennydd dynol (Van Acker et al., 2019). Adroddwyd bod gorfynegiant Ngb yn gysylltiedig ag effeithiau cytoprotective ar niwronau, nodweddion gwrth-apoptotig ar feinwe nerfol, ac amddiffyniad rhag straen ocsideiddiol (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Er gwaethaf yr astudiaethau niferus a gyflawnwyd, mae union swyddogaethau Ngb yn heriol i'w diffinio.

Fel globin, prif swyddogaethau ffisiolegol Ngb yw rhwymo a chludo O2, chwilota a dadwenwyno rhywogaethau adweithiol (gan gynnwys ocsigen nitrig, carbon monocsid, neu hydrogen sylffid), yn ogystal â synhwyro O2 (Burmester a Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Mae gan Ngb y strwythur globin cyffredin sy'n cynnwys wyth helice a ddynodwyd A-H, gyda'r grŵp prosthetig heme wedi'i leoli rhwng helices E ac F.

Tra mewn proteinau Hb a Mb mae'r haearn heme (heme-Fe) yn bentacoordinate, mae heme-Fe Ngb yn cael ei gydgysylltu'n hecsatig gan bedwar atom pyrrole N o fewn y plân heme, y gadwyn ochr distal His(E7)64, a'r Heme procsimol ( Gweddillion F8)96 (Ffigur 1). Mae cymhariaeth cod PDB strwythur grisial Ngb cydraniad uchel: 4MPM (1.74 Å) â'r strwythurau eraill a adneuwyd yn flaenorol (dynol a murine, math gwyllt (wt) a mutant) yn awgrymu bod hyblygrwydd y ddolen rhwng yr helices C a D yn hanfodol ar gyfer gallu Ngb i rwymo a sefydlogi ligandau nwyol alldarddol (Guimarães et al., 2014).

Yn ddiweddar, adroddwyd bod gan Ngb, yn ogystal â Cystatin C, Apolipoprotein A1, a Transthyretin, rôl amddiffynnol bosibl mewn clefyd Alzheimer (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Yn flaenorol, dangosodd astudiaethau in vitro fod Ngb wedi lleihau gwenwyndra protein amyloid- (A ) mewn niwronau llygoden a llinellau celloedd pheochromocytoma gan awgrymu y gallai ei briodweddau gwrthocsidiol amddiffyn rhag AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Ar ben hynny, dangosodd ymchwiliadau in vivo fod mynegiant Ngb yn cynyddu mewn AD (Chen et al., 2012), hyd yn oed os yw union fecanweithiau amddiffyn Ngb yn erbyn AD yn parhau i fod yn anhysbys i raddau helaeth. Roedd arbrofion a arweiniwyd ar ymennydd dynol cleifion post-mortem AD yn dangos uwch-reoleiddio mynegiant Ngb mewn meinwe hippocampal yn ystod cyfnodau cynnar a chymedrol AD, tra bod crynodiad Ngb wedi gostwng i'r lefel reoli mewn AD uwch (Sun et al., 2013). Mewn astudiaeth arall, rhagdybiwyd bod Ngb trwy ei actifadu gan y llwybr PI3K / Akt yn atal gweithgaredd caspase sy'n cefnogi goroesiad celloedd, strategaeth bosibl amgen i atal dilyniant AD (Li et al., 2016).

Mae swyddogaeth niwro-amddiffynnol bosibl Ngb hefyd wedi cael ei hymchwilio yng nghlefyd Huntington (HD), clefyd prin etifeddol sy'n gysylltiedig â dirywiad cynyddol niwronau yn yr ymennydd (McColgan a Tabrizi, 2018). Adroddwyd bod huntingtin (Htt) a Ngb yn cymryd rhan yn yr echel niwro-amddiffynnol a ysgogwyd gan yr hormon 17 -estradiol (E2) sy'n amddiffyn celloedd nerfol rhag apoptosis (Nuzzo et al., 2017), mae'r llwybr synergaidd hwn yn methu wrth huntingtin yn treiglo. Gan ddechrau o'r syniad bod cysylltiad caeth rhwng mynegiant niwronaidd Ngb a HD, astudiwyd cydleoli a rhyngweithio rhwng Ngb a Htt mewn modelau llygod wt- a R6/2 o HD. Dangosodd y canlyniad fod cydleoli rhwng Ngb a Htt mewn llygod wt-ond nid mewn modelau R6/2 HD, felly rhagdybiwyd bod partneriaid eraill yn cyfryngu rhyngweithiad Ngb a Htt (Cardinale et al., 2018).

Mae'n debyg bod rôl niwroprotective Ngb yn gysylltiedig â mecanwaith synergaidd sy'n cynnwys gwella swyddogaeth mitocondria, lleihau secretion rhywogaethau ocsigen adweithiol ac ocsigen nitrig, ac atal llwybr cynhenid ​​marwolaeth celloedd (Khan et al., 2007; Li et al., 2008 ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

At hynny, awgrymwyd y gallai defnyddio moleciwlau naturiol a chemegol i gymell mynegiant Ngb mewn gwahanol batholegau, megis isgemia, hypocsia, AD, a HD, fod yn ddull therapiwtig newydd yn erbyn clefydau niwroddirywiol (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Yma rydym yn crynhoi'r moleciwlau synthetig naturiol a bach sydd wedi'u hastudio am eu gallu i fodiwleiddio mynegiant Ngb.

Sefydlu Ffarmacolegol o Ngb: Cyfansoddion Naturiol a Synthetig

Gall clefydau ac anafiadau amrywiol sy'n effeithio ar y system nerfol ganolog gael eu gwanhau gan orfynegiant Ngb (Greenberg et al., 2008). Yn anffodus, nid yw gweinyddu Ngb ailgyfunol yn uniongyrchol mewn therapi yn addas oherwydd bod y protein hwn yn fewngellol ac nid yw'n mynd trwy bilenni cellog, ac eithrio mewn pysgod zebra (Watanabe a Wakasugi, 2008). Fodd bynnag, dangoswyd y gall defnyddio rhai moleciwlau bach (naturiol a synthetig), sy'n gallu croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB), achosi dadreoleiddio Ngb gan arwain at welliant yng nghanlyniad anafiadau i'r ymennydd ac anhwylderau niwroddirywiol. mewn arbrofion in vitro ac in vivo (Yu et al., 2012).

Yn Nhabl Ychwanegol 1, rydym yn rhestru'r moleciwlau naturiol a synthetig sy'n gallu modiwleiddio Ngb, a adroddir yn y llenyddiaeth hyd eithaf ein gwybodaeth. Mae'r cyfansoddion wedi'u grwpio yn ôl eu strwythur neu eu swyddogaeth gemegol yn chwe dosbarth: chelators haearn, hormonau naturiol a deilliadau, deilliadau planhigion, asidau brasterog byr, cyffuriau gwrthlidiol ansteroidal, a gwrth-diabetig. O fewn pob dosbarth, rydym yn nodi tarddiad, naturiol neu synthetig, y cyfansoddion a adroddir.

Ar ben hynny, ar gyfer y cyfansoddion a drafodwyd, mae'r strwythur, y modelau arbrofol, a'r prif ddefnyddiau clinigol wedi'u hadrodd yn Nhabl Ychwanegol 1.

Sieleri haearn

Y moleciwl cyntaf a adnabuwyd fel anwythydd Ngb oedd deferoxamine (Dfx; Tabl Ychwanegol 1), moleciwl croesi naturiol BBB chelating sy'n cael ei syntheseiddio gan Streptomyces pilosus mewn amodau cyfyngu haearn (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001 ). Mae Dfx yn gyffur sy'n cael ei ddefnyddio wrth drin neu atal gorlwytho haearn sy'n gysylltiedig â thalasaemia, ac mae'n gyfrwng chelating sy'n gallu haearnio cymhleth sy'n ffafrio ei ysgarthu (Olivieri a Brittenham, 1997). Dangoswyd bod Dfx yn cynyddu mynegiant ffactor genyn anwythol hypocsia 1, un o'r prif ffactorau trawsgrifio ar gyfer signalau hypocsia, sy'n gysylltiedig â mynegiant Ngb (Sun et al., 2001).

Mae'r llenyddiaeth yn adrodd y gall hemin (Tabl Ychwanegol 1), porffyrin sy'n cynnwys ïon haearn fferrig gyda ligand clorid, ysgogi mynegiant Hb a Mb (Rutherford et al., 1979; Graber a Woodworth, 1986). Gan ddechrau o debygrwydd strwythurol a swyddogaethol Ngb â Hb a Mb, awgrymwyd y gall hemin hefyd gymell mynegiant Ngb. Cadarnhawyd y rhagdybiaeth hon gan arbrawf in vitro lle dangosodd celloedd HN33 (ymasiad celloedd somatig o niwron hippocampal llygoden a niwroblastoma N18TG2) a gafodd eu trin â hemin i fyny-reoleiddio Ngb. Mae wedi cael ei hypnoteiddio y gallai’r mecanwaith gorfynegiant gael ei reoleiddio gan y llwybr hydawdd guanylate cyclase-protein kinase G (Zhu et al., 2002). Ar ben hynny, mewn astudiaeth ddiweddar, dangoswyd bod rhoi hemin yn fewnwythiennol, mewn modelau anifeiliaid o retinitis pigmentosa, yn cynyddu mynegiant Ngb yn y retina yn sylweddol gan leihau ei ddirywiad (Tao et al., 2018).

Hormonau a deilliadau

Mae sawl astudiaeth wedi awgrymu bod gan yr hormonau estrogen rôl ffisiolegol bwysig yn yr ymennydd ac yn ei amddiffyn rhag anhwylderau niwroddirywiol (Vasudevan a Pfaff, 2008). Amlygwyd bod menywod yn y cyfnodau cyn neu’r menopos yn fwy sensitif i ddatblygu AD (Uddin et al., 2020). Yn arbennig, gostyngodd E2 gwenwyndra A a glwtamad (Xu et al., 1998). Mae'r cysyniad y gallai modulatyddion mewndarddol fel hormonau hefyd fod â rôl yn lefelau rheoleiddio Ngb, ysgogi gwyddonwyr i werthuso estrogens mewn sawl sarhad gan ddamcaniaethu y gall Ngb gymryd rhan yn y llwybr sefydlu signalau E2.

Adroddwyd am y dystiolaeth arbrofol gyntaf o'r rhyngweithio rhwng Ngb ac E2 gan De Marinis et al. (2010), fel y dangosir yn Nhabl Ychwanegol 1. Maent yn dangos bod E2 wedi cynyddu'r lefelau Ngb hyd at 300% yn llinell gell niwroblastoma dynol SK-N-BE a niwronau hippocampal llygoden, gan ddangos y gall E2 weithredu fel modulator mewndarddol o Mynegiant Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Cafodd y celloedd SK-N-BE, sy'n cynnwys derbynnydd estrogen uchel (ER) a lefelau ER isel, eu hysgogi naill ai gyda'r agonydd ER penodol 4,4 ′, 4 ′′-(4-propyl-[1H]-pyrazole -1,3,5-treial)trisphenol neu'r agonist ER priodol 2,3-bis(4-hydroxyphenyl)propionitrile (DPN) i werthuso rôl pob isdeip ER yn y llwybr Ngb a achosir gan E2-. Dim ond DPN a efelychodd effaith E2 ar lefelau Ngb, gan gadarnhau rôl ER mewn sefydlu Ngb (De Marinis et al., 2010; Tabl Ychwanegol 1).

Hefyd, gall uwch-reoleiddio'r mynegiant Ngb a achosir gan E2, mewn astrocytes, fod yn gysylltiedig â mecanwaith sy'n cynnwys derbynnydd estrogen ER (De Marinis et al., 2013a).

Fodd bynnag, gall E2 hefyd rwymo i'r is-fath derbynnydd ER gan achosi effaith goroesi canser a mynegiant Ngb. Nododd data arbrofol fod y gymhareb ER/ER yn uwch mewn canserau nad ydynt yn niwronau (fel y fron a'r afu) nag mewn meinwe arferol (Acconcia et al., 2005). Dangosodd astudiaethau pellach fod E2 wedi arwain at uwch-reoleiddio Ngb mewn celloedd hepatoma ac adenocarcinoma y fron (MCF-7), sy'n mynegi is-deip derbynnydd ER (Fiocchetti et al., 2014).

Yn y llenyddiaeth, adroddwyd canlyniadau dadleuol ynghylch testosteron, hormon gonadal. Nid yw testosteron yn unig yn cynyddu mynegiant Ngb, naill ai mewn celloedd SK-NBE neu lygod mewn niwronau hippocampal (De Marinis et al., 2010), ond mewn astudiaeth arall, canfuwyd, pan fydd celloedd T98G (model celloedd astrocyt dynol) yn yn agored i amddifadedd glwcos, mae testosteron yn ysgogi cynhyrchu Ngb. Mae'r canlyniad olaf yn awgrymu y gall testosteron reoleiddio lefelau proteinau niwro-amddiffynnol o dan amodau niweidiol cellog (Toro-Urrego et al., 2016; Tabl Ychwanegol 1).

Mae Fucosterol (Fuc) yn ffytosterol sy'n bresennol yn bennaf mewn algâu morol brown ac mae'n dangos nifer o effeithiau biolegol (gwrthganser, gwrth-diabetig, gwrthocsidiol, gwrthffyngaidd, gwrth-histaminaidd, gwrth-golinergig, antiadipogenic, ac ati) (Abdul et al., 2016). Yn ogystal â'r hormonau endogen a grybwyllwyd yn flaenorol, astudiwyd Fuc fel rheolydd Ngb posibl (Tabl Ychwanegol 1). Dangosodd llinell gell niwroblastoma dynol (celloedd SH-SY5Y) a gafodd ei drin â Fuc gynnydd rhyfeddol yn lefelau RNA negesydd Ngb (mRNA). Ar ben hynny, pe bai'r celloedd SH-SY5Y yn cael eu trin ymlaen llaw gyda Fuc cyn y driniaeth â gwenwyndra a achosir gan A, cynyddodd lefelau mRNA Ngb yn fawr gan ddangos bod effaith niwro-amddiffynnol Fuc yn gysylltiedig ag uwch-reoleiddio Ngb (Gan et al., 2019).

Mae Tibolone (Tib) yn hormon steroid synthetig croesi BBB a ddefnyddir mewn therapi hormonau menopos (Kuhl, 2005) ac i atal osteoporosis (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Mae sawl canlyniad, o astudiaethau arbrofol a threialon clinigol, wedi awgrymu bod Tib yn cael effaith niwro-amddiffynnol yn CNS (Pinto-Almazán et al., 2017). Mae Tib, fel E2, yn cael effaith amddiffynnol ar astrocytes oherwydd ei ryngweithio ag ER a'i allu i uwchreoleiddio Ngb mRNA (Avila-Rodriguez et al., 2016; Tabl Ychwanegol 1). Ar ben hynny, dangoswyd bod Tib yn cael effaith fuddiol ar gelloedd BV-2 (a ddefnyddir fel model cell microglia) yn erbyn llid a straen ocsideiddiol a achosir gan asid palmitig. Mae'r mecanweithiau y mae Tib yn eu defnyddio ar ei weithgareddau biolegol yn cynnwys actifadu'r llwybr estrogenig trwy ER a modiwleiddio lefelau Ngb yn ogystal â lleihau difrod a llid mitocondriaidd (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Mae gan hormonau thyroid rôl bwysig yn natblygiad yr ymennydd oherwydd eu bod yn sylfaenol ar gyfer twf a gwahaniaethu. Gwerthusodd astudiaeth in vivo yr amrywiad yn lefelau dau globin sydd wedi'u lleoli yn yr ymennydd: Ngb a cytoglobin. Canfuwyd, pan gafodd llygod mawr eu trin â dosau uchel o triiodothyronine (T3), bod y ddau brotein wedi'u gorfynegi (Oliveira et al., 2015; Tabl Ychwanegol 1). Hyd yn oed os dangosodd yr astudiaeth hon gynnydd ym mynegiant genynnau a phrotein y ddau globin yn yr ymennydd, mae angen gwneud ymchwiliadau pellach i egluro'r union fecanwaith a achosir gan yr hormon T3. O ran Ngb, un rhagdybiaeth yw y gallai T3 ddadreoleiddio mynegiant Ngb yn anuniongyrchol gan weithredu ar y ffactor genyn hypocsia-anwythol 1 (Oliveira et al., 2015).

Yn ogystal â'r hormonau a grybwyllwyd, mae erythropoietin hefyd yn chwarae rhan niwro-amddiffynnol wrth ysgogi i reoleiddio Ngb (Milano a Collomp, 2005). Yn ddiweddar, dangosodd astudiaeth in vivo y gall erythropoietin ysgogi mynegiant protein Ngb yn ymennydd gerbil Mongolia (Gao et al., 2011).

Fel y mae'n hysbys, mae ymateb niwronaidd i anaf hypocsig neu isgemig yn ysgogi mynegiant proteinau niwro-amddiffynnol fel ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF). Dangosodd astudiaeth, a gynhaliwyd mewn diwylliannau serebrocortical murine a gyfoethogwyd â niwronau, fod cydberthynas gadarnhaol rhwng VEGF a Ngb. Mynegiant Ngb wedi'i uwchreoleiddio gan VEGF a mynegiant VEGF wedi'i isreoleiddio gan Ngb (Jin et al., 2012).

Deilliadau planhigion

Mae polyffenolau yn gyfansoddion naturiol sy'n cynnwys grwpiau ffenolig. Maent yn faes ymchwil mawr mewn therapïau yn erbyn clefydau dirywiol gan gynnwys niwroddirywiad a chanser (Ortore et al., 2016; Renaud a Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Mae'r effeithiau biolegol wedi'u priodoli i'w galluoedd gwrthocsidiol, eu galluoedd amddiffynnol ar ficro-gylchrediad, a'u gweithredoedd gwrthlidiol tebyg i estrogen (Poschner et al., 2019).

Mae Naringenin (Nar) yn flavonoid a astudiwyd i raddau helaeth am ei botensial niwro-amddiffynnol mewn sawl patholeg ddirywiol (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). I'r gwrthwyneb, canfuwyd bod Nar wedi ysgogi uwch-reoleiddio Ngb mewn celloedd SK-NBE gan ryngweithio â'r is-deip ER (De Marinis et al., 2010; Tabl Ychwanegol 1). Yn ddiddorol, mewn astudiaeth arall, ymchwiliwyd i effaith Nar yn llinell gell MCF-7 a dangosodd y canlyniad nad oedd yn addasu lefel protein Ngb (Tabl Ychwanegol 1). Ar ben hynny, pe bai E2 yn cael ei gyd-weinyddu â Nar, roedd yr olaf yn cythruddo E2 gan achosi dadreoleiddio Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Profwyd grŵp o 35 o gyfansoddion naturiol gan ddefnyddio systemau gohebu yn seiliedig ar gelloedd (llygoden a dynol) ar gyfer adnabod moleciwlau NGB-upregulating newydd. Canfuwyd bod Daidzein (Dzn), genistein, polydatin, biochanin A, ac yn enwedig formononetin yn arwain at gynnydd mewn mynegiant mRNA Ngb mewn niwronau cynradd llygoden a dynol (Sun et al., 2001; Tabl Ychwanegol 1). Yn nodedig, ymhlith y pum anwythydd naturiol, mae biochanin A, formononetin genistein, a Dzn yn cael eu hystyried yn ffyto-estrogenau. Maent yn debyg yn strwythurol ac yn swyddogaethol i hormonau estrogen, megis E2, a grybwyllwyd yn flaenorol fel rheolydd endogen i fyny mynegiant genynnau Ngb mewn niwronau (De Marinis et al., 2010, 2013b). Ymhlith y pum actifydd Ngb newydd, mae formononetin yn dangos y gallu uchaf i gymell gorfynegiant Ngb. Mae ymchwiliad pellach wedi dangos y gallai fformononetin gymell uwch-reoleiddio Ngb trwy actifadu'r protein sy'n rhwymo elfen ymateb cAMP (Liu et al., 2016).

Yn ddiweddar, profwyd Dzn a'i fetabolion mewn celloedd canser y fron positif ER (MCF{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{012}}}}}}}}}) a T47D) i werthuso'r gydberthynas bosibl rhwng activation ER a lefelau Ngb (Montalesi et al., 2020; Tabl Ychwanegol 1 ). Yn groes i E2, sy'n annog rheoleiddio Ngb, gostyngodd trin celloedd MCF7 a T47D â Dzn (1-10 μM) Ngb islaw lefelau gwaelodlin gan wneud celloedd canser y fron yn fwy sensitif i driniaeth paclitaxel. Gwelir yr un effaith gyda metabolit Dzn4′-sylffad, a weinyddir mewn crynodiadau is na daidzein (0.1-1 μM) (Montalesi et al., 2020). Cafodd y metabolion eraill a astudiwyd, Equol (Eq), Dzn-7-sulffad (D7S), D-4′,7- disulfate, ac O-desmethylangolesin effaith tebyg i E{{{{47} , gan gynyddu lefelau Ngb yn gymesur â'r crynodiad a ddefnyddir. Yn union, fe wnaeth D-4′,{7-disulfate (DDS), ac O-desmethylangolesin achosi i reoleiddio Ngb ar grynodiadau isel, er nad oeddent yn dangos unrhyw effaith ar grynodiadau uchel. Mae cymhlethdod y canlyniadau a gafwyd yn awgrymu bod Dzn a'i metabolion yn ôl pob tebyg yn sbarduno gwahanol lwybrau trosglwyddo signal (Montalesi et al., 2020).

Ymhlith polyffenolau naturiol, mae resveratrol (Res) wedi'i astudio i raddau helaeth ar gyfer ei weithgareddau biolegol posibl niferus gan gynnwys gwrth-ocsidiad, gwrth-lid, gwrthganser, cardioprotection, neuroprotection, a swyddogaethau estrogenig / antiestrogenig (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi ac Ebrahimzadeh, 2020). Mae astudiaethau wedi nodi bod deilliadau niwronaidd celloedd SK-N-BE, lle mae mynegiant ER yn uwch nag ER , wedi'u trin â Res arddangos Ngb i fyny-reoleiddio. Mae'r effaith hon yn parhau hefyd pan fydd y celloedd hyn yn cael eu cyd-symbylu ag E2, gan ddangos bod Res yn agonist E2 ym mhresenoldeb ER a'i fod yn wrthwynebydd E2 ym mhresenoldeb ER (Cipolletti et al., 2019). Oherwydd sawl adroddiad yn bresennol yn y llenyddiaeth sy'n awgrymu bod gan Ngb hefyd rôl amddiffynnol mewn celloedd canser (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), profwyd Res mewn dwy linell celloedd bron ER -positive (MCF{{). 16}} a T47D). Yn y ddau arbrawf Res, gan weithredu ar y llwybr signalau ER a achosir gan E2-, gostyngodd lefelau Ngb gan wneud celloedd canser yn llai ymwrthol i'r cyffur cemotherapiwtig paclitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Yn ogystal ag Res, astudiwyd quercetin, a 8-prenyl-naringenin fel modulatyddion lefelau Ngb mewn celloedd canser y fron positif ER (Tabl Ychwanegol 1). Mae'r ddau ohonyn nhw'n dangos gorfynegiant Ngb gan awgrymu bod eu rôl fel agonists E2 ar ER , heb ymyrryd â'r effaith E2, os yw'r olaf yn cael ei gydweinyddu (Cipolletti et al., 2019).

I grynhoi, mae Res, Nar, genistein, a Dzn yn gweithredu fel moleciwlau antiestrogenig ym mhresenoldeb ER (hy, celloedd canser y fron), ac o ganlyniad, maent yn lleihau amlder celloedd canser y fron a achosir gan E. Yn unol â hyn, mae'r polyphenolau hyn yn lleihau'r lefelau Ngb sy'n golygu bod celloedd canser yn fwy tebygol o farw celloedd. Sylwch, mae metabolion gwahanol o'r cyfansoddion hyn (hy, metabolion daidzein) yn gweithredu'n wahanol i'w rhagflaenwyr (hy, daidzein).

Ar y llaw arall, mae Res a Nar (ond hefyd genistein) yn gweithredu fel moleciwlau estrogenig ym mhresenoldeb isdeipiau ER (a fynegir yn bennaf mewn celloedd sy'n deillio o niwronau), gan gynyddu lefelau Ngb ac amddiffyn niwronau rhag anaf straen ocsideiddiol.

Er mwyn darganfod cyfansoddion naturiol newydd sy'n gallu ysgogi gweithrediad Ngb, mae 457 o ffytogemegau Indonesia wedi'u gwerthuso mewn silico gan ddefnyddio'r dechneg tocio moleciwlaidd. Adroddwyd y gall y protein 14-3-3 actifadu Ngb, ond yn ystod hypocsia mae'r protein 14-3-3 yn symud i'r cnewyllyn niwron gan leihau swyddogaeth niwro-amddiffynnol Ngb (Jayaraman et al., 2011). Defnyddiwyd astudiaeth sgrinio rithwir i nodi cyfansoddion newydd sy'n dynwared 14-3-3 o brotein ym mhroses actifadu Ngb. Ymhlith yr holl gyfansoddion wedi'u sgrinio, rhoddodd dau ffytocemegol: Miraxanthin-III a Strigol (Tabl Ychwanegol 1) sgoriau rhwymo da a chydffurfiadau tebyg o'i gymharu â gweddillion 14-3-3 dethol, gan awgrymu y gellir ystyried y ddau gynnyrch naturiol hyn yn ysgogwyr Ngb posibl ( Pangestu et al., 2018).

Deilliadau asid brasterog cadwyn fer

Gan ddechrau o ganlyniadau blaenorol sy'n dangos bod deilliadau asid brasterog cadwyn fer wedi ysgogi mynegiant globin ffetws (Pace et al., 2002), astudiwyd yr asidau sinamig, valproic, butyrig, lefwlinaidd a succinig mewn celloedd HN33 i ymchwilio i weld a allant weithredu fel rheolydd lefelau Ngb (Jin et al., 2011). Ymhlith yr asidau brasterog a sgriniwyd, dim ond asidau sinamig a valproig a ddangosodd anwythiad perthnasol o Ngb (Jin et al., 2011; Tabl Ychwanegol 1). Mae asid Valproic yn gyfansoddyn synthetig sy'n bresennol wrth ffurfio nifer o gyffuriau gwrthgonfylsiwn, tra bod asid sinamig yn gynnyrch naturiol sy'n cael ei dynnu o olew sinamig. Nid yw'r mecanwaith y gall yr asidau brasterog hyn ei ddefnyddio i uwch-reoleiddio'r mynegiant Ngb wedi'i ddeall yn dda. Awgrymodd astudiaethau fod y budd niwro-amddiffyn a achosir gan asid valproic yn cael ei briodoli i ataliad deacetylase histone; fodd bynnag nid yw'n ymddangos bod y gweithgaredd biolegol hwn yn gysylltiedig â sefydlu mynegiant Ngb (Jin et al., 2011).

Ar ben hynny, oherwydd gweithgaredd gwrthgonfylsiwn asid valproig, profwyd gwrthgonfylsiynau eraill, ond ni ddangosodd yr un ohonynt anwythiad Ngb (Jin et al., 2011).

Cyffuriau gwrthlidiol ansteroidal

Fel y soniwyd uchod, mae Ngb yn brotein niwro-amddiffynnol sy'n gysylltiedig ag AD. Mae'n cefnogi goroesiad celloedd niwronaidd in vitro ac in vivo gan amddiffyn yr ymennydd rhag niwed a achosir gan ddilyniant AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). Mewn astudiaeth ddiweddar, ymchwiliwyd i gyd-gyffur sy'n cynnwys ibuprofen ac asid -lipoic (IBU-LA) fel anwythydd posibl mynegiant Ngb mewn model ymennydd llygod mawr o AD (Zara et al., 2013; Tabl Ychwanegol 1). Mae'r IBU a'r ALl eisoes wedi dangos camau amddiffynnol yn AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Mae'r cyd-gyffur IBU-LA yn gallu gwrthsefyll diraddio ensymatig yn fawr; mae'n croesi'r BBB gan ffafrio cyflwyno IBU ac ALl yn uniongyrchol i niwronau. Mae'r canlyniadau a gafwyd yn dangos bod gweinyddiaeth isgroenol IBU-LA yn gwarantu lefel uchel o Ngb yn ymennydd llygod mawr y model AD o'i gymharu â'i reolaeth (Zara et al., 2013).

Cyffur gwrth-ddiabetig

Mae Metformin (Met) yn gyffur gwrthdiabetig geneuol a ddefnyddir yn bennaf i drin diabetes math (Thomas a Gregg, 2017). Yn ddiweddar, ymchwiliwyd i Met am ei rôl bosibl mewn clefydau niwroddirywiol (Rotermund et al., 2018). Mewn astudiaeth a gynhaliwyd ar lygod mawr Wistar mewn oed, cafodd yr anifeiliaid eu trin ag alcohol i gymell niwrowenwyndra, a gweinyddwyd Met ar lafar am sawl diwrnod (Tabl Ychwanegol 1). Mae'r canlyniad yn dangos, mewn ymateb i anaf i'r ymennydd a achosir gan alcohol, bod Met wedi cynyddu mynegiant Ngb yn y llabed blaen (Bonea et al., 2020). Ar ben hynny, canfuwyd uwch-reoleiddio Ngb hefyd mewn llygod mawr a gafodd eu trin â Met yn unig, gan gadarnhau swyddogaethau biolegol gwrthocsidiol ac amddiffynnol Met (Bonea et al., 2020).

Casgliad

Mae Ngb yn globin a ddarganfuwyd 20 mlynedd yn ôl. Ers hynny, mae Ngb wedi'i astudio i raddau helaeth am ei nifer o swyddogaethau biolegol. Mae cryn dipyn o dystiolaeth arbrofol yn dangos y gellir ystyried Ngb yn foleciwl niwro-amddiffynnol mewndarddol oherwydd bod ei upregulation yn lleddfu'r proffil critigol sy'n codi ar ôl strôc isgemig ac anafiadau i'r ymennydd yn gyffredinol. Ar ben hynny, mae sawl astudiaeth wedi datgelu bod gan Ngb rôl amddiffynnol mewn anhwylderau niwro-genhedlol fel AD a HD, lle mae mynegiant gostyngol Ngb wedi'i gysylltu â risg uwch o ddechrau ac esblygiad patholegau.

Yn yr adolygiad hwn, rydym yn coladu ac yn trafod y deunyddiau sydd ar gael ar sawl cyfansoddyn naturiol a synthetig, a ddarganfuwyd hyd yn hyn, a all weithredu fel anwythyddion ffarmacolegol Ngb posibl i grynhoi'r holl brif wybodaeth mewn modd cryno ond cynhwysfawr.

Mae'r trosolwg hwn yn amlygu'r strwythurau cemegol a all ysbrydoli astudiaethau yn y dyfodol ar gyfer dylunio moleciwlau newydd sy'n gallu modiwleiddio lefel Ngb.

Gallai'r niwroamddiffyniad mewndarddol a achosir gan orfynegiant Ngb gynrychioli strategaeth therapiwtig fuddugol. At hynny, gallai ymsefydlu ffarmacolegol Ngb gan foleciwlau naturiol a synthetig fod yn ddefnyddiol wrth drin clefydau niwroddirywiol sydd, hyd yma, yn brin o therapïau effeithiol.

Datganiad mynediad agored:

Mae hwn yn gyfnodolyn mynediad agored, a dosberthir erthyglau o dan delerau Trwydded Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, sy'n caniatáu i eraill ailgymysgu, tweakio ac adeiladu ar y gwaith yn anfasnachol, cyn belled fel y bo'n briodol rhoddir clod a thrwyddedir y creadigaethau newydd o dan yr un telerau.

Cyfeiriadau

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Budd iechyd ffycosterol o algâu morol: adolygiad: Budd iechyd fucosterol. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Goroesiad yn erbyn effaith apoptotic 17beta-estradiol: rôl ER alpha ac ER beta activated non-genomic signalau. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Adolygiad cynhwysfawr o ddatblygiadau diweddar mewn dylunio a datblygu cyffuriau gwrthganser. J Med Chem 200:112356 .

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobin: O strwythur i swyddogaeth mewn iechyd a chlefyd. Mol Agweddau Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Mae Tibolone yn amddiffyn celloedd astrocytig rhag amddifadedd glwcos trwy fecanwaith sy'n cynnwys beta derbynnydd estrogen a upregulation mynegiant niwroglobin. Mol Cell Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolone mewn menywod ar ôl diwedd y mislif: adolygiad yn seiliedig ar hapdreialon clinigol rheoledig diweddar. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017)Rôl hemoproteinau: haemoglobin, myoglobin a niwroglobin mewn prosesau cynhyrchu thiosylffad mewndarddol. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Effaith fodiwlaidd metformin ar bryder a achosir gan ethanol, anghydbwysedd rhydocs , a lefelau matrics allgellog yn ymennydd llygod mawr Wistar. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Sgomer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Rôl niwro-amddiffynnol antiapoptotig ar gyfer niwroglobin. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Swyddogaeth ac esblygiad globinau asgwrn cefn. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Globin fertebrataidd a fynegir yn yr ymennydd. Natur 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lleoli o niwroglobin yn ymennydd model llygoden R6/2 o glefyd Huntington. Neurol Sci 39:275-285.

13. Mae Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenin yn cynhyrchu niwro-amddiffyniad yn erbyn niwrowenwyndra dopamin a achosir gan LPS trwy atal actifadu inflamasome microglial NLRP3. Immunol blaen 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol mewn modelau clefyd Alzheimer arbrofol: Adolygiad systematig o astudiaethau preclinical. Pharmacol Cyf 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Mae niwroglobin yn gwanhau hyperffosfforyleiddiad tau tebyg i Alzheimer trwy actifadu signalau Akt. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com