Gweithredu Neuroprotective Ac Imiwnofodylol y System Endocannabinoid Dan Niwro-fflamiad

Am fwy o wybodaeth:ali.ma@wecistanche.com

Crynodeb: Mae endocannabinoidau (CBs) yn negeswyr ôl-radd seiliedig ar lipid gyda hanner oes cymharol fyr sy'n cael eu cynhyrchu'n fewndarddol ac, ar ôl eu rhwymo i'r derbynyddion cannabinoid cynradd CB1/2, maent yn cyfryngu mecanweithiau lluosog o gyfathrebu rhynggellog o fewn y corff. Mae signalau endocannabinoid yn gysylltiedig â datblygiad yr ymennydd, ffurfio cof, dysgu, hwyliau, pryder, iselder, ymddygiad bwydo, analgesia, a chaethiwed i gyffuriau. Bellach cydnabyddir bod y system endocannabinoid yn cyfryngu nid yn unig cyfathrebiadau niwronaidd ond hefyd yn rheoli'r crosstalk rhwng niwronau, glia, a chelloedd imiwnedd, ac felly'n cynrychioli chwaraewr pwysig o fewn y rhyngwyneb niwroimiwn. Mae cynhyrchu endocannabinoidau cynradd yn cyd-fynd â chynhyrchu eu congeners, yr N-acylethanolamines (NAEs), sydd ynghyd â N-acvlneurotransmitters, asidau lipoamino, ac amidau asid brasterog cynradd yn cynnwys systemau signalau endocannabinoid / diwedd fanilloid estynedig. Nid yw'r rhan fwyaf o'r cyfansoddion hyn yn rhwymo CB, 2, ond maent yn arwydd trwy sawl llwybr arall sy'n cynnwys y derbynnydd dros dro sianel cation sianel is-deulu V aelod 1 (TRPV1), derbynnydd peroxisome-activated proliferator (PPAR) - a di-cannabinoid derbynyddion cyplysu protein G (GPRs)i gyfryngu gweithgareddau gwrthlidiol, imiwnofodwlaidd a niwro-amddiffynnol. Mae cynhyrchu cyfansoddion cannabinoid in vivo yn cael ei sbarduno gan ysgogiadau ffisiolegol a phatholegol ac, yn benodol yn yr ymennydd, mae'n cyfryngu rheoleiddio dirwy o gryfder synaptig, niwro-amddiffyniad, a datrysiadniwro-llid. Yma, rydym yn adolygu rôl y system endocannabinoid mewn mecanweithiau niwro-amddiffynnol cynhenid ​​a'i botensial therapiwtig ar gyfer trinniwro-llida synaptopathi cysylltiedig.

Geiriau allweddol: endocannabinoids; N-acylethanolamines;niwro-llid; excitotoxicity wedi'i gyfryngu gan glutamad; clefydau niwroddirywiol; plastigrwydd synaptig

Uchafbwyntiau

•Mae signalau endocannabinoid ôl-radd yn darparu mecanwaith y gall niwronau ei ddefnyddio

rheoleiddio cryfder eu mewnbynnau synaptig yn gyflym.

•Mae ysgogi derbynyddion niwrodrosglwyddydd postsynaptig a mewnlifiad Ca2 plus parhaus yn sbardun cryf ar gyfer cynhyrchu endocannabinoidau (eCBs) a'u cydgeners.

•Mae llid niwrooin a newidiadau mewn signalau endocannabinoid yn gysylltiedig ag anhwylderau niwrolegol lluosog.

•Mae cymrawd glwtamad ac eCBs sy'n ddibynnol ar weithgaredd o synapsau yn rheoli atyniad microglial, secretion ffactorau pro-llidiol a rhag-oroesiad, ac yn diffinio sefydlogrwydd synaps o dan llid a excitotoxicity.

•Mae ataliad ffarmacolegol diraddiad eCB yn cael effaith sylfaenol mewn safleoedd anafedig, lle mae'r cyfryngwyr hyn yn cael eu cynhyrchu'n weithredol de novo.

•Mae'r system endocannabinoid yn cyfryngu cyfathrebu o fewn y synaps tridarn wrth ddatblygu a datrysniwro-llid. 

Rhagymadrodd

Neuroinflammationyn cael ei ystyried yn eang fel llid y system nerfol ganolog (CNS) sy'n cynnwys yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn. Mae'r broses ymfflamychol yn cael ei gyrru gan ryddhau cyfryngwyr pro-llidiol fel cytocinau, prostaglandinau, a rhywogaethau ocsigen a nitrogen adweithiol gan gelloedd endothelaidd a glial actifedig gyda ymdreiddiad dilynol o gelloedd llidiol ymylol i'r CNS. O ganlyniad,niwro-llidyn gallu arwain at oedema, difrod meinwe, a cholli swyddogaethau niwronaidd yn ogystal â chyflymu ac achosi nam gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol. Sbardunau cyffredin cronigniwro-llidcynnwys metabolion gwenwynig, hunan-broteinau niweidiol yn ystod hunanimiwnedd, heneiddio, heintiau bacteriol a firaol, yn ogystal ag anaf trawmatig i'r ymennydd ac i fadruddyn y cefn. Mae'r system endocannabinoid (ECS), sy'n cynnwys y derbynyddion cannabinoid CB1 a CB2, eu prif ligandau mewndarddol 2-arachidonylglycerol (2-AG) ac arachidonoylethanolamide (AEA neu anandamid), a'u ensymau syntheseiddio a diraddiol, yn chwarae rôl hanfodol yn yr ymateb cynhenid ​​iniwro-llid, anaf i'r ymennydd, a chlefydau niwroddirywiol [1-3].

Cliciwch i cistanche deserticola ma ar gyfer niwroamddiffyniad

Mae'r system hon bellach yn cael ei hehangu gyda ligandau nad ydynt yn dangos affinedd ar gyfer CB1/2 ond sy'n dangos gweithgaredd canabimimetig ac sy'n gallu modiwleiddio gweithredoedd gwir eCBs. Mae N-acylethanolamine's a gynhyrchir fel congeners AEA ynghyd â lipoaminoasidau a chyfuniadau acyl o niwrodrosglwyddyddion yn cyflawni eu gweithgareddau biolegol trwy wahanol dderbynyddion fel derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR)- [4], is-deulu sianel cation posibl derbynnydd dros dro V aelod 1 (TRPV1) a derbynyddion cypledig protein G nad ydynt yn ganabinoid (GPRs). Mae'r cyfansoddion hyn yn ogystal â gwir eCBs, eu targedau moleciwlaidd, cydadwaith cyffredinol, a metaboledd yn cynnwys yr endocannabinoidome yn chwarae rhan ddwys mewn ymateb homeostatig i ysgogiadau mewndarddol ac alldarddol gwenwynig. Mae bodolaeth targedau lluosog a llwybrau ar gyfer synthesis ligand a diraddio o fewn yr endocannabinoidome yn galluogi sganio cymhleth o wladwriaethau cellog ac yn caniatáu ymateb wedi'i reoleiddio'n dynn i newidiadau perthnasol. O ddiddordeb arbennig yw cynnwys y system hon mewn ymatebion amddiffynnol cynhenid ​​​​yn erbyn prosesau llidiol a niwroddirywiol yn yr ymennydd gan fod gan drin y system hon wedi'i thargedu botensial therapiwtig uchel. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn darparu trosolwg o botensial imiwn-reoleiddio a niwro-amddiffynnol yr endocannabinoidome yn ystodniwro-llid. 

Casgliadau

Neuroinflammationyn cael ei achosi a/neu yn cyd-fynd ag ymdreiddiad celloedd imiwn drwy'r BBB a secretion ystod o cytocinau pro-lidiol a moleciwlau eraill sydd â photensial niwrowenwynig. Mae'r newidiadau hyn ynghyd â niwrowenwyndra wedi'i gyfryngu gan dderbynyddion glwtamad a phrosesau niwroddirywiol yn sail i bathogenesis sawl niwropatholeg, yn eu plith.clefyd Alzheimer, sglerosis ochrol amyotroffig, strôc, sglerosis ymledol, a chlefyd Parkinson. Mae haint bacteriol a firaol, anaf trawmatig, a chlefyd hunanimiwn yn peryglu cyfanrwydd BBB ac yn ffafrio trosglwyddo llid systemig iniwro-llid. Mae cynnal neu adfer athreiddedd dethol y rhwystr gwaed-ymennydd yn un o'r strategaethau therapiwtig o dan lid systemig i atal llid systemig rhag lledaenu i'r CNS.

Mae cydadwaith gwir ECB a ligandau sydd bellach yn perthyn i ECS estynedig yn caniatáu ystyried yr holl dargedau moleciwlaidd perthnasol ar gyfer therapi oniwro-llid- niwropatholegau cysylltiedig. Mae ymyrraeth congeners PCB â diraddiad ensymatig neu signalau endocannabinoid yn awgrymu eu rôl mewn tiwnio gweithgaredd eCBs cynradd. Gall 'effaith entourage' y trosglwyddyddion acylglyserols, NAEs, ac N-acylneurotransmitters nad ydynt yn ganabinoid fod yn rheolydd dirwy ychwanegol ar gyfer gweithgaredd cannabinoid. Mae microglia preswyl ac astrocytes wedi'u cysylltu'n dynn â swyddogaethau cysylltiadau synaptig gweithredol ac maent yn ymwneud yn fawr â dilyniant llidiol, newidiadau o blaid goroesi, a datrys niwro-lid. Mae'r celloedd hyn yn hyrwyddo goroesiad niwronaidd, synaptogenesis, anwythiad asgwrn cefn, a goleuo ac yn amddiffyn niwronau rhag metabolion gwenwynig.

Mae'r contri-Int. J. Mol. Sci. Mae 2021, 22, 5431 23 o 35 o fotymau signalau eCB i gyplu swyddogaethol niwronau, astrocytes, a microglia, yn awgrymu, yn unol â beichiogi synapsau tridarn, bod celloedd microglial yn gyfranogwyr cyfartal mewn cyfathrebu o'r fath. Yn cael ei actifadu yn ystod yr ymateb imiwn, mae celloedd microglial yn cyfrannu at ddatrysiadniwro-llid; fodd bynnag, mae actifadu microglia cronig yn niweidiol i niwronau ac yn cyfrannu at ddatblygiad synaptopathi mewn amrywiol glefydau niwroddirywiol. Mae cydrannau ECS yn chwarae rhan weithredol yn adweithedd y celloedd hyn yn ystod llid, yn gwanhau'r broses o gynhyrchu cytocinau pro-llidiol, ac yn cyfryngu niwroamddiffyniad yn erbyn cyffroedd cyfryngol derbynnydd glwtamad, isgemia, a straen ocsideiddiol. Mae gweithgaredd synaptig arferol yn ogystal â gor-symbylu patholegol o dderbynyddion niwrodrosglwyddydd postynaptig yn sbardun cryf ar gyfer cynhyrchu eCBs a NAEs nad ydynt yn ganabinoidau. Gallai cymrawd endocannabinoidau a achosir gan glutamad [78] o synapsau gweithredol a safleoedd anafedig ddenu celloedd microglial preswyl [76,79].

Mae cydweithrediad strwythurol a swyddogaethol tynn o gysylltiadau synaptig, astrocytes, a microglia yn galluogi ymateb deinamig iawn i ddigwyddiadau synaptig. Mae signalau endocannabinoid ôl-radd yn gysylltiedig â sawl math o blastigrwydd synaptig tymor byr a thymor hir. Mae'r cyfryngwyr lipid hyn yn cyrraedd safleoedd presynaptig yr un cysylltiadau synaptig neu gysylltiadau synaptig eraill a thrwy rwymo i CB1/2 maent yn atal ymasiad fesigl synaptig a rhyddhau niwrodrosglwyddydd. Dyma sut mae cysylltiadau synaptig yn tiwnio eu cryfder yn ddeinamig ac yn gallu cryfhau / iselhau'r ymateb yn dibynnu ar fewnbynnau presennol. Mae gan eCBs a ryddhawyd faes gweithredu cyfyngedig oherwydd hanner oesau byr a gwahaniaethau mewn mynegiant derbynyddion CB ar gelloedd yn y cyffiniau.

Felly, mae graddiant crynodiad eCBs yn cael ei ffurfio ar safle eu synthesis. Mae hyn yn gwneud yr ataliad ffarmacolegol o ddiraddiad eCB yn bennaf effeithiol mewn safleoedd anafedig, lle cânt eu cynhyrchu'n weithredol. Gall atalyddion hynod ddetholus FAAH a MAGL sydd â phroffil diogelwch da ddod yn ddarpar asiantau â gweithgaredd gwrth-nociceptive, ancsiolytig a gwrthlidiol a chamau wedi'u targedu. Mae cydadwaith a metaboledd cyffredinol ligandau mewndarddol o CB1/2, TRPV1, GPR55, a GPR18 bellach wedi'u hintegreiddio i'r "endocannabinoidome", sy'n cymryd rhan weithredol yn yr ymateb cynhenid ​​​​i llid a niwro-lid. Mae amlfoddedd y system hon yn darparu maes eang ar gyfer datblygu cyfryngau niwro-amddiffynnol hynod effeithlon ar gyfer therapi synaptopathi sy'n gysylltiedig â llid.