Llwybrau Therapiwtig Addawol Newydd o Curcumin mewn Clefydau YmennyddⅠ

Crynodeb:

Mae Curcumin, y polyphenol dietegol sydd wedi'i ynysu o Curcuma longa (tyrmerig), yn cael ei ddefnyddio'n gyffredin fel perlysiau a sbeis ledled y byd. Oherwydd ei effeithiau bio-ffarmacolegol, gelwir curcumin hefyd yn "sbeis bywyd", mewn gwirionedd, cydnabyddir bod gan curcumin briodweddau pwysig megis gwrthocsidiol, gwrthlidiol, gwrth-ficrobaidd, gwrth-ymledol, gwrth-diwmor, a gwrth. -heneiddio.

Cliciwch i dynnu cistanche tubulosa ar gyfer clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson

Mae clefydau niwroddirywiol fel clefyd Alzheimer, Clefyd Parkinson, a Sglerosis Ymledol yn grŵp o glefydau a nodweddir gan golled gynyddol o strwythur a swyddogaeth yr ymennydd oherwydd marwolaeth niwronaidd; ar hyn o bryd nid oes unrhyw driniaeth effeithiol i wella'r clefydau hyn. Mae effaith amddiffynnol curcumin yn erbyn rhai clefydau niwroddirywiol wedi'i brofi gan astudiaethau in vivo ac in vitro.

Mae'r adolygiad presennol yn tynnu sylw at y canfyddiadau diweddaraf ar effeithiau niwro-amddiffynnol curcumin, ei fio-argaeledd, ei fecanwaith gweithredu, a'i ddefnydd posibl ar gyfer atal neu drin anhwylderau niwroddirywiol.

Geiriau allweddol: curcumin; flavonoid naturiol; niwro-llid; gwrthlidiol; clefydau niwroddirywiol; clefydau Alzheimer; clefydau Parkinson; sglerosis ymledol; glioblastoma multiforme; epilepsi

1. Rhagymadrodd

Mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu y gall defnyddio nutraceuticals, ac atchwanegiadau dietegol ddod ag amddiffyniad i'r system nerfol ganolog (CNS) trwy gadw niwronau rhag niwed a achosir gan straen, atal niwro-llid, a thrwy gynyddu perfformiad niwrowybyddol. Mae Curcumin yn un o'r cyfansoddion curcuminoid sy'n bresennol mewn tyrmerig ( Curcuma longa Linn ) ac mae'n berlysieuyn lluosflwydd o'r teulu Zingiberaceae.

Defnyddir tyrmerig, a elwir hefyd yn "sbeis aur" fel meddyginiaeth mewn meddygaeth draddodiadol ac fe'i defnyddir yn eang hefyd mewn bwyd Asiaidd fel ychwanegyn bwyd ac fel asiant lliwio yn y diwydiant diod [1]. Mae'r (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,{8}}heptane-3, 5-dione yw enw IUPAC curcumin, ei fformiwla gemegol yw C21H20O6 ac mae ganddo bwysau moleciwlaidd o 368.38 g/mol.

Mae gweithgareddau biolegol amrywiol a phriodweddau therapiwtig curcumin yn ganlyniad i'w gemeg, yn enwedig grwpiau hydroxyl ffenolig, y bis-,-annirlawn -diketone canolog, bondiau cyfun dwbl, a grwpiau methocsi sy'n gyfrifol am ei effeithiau bio-ffarmacolegol. Mae Curcumin yn foleciwl lipoffilig, gyda hydoddedd gwael mewn dŵr neu atebion hydroffilig, yn lle hynny, mae'n hawdd hydawdd mewn toddyddion organig megis methanol, ethanol, aseton, a dimethyl sulfoxide, clorofform [2].

Mae cymhleth Curcuminoid yn cynnwys curcumin, demethoxycurcumin a bis-deme thoxycurcumin [3]. Mae gan Curcumin, fel ffytogemegau eraill, weithgaredd pleiotropig ar gelloedd, mewn gwirionedd, oherwydd ei allu i ryngweithio â llawer o broteinau, gall curcumin ysgogi ymatebion cellog i ysgogiadau allanol. Yn ogystal, mae curcumin i fyny ac i lawr yn rheoleiddio miRNAs amrywiol a gall achosi newidiadau epigenetig mewn celloedd.

Mae nifer o dreialon in vitro, in vivo a chlinigol wedi canolbwyntio ar effeithiau therapiwtig posibl curcumin gan gynnwys gwrthocsidiol [4], immunomodulatory, cardio-protective [5], nephroprotective [6], hepatoprotective [7,8], gwrth-neoplastig [9] ,10], gwrth-microbaidd, gwrth-diabetig [11], gwrth-rheumatig [12] gwrth-heneiddio [13], gwrthlidiol yn enwedig gwrth-niwro-lid [14], yn ogystal ag eiddo llesteirio ar gyfer microglia [15].

Er gwaethaf ei fanteision therapiwtig niferus, mae gan y cyfansoddyn bioactif hwn fio-argaeledd gwael oherwydd amsugno annigonol, ansefydlogrwydd cemegol, a metaboledd cyflym yn y corff. Er mwyn cynyddu bio-argaeledd curcumin, profwyd bod nano-gludwyr yn strategaeth addawol, i wella ei effeithiau therapiwtig. Oherwydd eu maint nanometrig a'u heiddo cemegol, gall nanoronynnau [16], liposomau [17,18], micelles, fesiglau ffosffolipid [19], a nanoronynnau polymerig [20,21] gynyddu effeithiolrwydd curcumin. Ymhlith y nano-gludwyr naturiol, defnyddir fesiglau allgellog, yn enwedig ecsosomau, fel system ar gyfer dosbarthu cyffuriau. Mae ecsosomau yn cael eu rhyddhau o gelloedd gan ecsocytosis ar ôl i gyrff amlfeicwlaidd aeddfedu.

Gall exosomau gyfryngu cyfathrebu cellog â'u cyfansoddiad protein, lipid, ac asid niwclëig [22]. Mae pilen lipid yr exosome yn cynnwys curcumin trwy'r rhyngweithio rhwng y cynffonau hydroffobig a'r cynhwysyn gweithredol hydroffobig. Mae gosod yn yr haen ddeulipid yn gwarantu amddiffyniad curcumin rhag diraddio [23]. Mae Curcumin gyda fformiwleiddiad ecsosomaidd yn fwy effeithiol o ran curcumin liposomal a curcumin rhad ac am ddim [23]. Roedd Zhang et al. wedi dangos bod ecsosomau llawn curcumin a weinyddir mewn trwynol mewn modelau clefyd trwy gyfryngu â llid, megis model llid yr ymennydd a achosir gan Lipopolysaccharide (LPS), enseffalitis awtoimiwn arbrofol, a model tiwmor ymennydd GL26, yn achosi niwro-amddiffyniad trwy leihau niwro-llid neu faint tiwmor [24] .

Mewn anafiadau isgemia-atlifiad (I/R), gall ecsosomau llawn curcumin leihau cynhyrchiant rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) mewn briwiau, lleihau difrod rhwystr gwaed-ymennydd (BBB) ​​ac atal apoptosis niwronol wedi'i gyfryngu gan mitocondria [25]. Nanofesiclau yw liposomau sy'n cynnwys haenau sengl neu luosog o ffosffolipidau sy'n amgáu moleciwlau hydroffilig, lipoffilig ac amffiffilig [26], y gellid eu defnyddio i ddosbarthu cyffuriau i safleoedd targed. Roedd Mohajeri et al. wedi dangos effeithiau gwrthlidiol a gwrth-ocsidydd nano-curcumin polymerized a gafodd effeithiau cadarnhaol ar fodel enseffalomyelitis autoimmune arbrofol o sglerosis ymledol, ac wedi ysgogi mecanweithiau atgyweirio myelin [27].

Mae gan nano-curcumin effeithiau niwro-amddiffynnol ar anafiadau cynnar i'r ymennydd, mae'n gallu gwanhau camweithrediad BBB yn dilyn hemorrhage subarachnoid trwy atal dinistrio'r protein cyffordd dynn (ZO-1, occludin, a claudin-5). Yn ogystal, mae nano-curcumin yn uwch-reoleiddio'r cludwr glwtamad-1 sy'n lleihau'r crynodiad glwtamad mewn hylif serebro-sbinol (CSF) yn dilyn hemorrhage subarachnoid ac yn atal actifadu microglia [28]. Mae cyfuniad o asidau brasterog ω-3 a nano-curcumin yn lleihau'n sylweddol amlder ymosodiadau meigryn trwy fodiwleiddio mynegiant genynnau IL-6 a lefelau Protein C-Adweithiol, fel y dangosir mewn set o dreialon clinigol [29] ].

Mae liposomau wedi'u llwytho â CUR yn lleihau gweithgaredd ensymau trosi angiotensin mewn rhanbarthau targed o'r ymennydd ac yn cryfhau adferiad cof mewn llygod mawr â chlefyd Alzheimer (AD) [30]. Wrth i ddisgwyliad oes gynyddu ledled y byd, mae clefydau niwroddirywiol yn cynyddu ac mae hyn yn arwain at faich mwy o anghysur economaidd-gymdeithasol i gleifion, teuluoedd a chymunedau [31].

Mae clefydau niwroddirywiol yn cael eu nodweddu gan anhwylderau sy'n arwain at amhariad cynyddol ar strwythur a/neu swyddogaeth niwronau a'u rhwydwaith synaptig sydd o'r diwedd yn achosi colli gweithrediad yr ymennydd. AD, clefyd Parkinson (PD), clefyd Huntington (HD), Sglerosis Ymledol (MS), a sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) yw'r clefydau niwroddirywiol mwyaf cyffredin sy'n bresennol yn yr henoed.

Mae’r ffactorau sy’n arwain at glefydau niwroddirywiol yn cynnwys amryffurfedd genetig, oedran cynyddol, rhyw, addysg wael, clefydau endocrin, straen ocsideiddiol, llid, strôc, gorbwysedd, diabetes, ysmygu, trawma pen, iselder, haint, tiwmorau, diffyg fitaminau, anhwylderau imiwnedd a metabolaidd , ac amlygiad cemegol [32]. Gelwir yr ymateb llidiol o fewn yr ymennydd neu linyn y cefn yn niwro-llid. Mae niwro-fflamiad yn gyffredin mewn sawl clefyd yr ymennydd, gan gynnwys AD, PD, MS, a llawer o rai eraill.

Mae'r broses hon yn cael ei gyfryngu trwy gynhyrchu cytocinau, chemokines, rhywogaethau ocsigen adweithiol, a negeswyr eilaidd, a allai ddinistrio'r BBB, gan arwain at ddifrod celloedd a cholli swyddogaethau niwronaidd [33]. Glia, celloedd endothelaidd, a chelloedd imiwnedd sy'n deillio o ymylol a gynhyrchodd y cyfryngwyr hyn. Ymhlith y celloedd glial, mae microglia ac astrocytes yn chwarae rhan ganolog yn pathoffisioleg clefydau niwroddirywiol.

Mae astrocytes yn gweithio gyda'i gilydd i gynnal homeostasis CNS a hyrwyddo goroesiad niwronaidd trwy reoleiddio traffig metabolyn a llif gwaed. Mae celloedd microglial yn canfod aflonyddwch homeostasis meinwe'r ymennydd, ac yn gweithredu fel ffagosytau CNS [34,35]. Pwrpas yr adolygiad hwn yw pwysleisio pwysigrwydd curcumin wrth drin AD, PD, glioblastoma MS, ac epilepsi gan ganolbwyntio ar ei fecanwaith gweithredu posibl wrth wella eu cwrs.

2. Curcumin ac OC

Mae AD yn cynrychioli prif achos dementia ledled y byd, gan gyfrif am 60-80 y cant o achosion sy'n cael diagnosis o ddementia [36]. Yn glinigol, mae AD yn nodweddiadol yn cael ei nodweddu gan golli cof, dirywiad gwybyddol cynyddol, a nam ar lefelau blaenorol o weithredu a pherfformiad yn y gwaith neu weithgareddau arferol. Mae niwroddirywiad wedi'i briodoli ac yn cael ei yrru gan agregau allgellog o blaciau amyloid (A ) a thanglau niwroffibrilaidd mewngellol (NFTs) wedi'u gwneud o brotein tau hyperphosphorylated mewn ardaloedd cortigol a limbig o'r ymennydd dynol [37].

Mae ffurfio placiau A yn dechrau o brosesu afreolaidd o brotein rhagflaenydd amyloid (APP) trwy -secretase (BACE1) a -secretases, gan arwain at gynhyrchu gwahanol fathau o fonomerau A, y mae A 40 ac A 42 yn eu plith (anhydawdd iawn ac agregu). -dueddol). O ganlyniad, mae monomerau A yn parhau i oligomerize ac agregu yn blaciau. NFTs yw ail nod patholegol AD ​​ac maent yn cynnwys tau hyperphosphorylated wedi'u lleoli yn cytoplasm niwronau [38].

Mae gan Tau barth rhwymo microtiwbwl ac mae'n ymgynnull â thiwbwlin, gan arwain at ffurfio microtubules sefydlog. Gall A actifadu sawl kinase, gan gynnwys glycogen synthase kinase 3 (GSK-3 ), kinase 5 sy'n ddibynnol ar gyclin (CDK5), ac eraill fel Protein Kinase C, Protein Kinase A, kinase allgellog a reoleiddir gan signal 2 (ERK2), kinase serine / threonine, sy'n ffosfforyleiddio tau, gan arwain at ei oligomerization [39]. O ganlyniad, mae microtubules yn mynd yn ansefydlog, ac mae eu his-unedau yn trawsnewid yn dalpiau mawr o ffilamentau tau, sy'n agregu ymhellach yn NFTs. Mae NFTs yn anhydawdd iawn ac yn arwain at golled annormal o gyfathrebu rhwng niwronau a phrosesu signal ac yn olaf apoptosis mewn niwronau [40]. Yn ôl y rhagdybiaeth amyloid, ystyrir bod newidiadau patholegol tau yn ddigwyddiadau i lawr yr afon o ddyddodiad A.

Fodd bynnag, rhagdybiwyd hefyd bod A a tau yn gweithredu mewn llwybrau cyfochrog sy'n achosi AD ac yn chwyddo effeithiau gwenwynig ei gilydd [41]. O ystyried yr effaith gymdeithasol ac economaidd, mae'n bwysig deall pa ffactorau risg a allai ddylanwadu ar ddatblygiad AD a hefyd dod o hyd i feddyginiaethau a all atal cychwyniad neu atal cwrs y clefyd. Ar y radd flaenaf, mae nifer gyfyngedig o gyffuriau ar gael ar gyfer trin AD, megis atalyddion acetylcholinesterase (donepezil, rivastigmine, a galantamine) a memantine antagonist glwtamad, nad ydynt yn effeithiol wrth atal cwrs cynyddol y clefyd. [42].

Yn ddiweddar, cymeradwyodd yr FDA y defnydd o'r cyffur cyntaf gyda mecanwaith addasu clefydau tybiedig, Aducanumab, sef gwrthgorff monoclonaidd dynol sy'n adweithio'n ddetholus ag agregau A ac yn lleihau placiau A yn yr ymennydd, gan ragweld manteision clinigol pwysig felly. Fodd bynnag, mae angen treialon clinigol ôl-gymeradwyaeth i wirio budd clinigol gwirioneddol y cyffur [43]. Ymchwiliwyd i nifer o gyfansoddion naturiol yn ddiweddar i ddeall yn well eu heffeithiolrwydd posibl wrth "driniaeth" AD [44]. Mae ymchwil gyfredol yn canolbwyntio ar fecanwaith gweithredu curcumin a'i rôl yn y modiwleiddio dilyniant AD.

Mae mecanweithiau gweithredu Curcumin yn pleiotropig (Tabl S1) [45] ac yn targedu A a tau (gweler Ffigur 1). Ar ben hynny, mae'n modiwleiddio agweddau eraill ar y broses afiechyd: mae hefyd yn rhwymo copr, yn gostwng lefelau colesterol, yn addasu gweithgaredd microglial, yn atal acetylcholinesterase, yn gwella'r llwybr signalau inswlin, ac yn gweithredu fel gwrthocsidydd [45]. Mae'n ymddangos bod Curcumin yn targedu A ar wahanol lefelau. Disgrifiwyd ei fod yn atal cynhyrchu A; ar ben hynny, mae curcumin yn atal agregu mewn modelau in vitro ac mewn llygoden gan atal ffurfio placiau ac mae'n hyrwyddo dadgyfuno'r ffurf ffibrilaidd [46].

O ran cynhyrchiad A, dangosodd astudiaethau in vitro fod curcumin yn gweithredu fel atalydd BACE1, sy'n ymwneud â holltiad APP [47]. Cadarnhawyd y canlyniadau hyn mewn modelau llygoden o AD, gan ddangos bod curcumin yn is-reoleiddio mynegiant BACE1, gan leihau ffurfiad A [48]. Yn ogystal, mae'n ymddangos bod curcumin yn atal gweithrediad presenilin dibynnol 1 (PS1) GSK ac o ganlyniad yn lleihau cynhyrchiad A. Dangosodd celloedd Neuroblastoma SHSY5Y a gafodd eu trin â curcumin ostyngiad amlwg o lefelau PS1 a GSK-3 a gostyngiad amlwg mewn cynhyrchiad A mewn modd dos ac amser-ddibynnol [49].

Mae GSK{0}} yn cael ei actifadu pan gaiff ei ddadffosfforyleiddio ar wefan Ser9. Mae ei weithgaredd yn cael ei reoleiddio i fyny'r afon gan Akt, kinase protein serine / threonine-benodol. Mae ffosffatidylinositol (PIP) a ffosfforyleiddiad Akt trwy gyfrwng PDK ar safleoedd Ser473 a Thr308 yn arwain at actifadu Akt ac o ganlyniad ffosfforyleiddiad ac ataliad o GSK-3 . Mae gweithgaredd Akt yn cael ei reoleiddio'n negyddol gan PTEN, sy'n cataleiddio ffosffoinositide i ddadffosfforylad sy'n dadactifadu signalau PIP3.

Mae llwybr signalau PI3K/Akt/GSK-3 hefyd yn cael ei effeithio'n uniongyrchol gan amlygiad A [50], yn wir, oligomers gweithredol GSK-3 trwy ddadffosfforyleiddiad ar safle Ser9. Ar ben hynny, mae A yn achosi is-reoleiddio ffosfforyleiddiad Akt a hefyd gorfynegiant PTEN, ei reoleiddiwr negyddol, sy'n arwain at actifadu GSK i lawr yr afon-3 . Mae Curcumin yn atal gorfynegiant PTEN mRNA, a is-reoleiddio actifadu Akt trwy ffosfforyleiddiad, a hefyd actifadu GSK-3 wedi'i gyfryngu gan A [51,52], gan leihau cynhyrchiad A a chroniad placiau (Ffigur 2). ).

O ran rôl curcumin wrth atal agregu A , awgrymwyd bod curcumin yn ansefydlogi'r grymoedd deniadol sydd eu hangen ar gyfer ffurfio -lenni mewn placiau amyloid trwy ei hydroffobigedd neu ei ryngweithio rhwng y modrwyau ceto neu enol a chylch aromatig o dimers A. [53]. Mae ansefydlogi -sheets hefyd yn cael ei ddylanwadu gan y rhyngweithio rhwng grwpiau hydroxyl curcumin ar y cylchoedd aromatig a phocedi pegynol A [54]. Yn ddiddorol, mae astudiaethau in vitro diweddar wedi canolbwyntio ar rôl curcumin wrth atal niwrowenwyndra A.

Mae Thapa et al. dangos bod curcumin yn lleihau cyfradd mewnosod A i'r bilen plasma ac o ganlyniad yn gweithredu fel ffactor amddiffynnol yn erbyn gwenwyndra pilen A. Yn fwy manwl, gostyngodd curcumin yr amhariad ar y bilen plasmatig oherwydd A , gan osgoi mewnlifiad calsiwm uchel a marwolaeth celloedd [55]. Ymddengys bod effaith niwro-amddiffynnol curcumin, yn ôl pob tebyg wedi'i gyfryngu â philen, yn gweithredu trwy leihau gwenwyndra a achosir gan ystod eang o gydymffurfwyr A, gan gynnwys monomerig, oligomeric, cyn-ffibrilaidd, a ffibrilaidd A [56].

Yn ddiddorol, disgrifiwyd hefyd bod curcumin yn hyrwyddo ffurfio oligomers hydawdd "oddi ar y llwybr" ac agregau cyn-ffibril nad ydynt yn wenwynig [56]. Astudiaeth arall gan Huang et al. dangosodd y gall curcumin wanhau actifadu derbynnydd glwtamad wedi'i gyfryngu gan A ac felly'n atal y cynnydd mewngellol yn Ca2 plus , sy'n ymwneud â gwenwyndra glwtamad. Mae'n ymddangos bod effaith curcumin ar iselder llwybr derbynnydd NMDA / Ca2 plus yn atal difrod celloedd a achosir gan A [57]. Er gwaethaf y canlyniadau diddorol hyn, in vivo, mae angen astudiaethau eto i gyfieithu'r canfyddiadau hyn a dod o hyd i ddefnydd clinigol posibl.

O ran NFTs, mae GSK{0}} yn rheoleiddio ffosfforyleiddiad tau trwy ychwanegu grwpiau ffosffad ar weddillion asid amino serine a threonin. Dangoswyd bod Curcumin yn atal hyperffosfforyleiddiad tau gan weithredu fel atalydd GSK-3 [45,47]. Yn fwy manwl, mae Huang et al. [51] yn dangos bod curcumin yn atal hyperffosfforyleiddiad tau a achosir gan A sy'n cynnwys llwybr PTEN/Akt/GSK-3 mewn diwylliannau celloedd dynol ac o ganlyniad yn dylanwadu ar ataliad hyperffosfforyleiddiad tau gan atal agregu mewn NFTs.

Gall Curcumin hefyd chwarae rhan mewn clirio NFTs gyda gostyngiad dilynol mewn gwenwyndra a achosir gan tau. Yn wir, mewn diwylliannau celloedd niwron llygoden, mae curcumin, ar grynodiad isel, yn dadreoleiddio mynegiant BCL 2-athogene cysylltiedig 2 (BAG2), gwarchodwr moleciwlaidd sy'n danfon tau i'r proteasome i'w ddiraddio [58]. Fodd bynnag, gan na pherfformiwyd yr astudiaeth hon ar niwronau patholegol, mae angen cadarnhau'r canlyniadau hyn. Astudiaeth arall gan Miyasaka et al. disgrifiodd y lefelau hynny o asetylated -tubulin, dangosydd o sefydlogi microtiwbwl, yn sylweddol uwch mewn nematodau wedi'u trin â curcumin, gan awgrymu y gallai curcumin liniaru niwrowenwyndra tau-mediated trwy wella sefydlogi microtiwbyl [59]. Heblaw am A ac NFTs, dylid ystyried ffactorau eraill mewn pathogenesis AD.

Mae gan microglia rôl hanfodol yn ymateb imiwn cynhenid ​​​​y CNS a gellir ei ddosbarthu yn M1 (sy'n cyfrinachu cytocinau niwrotocsig, prostaglandinau, ROS, ac ocsid nitrig) a ffenoteip M2 (sy'n rhyddhau cyfryngwyr niwro-amddiffynnol a gwrthlidiol ac agregau protein gwenwynig ffagosyt). ). Mae rôl microglia mewn AD wedi'i astudio'n ddwfn [60]. Mae A yn gwyro microglia o M2 niwro-amddiffynnol i ffenoteip M1 niwrowenwynig [61]. Yn ogystal, mae croniad A yn actifadu microglia, sy'n cynhyrchu cyfryngwyr llidiol gan hyrwyddo cronni A ymhellach, gan arwain at y ddolen adborth gadarnhaol hon.

Mae'n ymddangos bod Curcumin yn chwarae rhan wrth leihau niwrowenwyndra oherwydd actifadu microglia a achosir gan A [62]. Yn hyn o beth, adroddwyd bod curcumin yn blocio signalau ERK1/2 a p38 kinase mewn microglia wedi'i actifadu gan leihau cynhyrchu TNF- , IL-1 ac IL-6 [63] ac, yn ogystal, yn gwanhau rhyddhau ocsid nitrig [64].

Ar ben hynny, mae curcumin yn atal kinases ffosffoinositide 2 (PI3K) / ffosfforyleiddiad Akt ac actifadu ffactor niwclear κB (NF-κB), sy'n gyrru actifadu microglia a llwybrau niwro-lid [64]. Yn ddiddorol, mae curcumin yn achosi cynnydd yn lefelau protein derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR), gan wella gweithgaredd gwrthlidiol PPAR wrth ddadreoleiddio llwybrau NF-κB ac ERK. Ar y llaw arall, gall curcumin wella effaith niwro-amddiffynnol M2 microglia: mewn gwirionedd, mae'n ymddangos bod ffagocytosis yn cynyddu mewn microglia o gleifion AD sy'n cael eu trin â curcuminoidau in vitro [65]. Mae gostyngiad sylweddol mewn niwrogenesis wedi'i ddisgrifio'n eang mewn AD a chlefydau niwroddirywiol eraill [66].

Canfu gwaith blaenorol fod curcumin yn rheoleiddio niwrogenesis trwy actifadu llwybr Wnt in vitro a'r parth hippocampus ac is-fentriglaidd o lygod mawr llawndwf. Mae Wnt yn rhyngweithio â 7-derbynnydd Frizzled trawsbilen a lipoprotein dwysedd isel cyd-dderbynnydd ffosfforylaidd (LRP-5/6), gan arwain at actifadu protein cytoplasmig disheveled (Dvl). Unwaith y bydd wedi'i actifadu, mae'r protein Dvl yn rhyngweithio ag Axin/APC/GSK-3 cymhleth dinistrio ac yn atal GSK-3 .

Mae ataliad GSK-3 yn arwain at groniad cytoplasmig - catenin a'i drawsleoli i gnewyllyn y gell. Yn y cnewyllyn, mae -catenin yn rhyngweithio â chyfadeilad hyrwyddwr TCF/LEF, gan arwain at actifadu genynnau targed sy'n ymwneud ag amlhau a gwahaniaethu CNS. Mae'n ymddangos bod Curcumin yn dylanwadu ar y llwybr hwn ar wahanol lefelau. Yn fwy manwl, mae curcumin yn rhyngweithio â Wif-1 a Dkk-1, sef moleciwlau ataliol Wnt, gan gynyddu lefelau Wnt. Ar ben hynny, mae'n debygol y bydd curcumin yn rhyngweithio â GSK-3 , gan wella lefelau cytoplasmig - catenin, a gwella trawsleoli niwclear -catenin, gan arwain at well gweithgaredd hyrwyddwr TCF/LEF a cyclin-D1 a mwy o niwrogenesis.

Yn ddiddorol, mae wedi bod yn dangos, er bod crynodiadau ymennydd isel o curcumin (500 nM) wedi ysgogi niwrogenesis, roedd crynodiadau ymennydd uchel (10 µM) yn atal niwrogenesis a niwroplastigedd [67]. Felly, dylid dewis y dewis o grynodiad curcumin yn ofalus. Mae modelau rhag-glinigol yn bennaf wedi dangos effaith gadarnhaol curcumin ar AD, fodd bynnag, dim ond nifer gyfyngedig o astudiaethau clinigol sydd wedi archwilio effaith curcumin ar weithrediad gwybyddol dynol yn AD ac mae'r canlyniadau'n llai cyson.

Mae'r canfyddiadau ar ostyngiad A yn amwys gan na ddarganfuwyd unrhyw newidiadau sylweddol yn y lefelau A neu tau mewn plasma neu CSF rhwng curcumin a placebo [68,69]. Ar y llaw arall, mae niwroddelweddu yn cefnogi bod curcumin yn lleihau dyddodion A yn yr ymennydd ar 2-(1-6-[(2-[F18]fluoroethyl)(methyl)amino) -2-naphthyl}ethylidene) tomograffeg allyrru positron malononitrile (FDDNP-PET) mewn cleifion nad ydynt yn dioddef o ddement [70]. Gall yr anghysondebau hyn fod yn gysylltiedig â gwahaniaethau mewn methodoleg a'r boblogaeth sydd wedi'i chynnwys [71].

Ar ben hynny, mae curcumin yn dangos bio-argaeledd isel ac mae'n debyg bod angen mwy o amser ar ei effeithiau ar lwybrau gwrthocsidiol a niwrogenesis i gymell gwelliant sylweddol mewn gallu gwybyddol a gostyngiad A. Felly, gallai'r effeithiau ysgafn a ddisgrifiwyd yn flaenorol hefyd fod oherwydd hyd cymharol fyr y driniaeth. Mae angen astudiaethau pellach i wella bioargaeledd curcumin ac i archwilio effaith curcumin ar A a NFTs yn well, i ddeall a allai curcumin fod yn gyfrannwr posibl newydd wrth atal a thrin AD.

Mecanwaith clefyd gwrth-Alzheimer Cisanche a chlefyd Parkinson

Mae Cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddiwyd ers canrifoedd i drin amrywiaeth o gyflyrau, gan gynnwys clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson. Nid yw mecanwaith gweithredu Cistanche yn y clefydau hyn yn cael ei ddeall yn llwyr, ond mae sawl ffordd bosibl y gallai fod yn fuddiol.

Un o'r prif ffyrdd y gall Cistanche helpu gyda chlefyd Alzheimer yw trwy leihau cynhyrchiant placiau beta-amyloid yn yr ymennydd. Credir bod y placiau hyn yn cyfrannu'n allweddol at ddatblygiad clefyd Alzheimer, a gall lleihau eu cynhyrchiant helpu i arafu neu atal datblygiad y clefyd.

Gall Cistanche hefyd gael effeithiau niwro-amddiffynnol, gan helpu i amddiffyn celloedd yr ymennydd rhag difrod a dirywiad. Gallai hyn fod yn arbennig o ddefnyddiol gyda chlefyd Parkinson, a nodweddir gan ddirywiad niwronau sy'n cynhyrchu dopamin yn yr ymennydd.

Yn ogystal, gall Cistanche gael effeithiau gwrthlidiol, a allai helpu i leihau llid yn yr ymennydd a gwella gweithrediad gwybyddol. Credir bod llid yn chwarae rhan yn natblygiad clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson.

I'w barhau...

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,†, Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento , † , † Dario Domenico Lofrumento 7 4 , † , Dario Domenico Lofrumento 7 4 , † Dario Domenico Lofrumento 7 4 , Chinara , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 14 4

1 Adran y Gwyddorau Biofeddygol, Coleg Meddygaeth, Prifysgol King Faisal, Al-Ahsa 31982, Saudi Arabia; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Adran Niwrowyddoniaeth, Seicoleg, Ymchwil Cyffuriau ac Iechyd Plant, Prifysgol Fflorens, 50134 Fflorens, yr Eidal; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Biotechnolegau a Biofferylliaeth, Adran y Biowyddorau, Prifysgol Bari, 70125 Bari, yr Eidal; mariaantonietta.panaro@uniba.it (MAP); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Adran Meddygaeth Glinigol ac Arbrofol, Prifysgol Foggia, 71121 Foggia, yr Eidal; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 Uned Meddygaeth Ddeieteg a Chwaraeon, Adran Ffisioleg Ddynol, Adran Meddygaeth Arbrofol, Prifysgol Campania Luigi Vanvitelli, 81100 Napoli, yr Eidal

6 Uned Niwroseiciatreg Plant a'r Glasoed, Adran Iechyd Meddwl, ASL Foggia, 71121 Foggia, yr Eidal; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Adran Gwyddorau a Thechnolegau Biolegol ac Amgylcheddol, Adran Anatomeg Ddynol, Prifysgol Salento, 73100 Lecce, yr Eidal; dario.lofrumento@unisalento.it