Agweddau Newydd O'r Ymateb Imiwn sy'n Ymwneud â'r Difrod Peritoneol mewn Cleifion Clefyd yr Arennau Cronig sy'n Cael Dialysis

Crynodeb:Clefyd cronig yn yr arennau(CKD) yn cynyddu ledled y byd, gydag acanran sylweddol o gleifion CKDcyrraeddclefyd arennol cyfnod olaf(ESRD) aangen therapïau amnewid arennau (KRT). Dialysis peritoneol(PD) yn KRT cyfleus sy'n cyflwyno bywoliaethau fel therapi cartref. Mewn cleifion PD, mae'r peritonewm yn agored yn gronig i hylifau PD sy'n cynnwys crynodiadau supraffisiolegol o glwcos neu gyfryngau osmotig eraill, gan arwain at actifadu prosesau difrod cellog a moleciwlaidd, gan gynnwys llid a ffibrosis. Yn bwysig, mae episodau peritonitis yn gwella statws llid y peritonewm ac yn cyflymu anaf peritoneol. Yma, rydym yn adolygu rôl celloedd imiwnedd yn y difrod i'r bilen peritoneol (PM) trwy ddod i gysylltiad dro ar ôl tro â hylifau PD yn ystod KRT yn ogystal â chan heintiau bacteriol neu firaol. Rydym hefyd yn trafod priodweddau gwrthlidiol triniaethau clinigol cyfredol cleifion CKD yn KRT a'u heffaith bosibl ar gadw cywirdeb PM. Yn olaf, o ystyried pwysigrwydd presennol clefyd coronafeirws 2019 (COVID-19), rydym hefyd yn dadansoddi yma oblygiadau'r clefyd hwn mewn CKD a KRT.

Geiriau allweddol:dialysis peritoneol; llid; ffibrosis peritoneol;system imiwnedd; aren;COVID{0}}

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE I ATAL CLEFYD YR AREN

1. Rhagymadrodd

Clefyd cronig yn yr arennau (CKD) fydd y pumed achos marwolaeth byd-eang mwyaf erbyn 2040 a'r ail achos marwolaeth cyn diwedd y ganrif yn y gwledydd hynny sydd â disgwyliad oes hirach, fel y rhagfynegwyd gan astudiaeth Baich Clefydau Byd-eang a Chymdeithas Sbaen. of Neffroleg [1–3].Mae therapïau presennol yn araf yn unigMae dilyniant CKD a llawer o bobl yn cyflwyno risg uwch o fod angen therapi amnewid arennau (KRT), cymhlethdodau cardiofasgwlaidd, a phob achos marwolaeth [2,3]. Mae KRT yn cynnwys dialysis peritoneol (PD), haemodialysis, neu drawsblannu arennau. Mae CKD wedi'i nodi fel y ffactor risg mwyaf cyffredin ar gyfer y clefyd coronafirws angheuol 2019 (COVID-19) [4]. Tynnodd cymhlethdodau arennol mewn astudiaethau pandemig syndrom anadlol acíwt difrifol (SARS) sylw at rôl weithredol haint firaol yn y prognosis cynyddol i gleifion sy'n dioddef anaf acíwt i'r arennau (AKI). Yn rhyfeddol, mae cyfradd marwolaethau cleifion AKI â haint firaol SARS yn fwy na 90% [5].

Mae therapi PD cyfredol yn canolbwyntio ar dynnu hydoddyn (tocsin) a chydbwysedd hylif. Mae trwythiad ail-fawnog o hylifau dialysis peritoneol (PDFs) i'r ceudod peritoneol nid yn unig yn disodli swyddogaeth arennol yn rhannol, ond hefyd yn achosi amrywiaeth o effeithiau anffafriol lleol a systemig. Yn ystod therapi PD, mae'r bilen peritoneol (PM) yn agored yn barhaus i grynodiadau raffisiolegol o glwcos. Yn ogystal, credir bod ffurfio cynhyrchion diraddio glwcos (GDPs) yn ystod sterileiddio gwres PDFs yn ffactorau allweddol yn biocompatibility cyfyngedig PDFs. Gall yr amlygiad cronig hwn i PDFs ysgogi nifer o ymatebion cellog a moleciwlaidd yn y PM, gan gynnwys llid di-haint, colli'r monolayer cell mesothelial (MC), ffibrosis submesothelial, fasgwlopathi, ac angiogenesis [6,7]. Ar ben hynny, gall heintiau peritoneol, yn bennaf gan gyfnodau o peritonitis bacteriol acíwt, ddigwydd hefyd yn ystod triniaeth PD a chynnal a chadw cathetr [7]. Mae'r holl ddigwyddiadau hyn yn cyfrannu at drawsnewid PM morffolegol a swyddogaethol ac yn y pen draw methiant techneg a geir yn aml mewn cleifion PD hirdymor [8]. Ar y llaw arall, mae effeithiau systemig datguddiad cronig PDFs yn cynnwys baich metabolaidd, ymfflamychol a modiwlaidd imiwn. Fodd bynnag, nid yw effaith hyn ar ganlyniad y claf wedi'i hamlinellu'n gywir eto. Yn bwysig, mae'r PDFs mwy newydd, gan gynnwys datrysiadau biocompatible seiliedig ar glwcos, icodextrin, taurine, ac atebion eraill a gynigiwyd yn ddiweddar yn seiliedig mewn cyfryngau osmotig amgen (stevia, xylitol, a L-carnitin), yn ogystal ag ychwanegu cyfansoddion a allai fod yn amddiffynnol, megis ychwanegiad alanyl-glutamin, yn cael effeithiau niweidiol is yn y PM [9-13]. Er gwaethaf therapi PD, mae cleifion CKD yn parhau i fod mewn risg uchel o ganlyniadau gwael. Yn fwyaf nodedig, mae digwyddiadau cardiofasgwlaidd a marcwyr llid systemig wedi'u cysylltu'n gryf â chleifion CKD [10,14]. Mae disgwyliad oes cleifion sydd angen KRT yn gyffredinol yn israddol i'r un ar gyfer canserau mwyaf cyffredin, gan gynnwys y rhai sy'n tarddu o'r fron, yr ysgyfaint a'r colon [15].

Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod data newydd am rôl celloedd imiwnedd a llid yn niwed y PM yn ystod therapi PD, gan heintiau ac amlygiad cronig i PDFs, yn ogystal â strategaethau therapiwtig posibl sy'n targedu llid, gan gynnwys rhai agweddau ar glinigol gyfredol. triniaethau mewn cleifion CKD. Yn olaf, o ystyried bod CKD yn cynyddu'r risg o farwolaeth mewn-19 cleifion, ac yn ei dro, gall COVID-19 gymhlethu niwed i'r arennau, rydym hefyd yn dadansoddi yma oblygiadau COVID-19 yn KRT.

2. Mecanweithiau Cellog a Moleciwlaidd sy'n Ymwneud â Niwed i'r Peritonewm

Mae difrod peritoneol yn dibynnu ar ryngweithiadau cymhleth rhwng ysgogiadau allanol, yn eiddo trinsig y PM, a gweithgareddau dilynol y system imiwnedd gynhenid-addasol leol [16]. Mewn cleifion PD, gall datguddio'r PM dro ar ôl tro i PDFs ysgogi ymateb llidiol lleol, sy'n cael ei gyfryngu gan actifadu gwahanol lwybrau llidiol, megis y NLRP3 inflammasome a'r llwybrau ffactor niwclear-kappa B (NF-κB) [17, 18]. Mae sawl math o gelloedd yn ymwneud â'r ymateb llidiol di-haint hwn, gan gynnwys yr MCs eu hunain, neutrophils, celloedd mast, monocytes / macroffagau (MØs), lymffocytau T, celloedd dendritig (DCs) a ffibroblastau preswyl [16,19]. Ar ben hynny, mae derbynyddion tebyg i doll (TLRs) yn cyfryngu llid di-haint trwy gydnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs) a ryddhawyd gan straen cellog [20]. Mewn amodau heintus, mae gorgynhyrchu cytocinau sy'n cael ei reoleiddio'n bennaf gan rwydwaith cymhleth sy'n cynnwys celloedd imiwnedd amrywiol [21]. Mae PM hefyd o bosibl yn agored i heintiau micro-organebau oherwydd ei agosrwydd at y coluddyn lle gall micro-organebau gyrraedd y ceudod peritoneol mewn amodau patholegol. Ar ben hynny, gall ffactorau allanol gyfrannu at fynediad micro-organebau i ofod peritonewm, megis gweithredoedd meddygol lleoli a chynnal cathetr, arfer dialysis peritoneol, a llawfeddygaeth abdomenol [22]. Mae peritonitis ôl-lawdriniaethol yn cyfrif am hyd at 65% o heintiad abdomenol a welir mewn cleifion uned gofal dwys [23], felly fe'i hystyrir fel y ffurf fwyaf aml o haint mewn-abdomenol [24]. Mewn cleifion PD, mae triniaeth frys o'r cymhlethdod clinigol hwn gan heintiau acíwt yn defnyddio protocolau safonol ac mae ganddo gyfradd llwyddiant uchel, ond mae cleifion sy'n profi peritonitis wedi cynyddu methiant techneg a chyfraddau cymhlethdod cardiofasgwlaidd trwy fecanweithiau diffiniedig [14,24].

2.1. Micro-organebau sy'n ymwneud â chyfnodau peritonitis yn ystod PD

Mae bacteria gram-positif y croen yn chwarae rhan fawr wrth achosi episodau peritonitis, gyda rôl fach o facteria Gram-negyddol, yn ôl pob tebyg yn tarddu o'r fflora enterig [25]. Anaml yr adroddir am heintiau firaol o PM mewn achosion peritonitis oherwydd diffyg profion diagnosis safonol. Er gwaethaf hyn, mae'r sawl a ddrwgdybir o haint firaol yn digwydd pan fydd diwylliant microbaidd peri tonitis yn arwain at ganlyniadau negyddol, digwyddiad sy'n digwydd tua 20% o'r achosion [26]. Mae llenyddiaeth yn adrodd am achosion o haint firaol mewn peritonitis, megis haint coxackievirus B1 a nodweddir gan bresenoldeb monocytosis mewn elifiant PD [27]. Dangoswyd hefyd y gall firws septisemia gwaedlifol firaol (VHSV) heintio'r ceudod peritoneol, gan ysgogi ehangu a gwahaniaethu dosbarth penodol o gelloedd IgM + B preswyl [28]. Hefyd, llai a astudiwyd yw peritonitis a achosir gan heintiau ffwngaidd. Maent yn cyfrif am rhwng 1 a 15% o'r holl episodau peritonitis sy'n gysylltiedig â PD, sy'n gymhlethdod difrifol i gleifion PD. Mae'r rhan fwyaf o'r episodau hyn yn cael eu hachosi gan rywogaethau Candida fel Candida albicans [29,30].

2.2. Derbynyddion a Ligandau sy'n Ymwneud â Haint y Peritonewm

Derbynyddion adnabod patrwm cynhenid ​​(PRRs) yw'r synwyryddion sy'n gysylltiedig â difrod PM gan achosion heintus ac mewndarddol. Mae'r rhain yn cynnwys TLRs, derbynyddion tebyg i genyn anwytholedig asid retinoig I (RIG-I), derbynyddion tebyg i NOD, a derbynyddion lectin math C. Mae'r rhaeadru signalau mewngellol a weithredir gan PRRs yn pennu mynegiant cyfryngwyr llidiol sy'n gweithredu i ddileu pathogenau a chelloedd heintiedig [31]. Mae PRRs yn gallu adnabod moleciwlau sydd wedi'u cadw ymhlith rhywogaethau microbaidd o'r enw patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs) yn ogystal â DAMPs [20,32]. Ymhlith PRRs, mae TLRs yn chwarae rhan hanfodol yn yr ymateb imiwn cynhenid ​​​​trwy gydnabod yn benodol batrymau moleciwlaidd o ystod eang o ficro-organebau, gan gynnwys bacteria, ffyngau a firysau. Mae TLRs yn gyfrifol am synhwyro pathogenau goresgynnol y tu allan i'r gell ac mewn endosomau mewngellol a lysosomau [31]. Mae deg TLR gwahanol mewn bodau dynol a deuddeg mewn llygod wedi'u nodi hyd yn hyn. Mae pob un ohonynt yn adnabod gwahanol batrymau moleciwlaidd micro-organebau a hunan-gydrannau. Mae TLR2 a TLR5 yn cydnabod bacteria Gram-positif [33], y ddau yn fwy nodedig na thraws-siarad i wrthweithio heintiau bacteriol yn well [34]. Gall TLR2 adnabod nifer fawr o foleciwlau micro-big yn rhannol trwy hetero-dimerization gyda TLRs eraill, megis TLR1 a TLR6, neu dderbynyddion digyswllt, megis Dectin-1, CD36, a CD14. Mae TLR5 yn cydnabod flagellin, elfen flagellum mewn llawer o facteria motile [35]. Nodwyd TLR4 i ddechrau fel y synhwyrydd ar gyfer lipopolysacarid (LPS), gan ysgogi ymateb yn erbyn bacteria Gram-negyddol. Mae set o TLRs, sy'n cynnwys TLR3, TLR7, TLR8, a TLR9, yn gweithredu yn y gofod mewngellol i adnabod asidau niwclëig sy'n deillio o firysau a bacteria, yn ogystal ag asidau nu cleic mewndarddol mewn cyd-destunau pathogenig [31]. Mae TLR3 yn cyfryngu cydnabod ysgogiadau firaol ac fe'i mynegir yn swyddogaethol mewn MCs peritoneol [36]. Dangoswyd TLR3 yn gweithredu ar ddechrau ffibrosis, yn enwedig ar broteinau ailfodelu matrics gan ei fod yn cydberthyn mewn upregulation matrics metalloproteinase (MMP) 9 ac atalydd metalloproteinase 1 (TIMP1) [37] sy'n dibynnu ar amser a dos. Mae sawl astudiaeth wedi dangos rôl weithredol TLRs wrth fodiwleiddio ffibrosis peritoneol, gan ganolbwyntio'n arbennig ar TLR2, sy'n hanfodol ar gyfer adnabod uwchnatydd di-gell sy'n deillio o epidermidis S., sydd wedi'i ddefnyddio'n helaeth i fodelu llid peritoneol acíwt [38,39] . Dangoswyd bod triniaeth â derbynnydd toddadwy tebyg i Doll 2, atalydd TLR2, hefyd yn lleihau llid yn sylweddol mewn model in vivo arbrofol o haint S. epidermidis [20].

2.3. Rôl Niwtroffiliau Polymorphonucleate mewn Heintiau Acíwt ac Ymateb Cynhenid ​​Cynnar

Mae haint sy'n gysylltiedig â phathogen yn y peritonewm yn gyntaf yn hyrwyddo ton o niwtroffiliau polymor ffoniwclear a recriwtiwyd gan gemoattractwyr o darddiad bacteriol neu gan gemocinau, megis y CXCligand chemokine motiff(CXCL) 1 a CXCL8, a gynhyrchir yn bennaf gan MCs a ffibroblastau omental. Gall niwtrophils ddefnyddio gwythiennau endothelaidd uchel sy'n bresennol mewn strwythurau anatomig a elwir yn smotiau llaethog neu glystyrau lymffoid sy'n gysylltiedig â braster (FALCs) i fynd i mewn i'r ceudod peritoneol o dan arweiniad CXCL1 [40] (Ffigur 1). Mae mewnlifiad neutrophil yn y ceudod peritoneol yn achosi ymateb llidiol cychwynnol sy'n cael ei yrru gan broteasau cyfrinachol niwtroffil arhywogaethau ocsigen adweithiol(ROS). Yn ail, ar ôl mynd i mewn i’r peritonewm ‘troffiliau’ yn cael NETosis, sy’n cynnwys rhyddhau DNA celloedd necrotig gan ffurfio rhwyd ​​​​o niwtroffiliau cyfanredol sy’n gallu dal a dal a storio micro-organebau mewn FALCs, gan gyfyngu ar eu lledaeniad [41]. Cymerodd neutrophils ran hefyd mewn recriwtio ymdreiddiadau mononiwclear trwy secretu IL6R , ffurf sied o dderbynnydd interleukin (IL)-6. Mae'r cynnydd lleol o IL-6R yn hyrwyddo cliriad niwtroffil cyfryngol IL ar ôl recriwtio celloedd mononiwclear trwy fecanwaith o'r enw traws-signaling [42,43]. Mae neutrophils apoptotig yn cael eu ffagocytized gan MØs ac i raddau llai gan yr un MCs [44]. Mae neutrophils necrotig a NETs yn hyrwyddo ymdreiddiad MØs aeddfed a recriwtir hefyd gan gemocinau a gynhyrchir yn lleol, megis CXCL8 a CCL2 [45]. Mae dau cytocin arall, IL-17A ac interfferon (IFN)- , hefyd yn rheoleiddio swyddogaethau niwtroffil, gan gynnwys eu mewnlifiad yn y peritonewm a'r broses glirio.

Ffigur 1. Haint acíwt ac ymateb cynhenid ​​​​cynnar yn y peritonewm. Gall celloedd mesothelaidd (MCs) synhwyro micro-organebau ymledol trwy is-set benodol o Dderbynyddion Tebyg i Doll (TLRs). Mae haint pathogen yn ysgogi MCs i gynhyrchu chemocines, megis CXCL1 a CLXL8, sy'n hyrwyddo recriwtio ton gyntaf o neutrophils sy'n mynd i mewn i'r ceudod peritoneol ac yn mynd trwy'r broses NETosis. Mae cytocinau a chemocinau sy'n cael eu rhyddhau gan MCs a Neutrophils yn ystod y don gyntaf hon o'r broses ymfflamychol yn achosi recriwtio ffagosyt mononiwclear. Mae Macrophages (MØs) a recriwtiwyd yn y maes hwn yn dangos gwahanol isdeipiau ffenoteip. Mae is-deip M1 yn dangos priodweddau pro-llidiol a sytotocsig, tra bod yr isdeip M2 yn cyflwyno gweithgaredd gwrthlidiol. At hynny, mae M2 MØs yn chwarae rhan allweddol wrth glirio malurion neutrophils oherwydd gweithgaredd sborionwyr. Er mwyn actifadu'r ymateb imiwn addasol, mae M1 MØs yn secrete CCL2, CCL5 a CXCL8 sy'n gweithredu fel chemoattractant ar gyfer recriwtio lymffocytau yn y ceudod peritoneol

2.4. Rôl Macrophages Polymorphonucleate a Chelloedd Dendritig mewn Heintiau Acíwt a Llid Cronig

Mae celloedd preswyl meinwe peritoneol yn cynnwys MØs a DCs, fel cydrannau o'r system imiwnedd peritoneol. Maent yn cymryd rhan yn y broses o sefydlu ymateb llidiol, clirio pathogenau, atgyweirio meinwe, a chyflwyniad antigen [47,48]. Mae MØs yn gelloedd plastig sy'n ymwneud â gwahanol glefydau, gan chwarae rolau amddiffynnol a phatholegol hanfodol [47,48]. Gall MØs gyflwyno dau ffenoteip gwahanol, o'r enw M1 a M2, sy'n meddu ar wahanol briodweddau a swyddogaethau. Yn gryno, mae M1 MØs yn ymwneud â chwyddo cam cyntaf y broses ymfflamychol gan greu graddiant o cytocinau cemotactig, megis CXCL8, CC motif chemokine ligand (CCL)-2, a CCL5, sy'n angenrheidiol ar gyfer recriwtio leukocytes eraill. Mae'r broses hon yn cydredol ag uwch-reoleiddio mynegiant moleciwlau adlyniad a yrrir gan cytocin (ICAM-1 a VCAM-1) ar wyneb MCs, sy'n hwyluso adlyniad leukocyte i MCs. Yn lle hynny, mae M2 MØs yn gwrthweithio'r broses ymfflamychol trwy gynhyrchu cyfryngwyr gwrthlidiol hydawdd, a chlirio malurion fel cynhyrchion apoptotig neu necrotig, oherwydd eu gweithgaredd sborionwyr [49].

Gellir ystyried MØs fel y boblogaeth imiwnedd breswyl fawr yn y PM lle maent yn chwarae rhan hanfodol ar gyfer cynnal homeostasis meinwe [50], sef y math o gell amlycaf a geir mewn elifiant dialysis [51,52]. O dan amodau llidiol neu heintiad, adroddwyd bod disbyddiad o boblogaethau preswyl peritoneol MØs [53], ffenomen a elwir yn Adwaith Diflannu Macrophage (MDR) [54]). Mewn cyferbyniad, mae lleihau'r mewnlifiad o monocytes sy'n deillio o MØs neu ddisbyddu pob poblogaeth MØs fel arfer yn atal anaf mewn modelau arbrofol o ddifrod peritoneol [55]. Dangosodd MØs peritoneol cynradd M2 botensial gwrthlidiol uwch na llinellau cell ansymudol. Yn ddiddorol, gall nifer uchel o MØs, neutrophils, neu gymhareb uwch o MØs / DCs fod yn gysylltiedig â chyfnodau difrifol ac ailadroddus o peritonitis [51]. Ar ben hynny, dangoswyd bod M2 MØs preswylydd peritoneol yn chwarae rhan weithredol wrth wanhau'r storm cytocin mewn heintiau acíwt difrifol [56].

Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod amlygiad cronig i PDFs yn newid ffenoteip homeostatig preswylydd MØs, gan gynnwys mynegiant coll o farcwyr gwrthlidiol ac efferocytosis ac ymateb llidiol gwell [57]. Dangosodd astudiaeth arall rôl M1 yn lle M2 MØs mewn difrod peritoneol trwy ddisbyddu a thrawsblannu gwahanol boblogaethau MØs i lygod agored PDF [58]. Mewn cyferbyniad, nododd astudiaeth arall fynegiant cynyddol o farcwyr M2 MØs CD206, gan drawsnewid twf ffactor-beta (TGF- ), Ym- 1, ac Arginase-1 mewn datguddiad PDF arbrofol, ynghyd â marcwyr ffibrosis, sy'n eu hadennill trwy ddisbyddiad MØs clodronate-liposome-mediated [59]. Mewn model difrod peritoneol a achosir gan sodiwm hypoclorit, mae M2 MØs ymfflamychol yn newid i CCL-17- gan fynegi ffenoteip profibrotig i hyrwyddo actifadu ffibroblastau [60].

Mewn cleifion ar PD symudol parhaus (CAPD), gwelwyd gostyngiad yn swyddogaeth MØs peritoneol [61], ynghyd â newidiadau yn heterogeneity MØs (hy, gwahanol gyflyrau aeddfedu ac actifadu), sydd wedi bod yn gysylltiedig â gwahanol ganlyniadau PD [51] . Ar ben hynny, mae MØs peritoneol sydd wedi'u hynysu oddi wrth gleifion o dan CAPD yn ystod episodau peritonitis yn dangos mwy o fynegiadau cytocinau proinflammatory, megis IL- 1 a ffactor necrosis tiwmor (TNF) - , o'i gymharu â macrophages gan gleifion CAPD heb peritonitis [62]. Dangosodd astudiaethau ychwanegol fod CD{5}}CD{6}} M2 MØs peritoneol yn bresennol mewn elifion PD cleifion PD â peritonitis a bod y MØs hyn yn cyfrannu at ffibrosis peritoneol trwy ysgogi twf celloedd ffibroblast a chynyddu cynhyrchiant y ffactor hydawdd CCL-18 [63]. Felly, mae rôl MØs yn ystod difrod peritoneol a achosir gan PDF yn dibynnu ar y cyd-destun patholegol ac isdeip MØs. Felly, rhaid gwerthuso dulliau therapiwtig sy'n targedu'r boblogaeth MØs gyffredinol gan fod MØs peritoneol preswyl yn chwarae rhan allweddol mewn imiwnedd peritoneol

2.5. Swyddogaeth Lymffocytau Th17 a'i Heffaith Cytokine IL-17A mewn Heintiau Acíwt a Llid Cronig

Mae celloedd Th17 yn fath o lymffocytau cynorthwyydd T gwahaniaethol a nodweddir gan secretom penodol gan gynnwys cytocinau o'r teulu IL, yn bennaf IL-17A, ei effeithydd cytocin, a th{3}}cytocinau penodol eraill. , megis IL-22, IL-26, a CCL20 [64]. Mae Th17 yn chwarae rhan allweddol yn yr ymateb yn erbyn pathogenau ond mae hefyd yn gysylltiedig â pathogenesis llawer o glefydau llidiol ac awtoimiwn, gan gynnwys soriasis, arthritis gwynegol, a sglerosis ymledol [65]. Heblaw am gelloedd Th17, gall IL-17A gael ei gyfrinachu gan isboblogaethau leukocyte amrywiol, gan gynnwys neutrophils, lymffocytau Th1, a δ-T ac mae ei fynegiant yn cyfateb yn hwyr â hyd y driniaeth PD ac â graddau llid peritoneol a ffibrosis [46,66]. Mewn biopsïau peritoneol cleifion PD, nodwyd celloedd IL17-positif fel celloedd Th17, lymffocytau δ, celloedd mast, a neutrophils, ac roedd cydberthynas gadarnhaol rhyngddynt â ffibrosis peritoneol [66].

Mae nifer o dystiolaeth arbrofol yn dangos bod Th17/IL17A yn cymryd rhan mewn difrod peritonol acíwt. Mewn model murine o sepsis mewnperitoneol gyda ffurfio crawniad, gwelwyd cynnydd yn nifer y celloedd Th17 yn y ceudod peritoneol, tra bod y driniaeth â gwrthgorff niwtraleiddio yn erbyn IL-17A yn atal y ffurfiant crawniadau [67]. Yn rhyfedd iawn, mewn peritonitis a achosir gan esgoriad S. aureus a ligation caecal a thyllu (CLP) mewn llygod, canfuwyd lymffocytau δ T, yn lle celloedd Th17, fel prif ffynhonnell IL-17A [68]. Yn y model CLP, cynyddwyd lefelau IL intraperitoneol-17A a cytocinau eraill ac IL-17Fe wnaeth niwtraliad leihau lefelau cytocinau proinflammatory a gwell goroesiad llygod [69]. Fel y dywedwyd o'r blaen, mae IL-17A yn rheoleiddio sawl swyddogaeth niwtroffil [46]. Mewn MCs dynol diwylliedig, dangoswyd bod IL-17A yn actifadu gwahanol lwybrau llidiol, yn bennaf y llwybr NF-κB canonaidd a'i cytocinau i lawr yr afon, megis ffactor ysgogol cytrefi granulocyte (G-CSF) a thwf a reoleiddir. alffa pro tein (GRO , a elwir hefyd yn CXCL1), yr olaf yn ymwneud ag ymdreiddiad neutrophil i'r peritonewm [70,71].

Heblaw am ei rôl mewn heintiau acíwt, mae Th17/IL-17A echel hefyd yn ymwneud â llid cronig y PM. Mewn modelau llygod o ddatguddiad PDF, gwelwyd goruchafiaeth o gelloedd Th17 dros gelloedd Treg yn y peritonewm [72], yn ogystal ag actifadu'r ffactorau trawsgrifio sy'n gysylltiedig â gwahaniaethu Th17 derbynnydd amddifad sy'n gysylltiedig ag asid retinoig (ROR t) a thrawsddygiadur Signal a activator o drawsgrifio 3 (STAT3) [66]. Ar ben hynny, mae dod i gysylltiad â PDF yn achosi cynhyrchu lleol o cytocinau cysylltiedig â Th{{-17A ac IL-6), ynghyd â chydberthynas rhwng IL peritoneol{-17lefelau protein A a trwch bilen [66]. Yn ogystal, mae astudiaethau a gynhaliwyd mewn llygod genyn diffygiol ar gyfer CD69, protein leucocyte sy'n modiwleiddio gwahaniaethu celloedd Th17, yr amlygiad cronig i PDFs yn cynyddu'n fawr yr ymateb Th17 ac IL-17Cynhyrchiad sy'n arwain at waethygu'r ymateb llidiol a ffibroproliferative [ 73,74]. Yn y modelau datguddiad PDF hyn, fe wnaeth y driniaeth â gwrthgyrff niwtraleiddio gwrth-IL-17A wella difrod peritoneol [66,74]. Dangosodd astudiaeth arall o amlygiad PDF mewn llygod uremig fod triniaeth PDF gonfensiynol yn cynyddu celloedd CD4+/IL{- 17+ yn y ceudod peritoneol [75], tra bod PDF biocompatible biocompatible-isel bicarbonad/lactad seiliedig ar gynyddu peritoneol. recriwtio macroffagau M1 a gostyngiad yn nifer y celloedd CD4+/IL{-17+, a oedd yn gysylltiedig â chadwraeth well o ran cywirdeb PM [75]. Mae'r astudiaethau arbrofol hyn yn cefnogi effaith andwyol ymateb Th17 gwell ac IL-17Mynegiad yn y peritonewm agored i PDF, tra gallai modiwleiddio Th17 a thargedu IL-17 fod yn ddull therapiwtig effeithiol ar gyfer difrod peritoneol.

Mewn elifion peritoneol o gleifion ar PD gan ddefnyddio PDF confensiynol gwahanol, canfuwyd bod IL-17A yn cynyddu, ynghyd â sytocinau eraill megis IL-6, IL-1 , TNF- , a TNF -fel inducer gwan o apoptosis (TWEAK) [76-78]. Mewn biopsïau peritoneol gan gleifion PD, canfuwyd celloedd IL-17A-positif yn y parth submesothelial a oedd yn gorgyffwrdd ag ardaloedd llidiol a ffibrosis. Yn ddiddorol, roedd lefelau A IL yn yr elifion yn sylweddol uwch mewn cleifion PD hirdymor ar ôl 3 blynedd o ddialysis [66]. Ar y llaw arall, yn ystod episodau peritonitis IL-17Gall lefelau elifion peritoneol gyrraedd cynnydd enfawr [79], gan ddangos cyfranogiad IL-17A mewn difrod peritoneol cronig ac acíwt.

Gyda'i gilydd, mae'r darnau hyn o dystiolaeth yn cefnogi cyfraniad celloedd Th17 ac IL-17A sy'n cynhyrchu celloedd i lid peritoneol sy'n gysylltiedig â dialysis.

2.6. Celloedd Eraill sy'n Ymwneud â'r Ymateb Peritoneol i Heintiau: Mastocytes a Chelloedd Lladd Naturiol

Mae rôl mastocytes, poblogaeth leukocyte preswyl arall, mewn difrod peritoneol yn ddadleuol. Dangosodd astudiaeth a gynhaliwyd mewn model llygod mawr â diffyg celloedd mast fod celloedd mast yn cynyddu trwch omentol a ffurfiant adlyniad o blaid recriwtio leukocyte [80]. Dangosodd astudiaethau a berfformiwyd mewn cleifion PD nifer uwch o fastocytes mewn samplau o wahanol glefydau peritoneol llidiol a ffibrotig, gan gynnwys PD a mewngapsiwleiddio sglerosis peritoneol (EPS) [81]. Dangosodd astudiaethau mewn peritonitis fod gan gelloedd lladd naturiol (NK) rôl mewn apoptosis neutrophil a datrysiad llid dilynol [82,83]. Er enghraifft, mae camweithrediad yr arennau gydag anwythiad ffibrosis a dilyniant CKD yn cydberthyn ag actifadu CD56bright NK dynol tubulointerstitial [84]. Fodd bynnag, mae astudiaethau ar bobl yn gyfyngedig. Gall celloedd NK mewn cyfuniad ag IL-2 achosi ffibrosis peritoneol mewn cleifion â malaeneddau [85].

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop