Nofel Gwrthgyrff Agonist Llawn Dynol yn Erbyn Y Derbynnydd Ysgyfoliadol T-gell CD27 Imiwnedd Gwrth-tiwmor Addasol
Apr 27, 2023
Cefndir:
Mae CD27, sy'n aelod o uwchdeulu derbynyddion TNF, yn chwarae rhan hanfodol mewn actifadu celloedd-T i gefnogi cyd-symbyliad trwy gyfrwng CD28-. Mae signalau CD27 yn gwella amlhau celloedd T, actifadu, a gwahaniaethu celloedd effaithydd a chof T ac felly'n hyrwyddo imiwnedd gwrth-tiwmor sytotocsig sy'n seiliedig ar gelloedd T. Mae ysgogiad agonistaidd o CD27 wedi'i anwybyddu fel targed therapiwtig addawol ar gyfer imiwnotherapi.
Mewn llawer o diwmorau, mae CD27 yn parhau i fod wedi'i fynegi ar lymffocytau ymdreiddio tiwmor (TIL) i ddarparu'r signal cyd-ysgogol angenrheidiol i gelloedd T, yn enwedig celloedd CD8 ynghyd â T. Gall ysgogi TILs trwy CD27 ostwng y trothwy actifadu i antigenau affinedd isel a darparu repertoire ehangach o gelloedd T Ag-adweithiol o fewn y tiwmor.
Mae lymffocytau ymdreiddio tiwmor yn cyfeirio at lymffocytau sy'n bresennol yn lleol mewn tiwmorau. Gall y lymffocytau hyn fod yn gelloedd T actifedig a chelloedd B o feinweoedd amgylchynol, neu lymffocytau yn y system cylchrediad gwaed. Mae lymffocytau ymdreiddio tiwmor yn cael effaith bwysig ar driniaeth a phrognosis tiwmorau. Imiwnedd yw gallu system imiwnedd y corff i adnabod a dileu pathogenau goresgynnol tramor a chelloedd annormal, gan gynnwys celloedd tiwmor. Gall lymffocytau ymdreiddio tiwmor wella imiwnedd y corff a helpu i nodi a dileu celloedd tiwmor. Maent yn cymryd rhan yn imiwnotherapi tiwmorau trwy actifadu a gwella'r ymateb imiwn lleol. Mae hyn yn dangos pwysigrwydd imiwnedd, felly ym mywyd beunyddiol, mae angen i ni wella imiwnedd trwy ddeiet iach ac ymarfer corff. Ar yr un pryd, gall Cistanche hefyd wella imiwnedd. Gall y polysacaridau yn Cistanche reoleiddio imiwnedd ymateb y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella effaith bactericidal celloedd imiwnedd.
Dulliau:
Rydym wedi dewis 5 ymgeisydd arweiniol allan o 147 o wrthgyrff monoclonaidd gwrth-CD27 cwbl ddynol a gynhyrchir yn y llygod Trianni. Cawsant eu dewis yn seiliedig ar ddata rhwymol (grym a detholusrwydd) a'u priodweddau agonistaidd amlwg.
Canlyniadau:
Rydym wedi gwirio eu swyddogaethau agonistaidd cryf mewn profion actifadu celloedd T dynol a PBMC, ar y cyd â chyd-symbyliad derbynnydd cell T (TCR) trwy CD3/CD28. Mae'r gwrthgyrff monoclonaidd gwrth-CD27 a ddewiswyd yn ymhelaethu'n fawr ar amlhau celloedd T a secretiad cytocin, yn enwedig cynnydd mewn IL-2, IFNg, a TNFa. Dim ond ym mhresenoldeb ymgysylltiad TCR y mae actifadu celloedd T a arsylwyd ar ôl triniaeth gyda'n gwrthgyrff gwrth-CD27 yn digwydd, a allai atal y risg o actifadu celloedd T naïf mewn vivo yn ddigymell. Gwiriwyd priodoleddau agonistaidd y gwrthgyrff plwm mewn assay Adwaith Lymffosyt Cymysg.
Yn ogystal, rydym wedi nodweddu mynegiant CD27 dynol mewn llygod trawsgenig, model o ddewis sy'n cael ei ddefnyddio ar hyn o bryd ar gyfer arbrofion in vivo parhaus i werthuso swyddogaethau gwrth-tiwmor y gwrthgyrff plwm dethol fel un asiant neu mewn cyfuniad ag imiwnotherapïau eraill. Yn olaf, mae rhwymo'r gwrthgyrff gwrth-CD27 wedi'i nodweddu mewn gwahanol boblogaethau celloedd imiwnedd mewn gwaed dynol.
Casgliadau:
Rydym wedi nodweddu a dewis gwrthgyrff monoclonaidd gwrth-CD27 gwrthgyrff monoclonaidd gwrth-imiwneiddiad cwbl ddynol addawol fel ymgeiswyr imiwnotherapi arweiniol ar gyfer datblygiad pellach.
Yr endid cyfreithiol sy'n gyfrifol am yr astudiaeth:
Kineta Inc.
Ariannu:
Kineta Inc.
Datgeliad:
T. Guillaudeux: Buddiannau Ariannol, Personol, Prif Ymchwilydd, gweithiwr: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Buddiannau Ariannol, Personol, Llawn neu Ran-amser Cyflogaeth: Kineta, Inc. S. Iadonato: Buddiannau Ariannol, Personol, Aelod o Fwrdd y Cyfarwyddwyr: Kineta, Inc.
Cefndir:
Mae canser y fron triphlyg-negyddol (TNBC) yn diwmor imiwnogenig adnabyddus, ac eto mae ei ficro-amgylchedd tiwmor (TME) yn llawn o cytocinau atal imiwnedd megis interleukin 10 (IL-10), ffactor necrosis tiwmor-alffa (TNF-). a), a ffactor atal mudo macrophage (MIF). Mae nodweddion atal imiwnedd TNBC TME yn rhwystr difrifol i unrhyw ddull imiwnotherapiwtig. Yn ffodus, mae astudiaethau diweddar wedi dangos y gall bioddeunyddiau peirianneg fodiwleiddio llwybrau imiwnedd, p'un a oedd moleciwlau sy'n ysgogi imiwnedd yn bresennol ai peidio. Sbardunodd hyn ddiddordeb cynyddol yn y defnydd o nanoronynnau digyffuriau (NPs) wedi'u peiriannu'n ofalus.
Fodd bynnag, gall priodweddau ffisigocemegol cynhenid bioddeunyddiau wedi'u llunio effeithio ar y ffordd y maent yn rhyngweithio â chelloedd imiwn gan arwain at ymatebion imiwn uwch neu lai. Mae Chitosan yn fioddeunydd amlbwrpas gyda chymwysiadau biofeddygol lluosog. Mae priodweddau imiwnofodwlaidd a gwrthganser Chitosan yn dod yn fwyfwy poblogaidd. Mae nanoronynnau chitosan-lipid hybrid (CL-NPs) yn ymgorffori manteision NPs polymerig a lipid. Nod yr astudiaeth hon yw archwilio effaith cydadwaith priodweddau ffisicocemegol ar allu CL-NPs i fodiwleiddio milieu gwrthimiwnedd TNBC.
Dulliau:
Cafodd CL-NPs â gwahanol briodweddau eu paratoi gan gelation trofannol ïonig. Cafodd celloedd MDA-MB-231 eu meithrin a'u trin â CL-NPs. Mesurwyd mynegiant IL-10, TNF-a, a MIF gan ddefnyddio q-RTPCR.
Canlyniadau:
Cafodd CL-NPs gyda dosbarthiad maint unffurf a diamedr cyfartalog < 200 nm eu syntheseiddio'n llwyddiannus. Mae mynegiant IL-10, TNF-a, a MIF wedi'i reoleiddio mewn gwahanol ffyrdd yn dibynnu ar y statws chitosan (am ddim yn erbyn fformiwleiddiad) a pharamedrau ffisigocemegol CL-NPs (maint a chyfansoddiad). Mewn celloedd MDA-MB-231, sylwyd bod NP6 a NP7 a oedd yn arddangos cynnwys chitosan i lipid uwch yn sylweddol is ar fynegiant IL-10, TNF-a, a MIF ar yr un pryd.
Casgliadau:
Mae'r astudiaeth hon yn taflu goleuni ar rôl imiwnofodwleiddio newydd y chitosan a ffurfiwyd gan NP y canfuwyd ei fod yn cael ei ddylanwadu'n uniongyrchol gan ei nodweddion ffisiocemegol. Serch hynny, mae'r astudiaeth hon yn dynodi potensial cynhenid y NPs di-gyffuriau i fodiwleiddio'r milieu TME o gleifion TNBC.
Yr endid cyfreithiol sy'n gyfrifol am yr astudiaeth:
Yr awduron.
Ariannu:
Mae grant STIFA (rhif 43254) yn cefnogi'r gwaith hwn.
Datgeliad:
Nid yw pob awdur wedi datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.
Treial cam I cyntaf-mewn-dynol o SRF617, atalydd cryf o weithgaredd CD39, fel monotherapi neu mewn cyfuniad, mewn cleifion (pts) â thiwmorau solet datblygedig
A. Patnaik1 , I. Mehmi2 , J. Strauss3 , Y. Xing4 , R. Jamal5 , A. O'Neill6 , AC Lake6 , S. Koseoglu6 , MC Warren6 , JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , YN Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7.
1 Adran Ymchwil Clinigol, START San Antonio, San Antonio, TX, UDA; 2 Adran Ymchwil Clinigol, Sefydliad Clinig ac Ymchwil Angeles, Los Angeles, CA, UDA; 3 Adran Ymchwil Clinigol, Canolfan Ymchwil Canser Mary Crowley, Dallas, TX, UDA; 4 Adran Ymchwil Clinigol, Canolfan Ganser Gyfun Dinas Gobaith, Duarte, CA, UDA; 5 Adran Oncoleg Feddygol a Haematoleg, Center Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Canada; 6 Adran Datblygiad Clinigol, Oncoleg Arwyneb, Caergrawnt, MA, UDA; 7 Is-adran Oncoleg Feddygol a Haematoleg, Canolfan Ganser y Dywysoges Margaret, Toronto, ON, Canada.
Cefndir:
Mae CD39, ensym echel adenosine allweddol sy'n diraddio adenosine triffosffad allgellog (ATP), yn cael ei uwchreoleiddio yn y micro-amgylchedd tiwmor (TME). Mae atal gweithgaredd CD39 yn lleihau adenosine ac yn cynyddu lefelau ATP o fewn y TME, gan drosi TME gwrthimiwnedd i amgylchedd pro-llidiol. Mae SRF617 yn wrthgorff ymchwiliol, cwbl ddynol, gwrth-CD39 sy'n clymu i CD39, a allai atal ei swyddogaeth ensymatig.
Dulliau:
Cofrestrwyd pts â thiwmorau solet datblygedig yn astudiaeth cynnydd dos cam 1 o SRF617 (NCT04336098) i sefydlu diogelwch rhagarweiniol fel monotherapi yn ogystal ag mewn cyfuniad â gemcitabine plus nab-paclitaxel (GA) neu pembrolizumab (P) ac i nodi dosau sy'n addas ar gyfer monotherapi a charfannau ehangu cyfuniad. Cyflwynwyd SRF617 yn fewnwythiennol Q2W. Gwerthuswyd canlyniadau clinigol gan RECIST v1.1, a chyflawnwyd dadansoddiadau SRF617 PK a PD. Cafwyd biopsïau cyn ac ar driniaeth mewn is-set o bwyntiau i werthuso gweithgarwch ATPase penodol ar CD39-.
Canlyniadau:
O 07 Medi 2021, roedd 55 pwynt wedi cofrestru yn y treial: ystod oedran 20-80y; 64 y cant yn fenywod, 36 y cant yn ddynion; 44 y cant ECOG 0, 56 y cant ECOG I; 37 mewn monotherapi, 9 yn SRF617 ynghyd â P, a 9 yn SRF617 ynghyd â GA. Canolrif amser yr astudiaeth oedd 10 wythnos ym mhob grŵp. Y digwyddiadau niweidiol a ddaeth i'r amlwg o ran triniaeth (TEAEs) mwyaf cyffredin mewn monotherapi oedd blinder (35 y cant), cyfog (22 y cant), a rhwymedd (19 y cant). Y TEAEs mwyaf cyffredin yn y garfan P oedd pruritus (33 y cant), dolur rhydd, myalgia, anemia, peswch, a phendro (22 y cant, yr un), ac yn y garfan GA blinder (56 y cant), anemia, cyfog, a gostyngiad mewn neutrophil a chyfrif platennau (44 y cant , yr un) . Ni welwyd unrhyw DLT. Roedd y monotherapi RP2D yn 1400 mg Q2W. Roedd un pwynt gyda chanser y pancreas yn y garfan GA, a oedd yn symud ymlaen yn flaenorol ar FOLFIRINOX, wedi cadarnhau ymateb rhannol. Mae PK yn llinol ac yn cydberthyn yn gryf â deiliadaeth darged PD.
Casgliadau:
Mae data rhagarweiniol yn dangos bod SRF617 yn cael ei oddef yn dda mewn dosau sy'n cynnal deiliadaeth darged lawn trwy gydol y cyfnod dosio, gan gefnogi cychwyn carfannau ehangu. Cyflwynir data diogelwch wedi'i ddiweddaru, gan gynnwys y dos(au) a ddewiswyd ar gyfer ehangu cyfuniad, canlyniadau clinigol, PK/PD, a dadansoddiadau biopsi.
Adnabod treial clinigol:
NCT04336098.
Cydnabyddiaeth olygyddol:
Darparwyd cymorth golygyddol gan Phillips Gilmore Oncology Communications.
Yr endid cyfreithiol sy'n gyfrifol am yr astudiaeth:
Oncoleg Arwyneb, Caergrawnt, MA, UDA.
Ariannu:
Oncoleg Arwyneb, Caergrawnt, MA, UDA.
Datgeliad:
A. Patnaik: Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Arall, Honoraria: Texas Society of Clinical Oncoleg (TxSCO); Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Cynghorol Rôl: Bayer; Diddordebau Ariannol, Personol, Cynghorol Rôl: Bristol Myers Squibb; Diddordebau Ariannol, Personol, Swyddogol Ymgynghorol: Genentech/ Roche; Buddiannau Ariannol, Personol a Sefydliadol, Rôl Gynghorol, a Chyllid Ymchwil: Merck; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Cynghorol Rôl: Novartis; Diddordebau Ariannol, Sefydliadol, Cynghorol Rôl: Seattle Genetics; Diddordebau Ariannol, Sefydliadol, Ymgynghorol Rôl: Silverback Therapeutics; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: AbbVie; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Arcus Ventures; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, neu Ymchwil: Astellas Pharma; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Corvus Pharmaceuticals; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Exelixis; Diddordebau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Five Prime Therapeutics; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar Gyfer Ymchwil: Fochon Pharmaceuticals; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Pedwar deg Saith; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar Gyfer Ymchwil: Infinity Pharmaceuticals; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Klus Pharma; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Lilly; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Livzon; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar Gyfer Ymchwil: Pfizer; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar Gyfer Ymchwil: Pieris Pharmaceuticals; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar Gyfer Ymchwil: Plexxikon; Diddordebau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Oncoleg Arwyneb; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu, Ar gyfer Ymchwil: Symffogen; Buddiannau Ariannol, Sefydliadol, Ariannu.
For more information:1950477648nn@gmail.com
