Targed Newydd i Wella Pontio AKI-CKD

Mae anaf acíwt i'r arennau (AKI) yn gymhlethdod cyffredin mewn llawer o gleifion mewn ysbytai ac mae'n gysylltiedig â morbidrwydd a marwolaethau uchel. Mae goroeswyr anaf acíwt i'r arennau yn aml yn datblygu clefyd cronig yn yr arennau (CKD) oherwydd colli celloedd tiwbaidd yn ddiwrthdro yn ystod cyfnod acíwt AKI a'u colled barhaus wedi hynny. Mae metaboledd addasol cynyddol y celloedd tiwbaidd sy'n weddill yn effeithio ar lwybrau ymateb straen, yn hyrwyddo llid tubulointerstitial a ffibrosis, ac yn y pen draw yn hyrwyddo marwolaeth celloedd tiwbaidd, hy, dilyniant CKD. Mae hypocsia tubulointerstitial yn nodwedd o drawsnewidiad AKI-CKD yng nghyd-destun metaboledd cynyddol y celloedd tiwbaidd sy'n weddill, gan fod y celloedd hyn yn lleihau mewn nifer, anafiadau, ac ailfodelu arennol yn arwain at gamweithrediad microfasgwlaidd a gostyngiad.

Cliciwch i cistanche herba ar gyfer clefyd yr arennau

Mae blwch grŵp symudedd uchel 1 (HMGB1) yn brotein niwclear. Pan gaiff ei asetylu, gellir trawsleoli HMGB1 i'r cytoplasm i reoleiddio gweithgareddau cellog. Yn ystod necrosis neu ryddhau trapiau allgellog neutrophil, gall HMGB1 gyrraedd y gofod allgellog a chymell effeithiau llidiol trwy CXCR4 fel chemokine neu fel patrwm moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMP). Mae astudiaethau lluosog wedi dogfennu rôl HMGB1 fel DAMP mewn modelau anaf i feinwe acíwt, gan gynnwys yr aren. Fodd bynnag, mae rolau mewngellog ac allgellog gwahanol HMGB1 yn parhau i fod yn aneglur. Er mwyn archwilio sut mae HMGB1 yn cymryd rhan yn AKI mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol, ym mis Mawrth 2023, cyhoeddodd tîm Hans-Joachim Anders o Brifysgol Munich yn yr Almaen bapur o'r enw "Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promots AKI-CKD Transition by Sensitizing Cycling Tubular Cells i Straen Ocsidiol: Rhesymeg ar gyfer Targedu HMGB1 yn ystod Adferiad AKI", gan ddefnyddio celloedd epithelial tiwbaidd arennol i guro yn benodol ar lygod Hmgb1 ac amrywiaeth o wrthwynebwyr HMGB1, fod HMGB1 mewngellol yn lleihau adferiad celloedd tiwbaidd mewn ymateb i allu ysgogi isgemig hir , gan nodi bod HMGB1 mewngellol yn darged posibl i hyrwyddo ailfodelu arennol a gwella prognosis hirdymor mewn AKI.

Yn gyntaf, er mwyn pennu mynegiant HMGB1 mewn aren arferol, dadansoddodd yr awduron y set ddata dilyniannu RNA cnewyllyn sengl a chanfod bod HMGB1 wedi'i fynegi'n eang yn aren arferol llygod a phobl, mewn celloedd epithelial tiwbaidd, celloedd mesenchymal, a podocytau, Fe'i mynegir hefyd mewn macroffagau ac i raddau llai mewn celloedd endothelaidd. Mewn llygod anafiad isgemia-atlifiad (IRI), is-reoleiddiwyd HMGB1 yn gynnar (4 h a 12 h) a dychwelodd i lefelau gwaelodol agos at 48 h ar ôl anaf. Datgelodd dadansoddiad o ddata dilyniannu RNA un-gell o gelloedd yn wrin cleifion difrifol wael ag AKI fynegiant hollbresennol o HMGB1. Felly, mynegir HMGB1 mewn mathau lluosog o gelloedd cyn ac yn ystod dyfodiad AKI (Ffig. 1).

Ffigur 1 Mynegiad o HMGB1 yn y llygoden a'r aren ddynol

Mae astudiaethau blaenorol yn defnyddio gwrthgyrff niwtraleiddio HMGB neu atalyddion HMGB1 wedi dangos bod gan HMGB1 allgellog rôl pro-lidiol yn y cyfnodau acíwt ac is-aciwt ar ôl AKI. Mae gwrthgyrff niwtraleiddio yn targedu HMGB1 allgellog yn unig, tra bod antagonyddion moleciwl bach fel asid glycyrrhisig (Gly) ac ethyl pyruvate (EP) hefyd yn targedu HMGB1 mewngellol. Ar ôl AKI, cyrhaeddodd lefelau plasma HMGB1 uchafbwynt yn gynnar ac yna dirywio. Fodd bynnag, arhosodd lefelau plasma HMGB1 yn uwch na'r arfer ar ddiwrnod 30, yn gyson â marwolaeth celloedd parhaus yn yr aren. Gostyngodd Gly gyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR) ac adferodd swyddogaeth arennol ar ddiwrnod 4, ond ni ostyngodd lefelau HMGB1 gwaed yn sylweddol. Ar ddiwrnod 30 ar ôl atlifiad, arweiniodd triniaeth Gly at atgyweirio tiwbyn procsimol gwell a llai o sgorau anafiadau arennol yn sylweddol. Roedd pretreatment EP hefyd yn adfer GFR ar ddiwrnod 4 ac yn parhau tan ddiwrnod 30, tra'n lleihau lefelau HMGB1 gwaed yn sylweddol. Yn ogystal, arweiniodd EP hefyd at atgyweirio tiwbiau procsimol a distal yn well a llai o sgoriau anafiadau arennol. Fodd bynnag, ni effeithiodd y naill driniaeth na'r llall ar lefelau GFR cychwynnol. Gyda'i gilydd, mae effeithiau renoprotective Gly ac EP yn dilyn y cam anaf cynnar (Ffig. 2).

Ffigur 2 atalyddion HMGB1 Gall Gly ac EP atal pontio AKI-CKD

Er mwyn archwilio rôl HMGB1 mewn celloedd epithelial tiwbaidd, lluniodd yr awduron Pax8-Cre; Llygod Hmgb1fl/fl, a all ysgogi Hmbg1 i gael gwared ar gelloedd tiwbaidd penodol ar ôl cwblhau datblygiad a thwf aren y llygoden. O gymharu â llygod rheoli Hmgb1fl/fl, ni ddaeth yr awduron o hyd i annormaleddau amlwg mewn swyddogaeth arennol a histoleg ar ôl taro allan penodol Hmbg. Gan archwilio ymhellach i effaith sgil-effeithiau penodol Hmgb ar bontio AKI-CKD, canfu'r awduron fod Pax8-Cre; Nid oedd gan lygod Hmgb1fl/fl unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn y lefel anafiadau cynnar 7 diwrnod ar ôl AKI o gymharu â llygod Hmgb1fl/fl, ond yn GFR dechreuodd wella ar ôl 7 diwrnod. Ar ddiwrnod 30 ar ôl atlifiad, Pax8-Cre; Nid oedd gan lygod Hmgb1fl/fl unrhyw wahaniaeth arwyddocaol ym mhwysau dwy ochr yr aren, gwellodd y tiwbyn procsimol yn well, gostyngwyd y dyddodiad matrics interstitial yn sylweddol, a gostyngwyd mynegiant Ngal. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod HMGB1 tiwbaidd yn hyrwyddo pontio AKI-CKD o dan hypocsia arennol parhaus (Ffig. 3).

Ffigur 3 Mae chwalu HMGB1 mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn atal trawsnewidiad AKI-CKD

Er mwyn archwilio effaith HMGB1 mewngellol ar oroesiad celloedd tiwbaidd cynradd o dan straen isgemig, efelychodd yr awduron anaf acíwt trwy ynysu celloedd tiwbaidd, datgelodd y celloedd i H2O2 am 24 h i efelychu'r straen ocsideiddiol parhaus ar ôl anaf, a chanfuwyd hynny yn y cam cynnar yr anaf Ni chafodd dileu HMGB1 unrhyw effaith sylweddol ar wytnwch celloedd i straen, ond dangosodd celloedd taro Hmgb1 wydnwch cryfach i straen ocsideiddiol hirfaith. Yn ogystal, canfu'r awduron hefyd fod colli neu atal swyddogaeth mewngellol HMGB1 yn cael effaith amddiffynnol arennol trwy guro Hmgb1 neu Gly/EP ynghyd â gwrthgorff niwtraleiddio HMGB1 2G7. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod HMGB1 yn gwneud celloedd epithelial tiwbaidd yn fwy agored i straen ocsideiddiol trwy fecanweithiau heblaw am swyddogaeth DAMP HMGB1 allgellog yn ystod cyfnod necrolidiol cynnar AKI. Mae HMGB1 yn hyrwyddo'r trawsnewidiad AKI-CKD sy'n digwydd yng nghyfnod hwyr / is-aciwt AKI , pan fydd ffracsiwn bach o gelloedd epithelial tiwbaidd yn amlhau ac yn atgyweirio celloedd tiwbaidd sydd wedi'u difrodi. Yn ogystal â rhag-driniaeth, fe wnaeth gweinyddu atalyddion HGMB1 ar ôl y llawdriniaeth hefyd wella pontio AKI-CKD (Ffig. 4).

Mae Ffigur 4 HMGB1 yn effeithio ar sensitifrwydd celloedd tiwbaidd i straen ocsideiddiol hirfaith

Yn y gwaith hwn, archwiliodd yr awduron rôl HMGB1 yn AKI-CKD gan ddefnyddio model llygoden cnocio tiwbaidd-benodol Hmgb1 a chls cynradd llygoden, a chanfod bod HMGB1 yn cynyddu sensitifrwydd celloedd epithelial tiwbaidd i straen ocsideiddiol parhaus, i hyrwyddo trawsnewid AKI-CKD, gan awgrymu y gellir defnyddio HMGB1 fel targed ar gyfer trin trawsnewid AKI-CKD, a gwirio effaith gwella atalyddion HMGB1 ar drawsnewid AKI-CKD. Fodd bynnag, mae'r mecanwaith penodol y mae HMGB1 yn ei ddefnyddio i chwarae'r rôl hon yn aneglur o hyd, ac mae angen ymchwil pellach i dargedu therapi yn well.

Sut mae Cistanche yn trin clefyd yr arennau?

Mae Cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin cyflyrau iechyd amrywiol, gan gynnwys clefyd yr arennau. Mae'n deillio o goesynnau sychion Cistanche deserticola, planhigyn sy'n frodorol i anialwch Tsieina a Mongolia. Prif gydrannau gweithredol cistanche yw glycosidau ffenylethanoid, echinacoside, ac acteosid, y canfuwyd eu bod yn cael effeithiau buddiol ar iechyd yr arennau.

Mae clefyd yr arennau, a elwir hefyd yn glefyd arennol, yn cyfeirio at gyflwr lle nad yw'r arennau'n gweithio'n iawn. Gall hyn arwain at groniad o gynhyrchion gwastraff a thocsinau yn y corff, gan arwain at symptomau a chymhlethdodau amrywiol. Gall Cistanche helpu i drin clefyd yr arennau fel trwy sawl mecanwaith.

Yn gyntaf, canfuwyd bod gan cistanche briodweddau diuretig, sy'n golygu y gall gynyddu cynhyrchiant wrin a helpu i ddileu cynhyrchion gwastraff o'r corff. Gall hyn helpu i leddfu'r baich ar yr arennau ac atal tocsinau rhag cronni. Trwy hybu diuresis, gall cistanche hefyd helpu i Leihau pwysedd gwaed uchel, un o gymhlethdodau cyffredin clefyd yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau gwrthocsidiol. Mae straen ocsideiddiol, a achosir gan anghydbwysedd rhwng cynhyrchu radicalau rhydd ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol y corff, yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad clefyd yr arennau. ies yn helpu i niwtraleiddio radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol, a thrwy hynny amddiffyn yr arennau rhag difrod. Mae'r glycosidau ffenylethanoid a geir mewn cistanche wedi bod yn arbennig o effeithiol wrth chwilio am radicalau rhydd ac atal perocsidiad lipid.

Yn ogystal, canfuwyd bod gan cistanche effeithiau gwrthlidiol. Mae llid yn ffactor allweddol arall yn natblygiad a dilyniant clefyd yr arennau. Mae priodweddau gwrthlidiol Cistanche yn helpu i leihau cynhyrchiad cytocinau pro-llidiol ac yn atal actifadu llwybrau gorfodol llid, gan liniaru llid yn yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau imiwnofodwlaidd. Mewn clefyd yr arennau, gall y system imiwnedd gael ei dadreoleiddio, gan arwain at lid gormodol a niwed i feinwe. Mae Cistanche yn helpu i reoleiddio'r ymateb imiwn trwy fodiwleiddio cynhyrchiad a gweithgaredd celloedd imiwnedd, megis celloedd T a macroffagau. Mae'r rheoliad imiwnedd hwn yn helpu i leihau llid ac atal niwed pellach i'r arennau.

Ar ben hynny, canfuwyd bod cistanche yn gwella swyddogaeth arennol trwy hyrwyddo adfywiad tiwbiau arennol â chelloedd. Mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn chwarae rhan hanfodol wrth hidlo ac adamsugno cynhyrchion gwastraff ac electrolytau. Mewn clefyd yr arennau, gall y celloedd hyn gael eu niweidio, gan arwain at ddifrodi swyddogaeth arennol. Mae gallu Cistanche i hyrwyddo adfywiad y celloedd hyn yn helpu i adfer gweithrediad arennol priodol a gwella iechyd cyffredinol yr arennau.

Yn ogystal â'r effeithiau uniongyrchol hyn ar yr arennau, canfuwyd bod cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill yn y corff. Mae'r agwedd gyfannol hon at iechyd yn arbennig o bwysig mewn clefyd yr arennau, gan fod y cyflwr yn aml yn effeithio ar organau a systemau lluosog. dangoswyd bod che yn cael effeithiau amddiffynnol ar yr afu, y galon, a'r pibellau gwaed, y mae clefyd yr arennau yn effeithio arnynt yn gyffredin. Trwy hybu iechyd yr organau hyn, mae cistanche yn helpu i wella gweithrediad cyffredinol yr arennau ac atal cymhlethdodau pellach.

I gloi, mae cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin clefyd yr arennau. Mae gan ei gydrannau gweithredol effeithiau diuretig, gwrthocsidiol, gwrthlidiol, imiwnofodwlaidd ac adfywiol, sy'n helpu i wella swyddogaeth arennol ac amddiffyn yr arennau rhag difrod pellach. , mae cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill, gan ei wneud yn ddull cyfannol o drin clefyd yr arennau.