Ar Ddatblygiad Senescence Cellog

Haniaethol

Y syniad bodcelloedd senescentyn ymwneud yn achosol â heneiddio wedi cael cefnogaeth gref o ganfyddiadau bod ymae tynnu celloedd o'r fath yn lleddfu llawer o afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedranayn ymestyn oes llygod. Wrth i ymdrechion fynd rhagddynt i wneud defnydd therapiwtig o ddarganfyddiadau o'r fath, mae'n bwysig gofyn pa rymoedd esblygiadol a allai fod y tu ôl i ymddangosiad cellogydd, er mwyn deall yn well y fioleg y gallem geisio ei newid. Mae heneiddedd cellog yn aml yn cael ei ystyried yn angwrth-ganser mecanwaithgan ei fod yn cyfyngu ar botensial rhannu celloedd. Fodd bynnag, mae llawer o astudiaethau wedi dangos bod celloedd senescent yn aml hefydpriodweddau carcinogenig. Mae hyn yn anodd ei gysoni â'r syniad syml omecanwaith gwrth-ganser. At hynny, mae astudiaethau eraill wedi dangos bod heneiddedd cellog yn ymwneud â gwella clwyfau ac atgyweirio meinwe. Yma, rydyn ni'n dod â'r canfyddiadau a'r syniadau hyn at ei gilydd ac yn trafod y posibilrwydd y gallai'r swyddogaethau hyn fod y prif reswm dros esblygiad heneiddedd cellog. Ymhellach, rydym yn trafod y syniad bodgall celloedd heneiddio gronni ag oedgan fod ysystem imiwneddroedd yn rhaidtaro cydbwysedd rhwng negyddion ffug(yn edrych dros rai celloedd senescent) apositif ffug(dinistrio celloedd iach y corff).

GEIRIAU ALLWEDDOL:Heneiddio, wrth heneiddio, heneiddedd cellog, esblygiad, dadansoddeg

Cliciwch Yma I Gael Mwy o Wybodaeth Am Cistanche Ar Gyfer Gwrth Heneiddio a Gwrth-ganser

1|RHAGARWEINIAD

Mae 60 mlynedd ers i ffenomen heneiddedd atgynhyrchu celloedd gael ei ddarganfod mewn ffibroblastau diploid dynol (Hayflick & Moorhead, 1961). Bryd hynny, y farn a dderbyniwyd oedd y byddai celloedd diwylliedig yn tyfu am gyfnod amhenodol pe byddent yn cael amodau addas. Ar ôl i ddilysrwydd y darganfyddiad newydd gael ei dderbyn, dangoswyd bod gwahaniaeth pwysig yn bodoli rhwng celloedd "normal", sydd â rhychwant oes atgynhyrchiadol cyfyngedig, a chelloedd malaen "wedi'u trawsnewid", sy'n gallu amlhau am gyfnod amhenodol. Er na ddeellir hyn yn dda, awgrymwyd bod heneiddedd yn dystiolaeth o heneiddio cynhenid ​​yn digwydd ar y lefel gellog. Ategwyd hyn gan adroddiadau bod hyd oes atgynhyrchu celloedd (a fynegir fel nifer y dyblau poblogaeth) yn cydberthyn â (a) hirhoedledd y rhywogaeth y tyfwyd diwylliannau ohoni (Röhme, 1981), a (b) oedran y rhoddwr o ble y cafwyd y biopsïau (Martin et al., 1970). Er bod perthynas syml rhwng heneiddio organebau a’r syniad o gelloedd yn rhedeg allan o botensial rhannu yn dod i gael ei gwestiynu (Cristofalo et al., 1998, 2004), parhaodd y syniad o gysylltiad achosol, er gwaethaf y ffaith na allai cysylltiad o’r fath fod. eto yn cael ei ddangos yn vivo. Datblygiad pwysig felly oedd darganfod marcwyr, megis se nescence-associated -galactosidase (SA- -gal) a t16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Defnyddiwyd y rhain nid yn unig i nodi celloedd senescent o fewn meinweoedd ond hefyd i ddangos eu bod yn cynyddu gydag oedran mewn vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Canfu astudiaethau a gynlluniwyd i edrych ar feinweoedd gwahanol werthoedd rhwng 2 y cant -14 y cant mewn hen lygod (Biran et al., 2017). Fodd bynnag, nid yw'r un o'r marcwyr presennol yn nodi celloedd henebol yn ddiamwys, felly mae'n debyg mai'r ffordd orau o benderfynu ar heneiddedd yw trwy gyfuniad o farcwyr lluosog nes bod ei nodi wedi'i ddatrys ymhellach.

Y cam allweddol nesaf oedd darganfod y gallai heneiddedd atgynhyrchu gael ei achosi gan erydiad telomeres - y strwythurau amddiffynnol sy'n capio pennau cromosomau llinol (Harley et al., 1990). Mae erydiad Telomere yn digwydd oherwydd anallu DNA polymerasau i gopïo pennau iawn y cromosomau. Mewn celloedd germ a rhai mathau o gelloedd arbenigol eraill, mae gweithredoedd telomerase yn goresgyn y cyfyngiad hwn, ond mewn ffibroblastau a llawer o fathau o gelloedd gwahaniaethol eraill, mae mynegiant telomerase yn cael ei ddiffodd. Roedd hyn yn awgrymu i ddechrau y gallai heneiddedd fod yn broses wedi'i rhaglennu lle'r oedd y telomeres yn gweithredu fel ffurf ar y cloc moleciwlaidd. Yn erbyn y syniad o gloc syml, fodd bynnag, roedd y canfyddiad bod heneiddedd atgynhyrchu yn arddangos heterogenedd amlwg ym mhotensial rhaniad celloedd unigol o fewn y boblogaeth, a hyd yn oed mewn is-boblogaethau clonaidd (Smith & Whitney, 1980). Ymhellach, dadleuodd ystyriaethau esblygiadol nid yn unig yn erbyn rhaglennu heneiddio ond hefyd yn erbyn y syniad o gael un achos moleciwlaidd (Kirkwood, 2005). Dangosodd modelu damcaniaethol o’r rhyngweithiadau rhwng gwahanol fecanweithiau ymgeisiol o heneiddio moleciwlaidd (treigladau somatig, camweithrediad mitocondriaidd, erydiad telomere) y gellid esbonio’r heterogenedd a arsylwyd mewn potensial cellraniad trwy weithred mecanweithiau lluosog yn gweithredu gyda’i gilydd (Sozou & Kirkwood, 2001). Arweiniodd hyn at brofion arbrofol o’r posibilrwydd hwn, a ddatgelodd y gallai effeithiau ar hap treigladau mitocondriaidd (sy’n arwain at straen ocsideiddiol mewngellol, y mae telomeres yn arbennig o agored iddynt) gyfrif am heterogenedd stochastig mewn henebrwydd atgynhyrchu a yrrir gan delomere (Passos et al., 2007). Ar yr un pryd, canfuwyd y gallai nid yn unig athreuliad telomere ond hefyd ystod amrywiol o amodau niweidiol (straen ocsideiddiol, difrod DNA, ymbelydredd, neu fynegiant oncogenau penodol), sydd i gyd yn cynnwys difrod DNA mewn rhyw ffurf, sbarduno. heneiddedd cellog (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

Mewn ymateb i’r dystiolaeth bod llwybrau a arweiniodd at sefydlu heneiddedd yn profi’n fwy cymhleth nag a ragwelwyd yn flaenorol, gwnaed ymdrechion i gyfuno pŵer biowybodeg a modelu systemau â dadansoddiad swyddogaethol o reoleiddio genynnau. Datgelodd hyn fod yna ddolen adborth ddeinamig sy'n cael ei sbarduno gan ymateb difrod DNA (DDR) ac sydd, ar ôl oedi o sawl diwrnod, yn cloi'r gell i gyflwr o heneiddedd cellog "dwfn" a gynhelir yn weithredol (Passos et al., 2010). Nodwedd hanfodol y darganfyddiad hwn oedd bod heneiddedd cellog yn broses reoledig sy'n cynnig ymateb amgen i ddifrod na'r opsiwn o "hunanladdiad" cellog a elwir yn apoptosis. Er bod apoptosis yn fodd i gael gwared ar gell a oedd wedi'i difrodi'n gyfan gwbl, roedd heneiddedd yn caniatáu i'r gell aros ond yn dileu'n barhaol ei photensial i rannu ymhellach. At hynny, mae llawer o gelloedd senescent yn hynod wrthiannol i anwythiad apoptosis (Childs et al., 2014). Ar yr olwg gyntaf, gallai heneiddedd ac apoptosis gael eu gweld yn syml fel dewisiadau amgen cyflenwol i reoli effeithiau niweidiol posibl difrod cellog caffael (Childs et al., 2014), yn enwedig o ran y risg o ganser. Os yw'r math o gell yn risg uchel, fel bôn-gell, byddai apoptosis yn cael gwared arno'n gyfan gwbl. Fodd bynnag, roedd rhywfaint o arwydd bod rhoi hwb i apoptosis yn arwain at heneiddio’n gyflymach drwy gyflymu’r golled sy’n gysylltiedig ag oedran mewn cellogedd meinwe (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Roedd yn bosibl, felly, y gallai fod amgylchiadau lle byddai'n well cadw'r gell a ddifrodwyd tra'n cael ei chloi allan o'r posibilrwydd o ymraniad pellach. Ond wrth gwrs, nid yw pethau byth mor syml ag y maent yn ymddangos ar yr olwg gyntaf. Roedd eisoes yn amlwg bod gan apoptosis fwy o rolau nag amddiffyniad rhag canser, gan ei fod yn hanfodol, er enghraifft, yn ystod morffogenesis ac wrth reoli'r risg o adweithiau hunanimiwn yn ystod hematopoiesis. Gyda heneiddedd cellog, darganfyddiad pwysig oedd bod y rhan fwyaf o gelloedd henebol yn cael eu newid i gynhyrchu'r "ffenoteip gyfrinachedd sy'n gysylltiedig â heneiddedd" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). Mae'r SASP yn cynnwys cynhyrchu amrywiaeth gymhleth o gemocinau, cytocinau, ffactorau twf, a phroteasau, sy'n achosi effeithiau sylweddol ar gelloedd cyfagos, hyd yn oed gan gynnwys trosi i gelloedd senescent newydd trwy'r effaith "gwyliwr" fel y'i gelwir (Nelson et al ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Mae'n ymddangos bod llawer o effeithiau'r SASP yn negyddol: mae'n hyrwyddo llid cronig, sydd yn ei dro yn gwneud cyfraniad pwysig at ystod eang o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Fodd bynnag, fel gydag apoptosis, mae celloedd senescent yn troi allan i gael effeithiau buddiol o ran datblygiad, gwella clwyfau, a thrwsio meinwe (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

Trobwynt yn y canfyddiad o gelloedd hynafol a'u perthynas â heneiddio ac iechyd oedd y canfyddiad mewn llygod bod tynnu celloedd senescent, a elwir yn "ddadansoddiad," wedi arwain at fwy o hyd oes ac effeithiau buddiol ar iechyd (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Fodd bynnag, mae heneiddedd cellog yn ffenomen gymhleth nad yw'n cael ei deall yn llawn o bell ffordd fel y dangosir gan ganfyddiadau diweddar bod cael gwared ar gelloedd senescent na ellir eu disodli yn yr afu mewn gwirionedd yn byrhau oes llygod (Grosse et al., 2020). Serch hynny, mae ymdrechion mawr ar y gweill i archwilio a allai dulliau tebyg sicrhau gwelliannau i iechyd yn ystod heneiddio dynol.

O ystyried cymhlethdod yr hyn sy'n hysbys eisoes am heneiddedd cellog, mae'n ymddangos yn ddoeth ystyried pam a sut y gallai detholiad naturiol fod wedi siapio rolau celloedd hynafol yn ein cyrff, yn y gobaith y gallai hyn hefyd roi mewnwelediad newydd i bosibiliadau therapiwtig yn y dyfodol.

FFIGUR 1 Awgrymwyd bod heneiddedd cellog yn strategaeth gwrth-ganser. Fodd bynnag, mae gan y ffenoteip ysgrifennydd sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP) lawer o ganlyniadau negyddol (a ddangosir mewn coch), sy'n anodd eu cysoni â'r syniad hwn

2|ESBLYGIAD A HENEIDDIO

Wrth ystyried pam a sut y gallai nodweddion heneiddio fod wedi esblygu, y peth cyntaf i'w werthfawrogi yw nad yw rhesymeg esblygiadol yn cefnogi'r syniad mai rhaglen enetig sy'n gyfrifol am heneiddio ei hun (Kirkwood & Melov, 2011). Er bod apêl heneiddio wedi’i raglennu yn ddealladwy, ni ellir esbonio heneiddio’n hawdd fel hyn, os o gwbl (Kowald & Kirkwood, 2016). Anaml y cyrhaeddir henaint biolegol mewn poblogaethau naturiol, ac felly, nid yw'n gwneud llawer o synnwyr i ddisgwyl bod esblygiad yn arwain at broses na welir yn aml. Ar ben hynny, mae heneiddio yn niweidiol i'r unigolyn, a dylai detholiad naturiol ei wrthwynebu yn hytrach na'i hyrwyddo. Mae'r corff wedi'i raglennu ar gyfer goroesi, nid marwolaeth. Ond oherwydd bod goroesiad i oedrannau uchel yn brin mewn poblogaethau naturiol, ni fyddai unrhyw bwysau esblygiadol wedi bod i gynnal y corff yn ddigon da i bara am byth (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Y casgliad hwn, a ymgorfforir yn y ddamcaniaeth "soma tafladwy", yw bod heneiddio'n deillio o groniad cynyddol difrod moleciwlaidd a chellog oherwydd cyfyngiadau esblygol mewn cynnal a chadw ac atgyweirio. Mae'r un rhesymeg yn esbonio sut mewn gwahanol rywogaethau, lle mae'r amlygiad i beryglon naturiol yn wahanol, y byddai'r cyfyngiadau ar gynnal a chadw ac atgyweirio yn cael eu tiwnio yn unol â hynny. Cadarnheir hyn gan dystiolaeth bod celloedd o rywogaethau sy’n byw’n hirach yn cael eu hamddiffyn yn well yn gyffredinol na chelloedd o rywogaethau sy’n byw’n fyrrach (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Mae hefyd yn esbonio pam mae cromliniau mynychder oedran clefydau sy'n gysylltiedig â difrod, megis canser, yn cynyddu â rhychwant oes.

Nid yw'r ffaith nad yw heneiddio wedi'i raglennu ynddo'i hun, fodd bynnag, yn eithrio'r posibilrwydd bod canlyniadau eilaidd y ffenoteip heneiddio yn ganlyniad i raglennu esblygiadol. Mae difrod yn fygythiad hollbresennol i bob system fyw, a’r unig beth sydd i’w ddisgwyl yw bod addasiadau i ymdrin â difrod yn sylfaenol. Mewn organebau amlgellog, mae'r risg i'r organeb sy'n deillio o ddifrod i gelloedd unigol yn cael ei wrthweithio gan ymatebion rheoledig, yn arbennig, apoptosis, a heneiddedd cellog. Mae natur sylfaenol heneiddedd cellog fel ymateb i niwed hefyd yn cael ei amlygu gan y ffaith bod genynnau cysylltiedig yn cael eu cadw’n fwy mewn mamaliaid nag a ddisgwylid ar hap (Avelar et al., 2020). Mae difrod hefyd yn digwydd trwy glwyfo a heintiau, y darperir ymatebion amddiffynnol ar eu cyfer gan fecanweithiau imiwn ac ymfflamychol. Er bod llawer o ddiddordeb ar hyn o bryd yn canolbwyntio ar y canlyniadau y gall ymatebion fel heneiddedd, llid, ac apoptosis eu cael ar gyfer iechyd pobl hŷn, mae'n bwysig gwerthfawrogi bod angen ceisio tarddiad yr ymatebion hyn yn y budd y maent yn ei roi i bobl ifanc. Mae'r syniad y gallai esblygiad fod wedi cynhyrchu nodwedd sy'n dda mewn ieuenctid ond sy'n niweidiol yn ddiweddarach mewn bywyd yn cael ei adnabod fel "pleiotropi antagonistaidd" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Wrth i ni symud ymlaen i fynd i'r afael â'r ffordd y gall detholiad naturiol fod wedi siapio rolau heneiddedd cellog, bydd y ddau gysyniad uchod - soma tafladwy a phleitotropig antagonistaidd - yn berthnasol. Mae'r cysyniadau yn gyflenwol, nid yn gyfyngedig.

3|SENESCENCE COLEG FEL STRATEGAETH WRTH-GANSER

Beth allai fod yn “ddiben” i heneiddedd cellog? Wedi'i eirio'n gywirach, beth allai fod y fantais ddetholus a arweiniodd at ei esblygiad mewn cymaint o rywogaethau? Y syniad mwyaf poblogaidd heddiw yw bod heneiddedd cellog yn fecanwaith sy'n helpu i atal datblygiad canser (Sager, 1991). Mae'r syniad hwn hefyd wedi'i awgrymu gan sawl un arall (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (a chyfeirnod oddi mewn) ac mae Ffigur 1 yn ei ddelweddu'n gysyniadol. Yn ôl y cynnig hwn, mae gwahanol gall mathau o straen a difrod arwain at gynhyrchu celloedd cyn-falaen. Henaint cellog wedyn yw'r mecanwaith sy'n synhwyro'r cyflwr hwn ac yn atal dilyniant pellach i gyflwr malaen llawn trwy dynnu'r gell yn ôl o gylchred y gell yn barhaol.

Fodd bynnag, mae gan gelloedd hynafol briodwedd sy'n anodd ei gysoni â'r llun hwn. Maent yn arddangos ffenoteip cyfrinachol sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP), sy'n cynnwys coctel cymhleth o gemocinau, cytocinau, ffactorau twf, a phroteasau (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). Gall y SASP gael ystod eang o effeithiau, y rhan fwyaf ohonynt yn negyddol ar gyfer iechyd organebau (Ffigur 1). Mae effaith y gwylwyr, er enghraifft, yn disgrifio'r ffaith y gall gweithred paracrine y SASP drosi celloedd cyfagos yn gelloedd senescent newydd (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2013; al., 2017), a thrwy hynny ehangu a lledaenu'r genhedlaeth wreiddiol o gelloedd senescent i effeithio ar gelloedd iach nad ydynt wedi'u difrodi. Er bod cyfansoddiad y SASP braidd yn heterogenaidd (Coppe et al., 2010), nodwedd gyffredinol yw ei fod yn hyrwyddo llid (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Mae llid cronig yn ei dro yn gyfrannwr pwysig i lawer o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran a dangoswyd bod celloedd senescent, yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol, yn ymwneud yn achosol â chlefydau fel atherosglerosis, ffibrosis, pancreatitis, osteoarthritis, clefyd Alzheimer, ac anhwylderau metabolig (Pignolo et al., 2020). Ond efallai'n fwyaf syndod, mae celloedd senescent (trwy SASP) hefyd yn ymwneud â charcinogenesis a phatholeg hyperplasig (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Mae wedi bod yn hysbys ers peth amser bod clwyfau acíwt yn cyflymu twf tiwmorau yn eu cymdogaeth (Stuelten et al., 2008). O ystyried bod celloedd senescent yn rhan o wella clwyfau (gweler yr adran nesaf), mae hyn yn arwydd pellach o briodweddau pro-tumorigenig SASP a chelloedd senescent.

Sut gall proses sy’n cychwyn neu’n hybu canser ar yr un pryd esblygu â strategaeth gwrth-ganser? Yr esboniad a gyflwynir yw pleiotropi gwrthun (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Os yw mecanwaith yn cael effeithiau buddiol yn gynnar mewn bywyd, ond effeithiau negyddol yn hwyr mewn bywyd, mae damcaniaeth esblygiad yn rhagweld, oherwydd bod grym detholiad naturiol yn dirywio gydag oedran, y gall nodwedd o'r fath fod â mantais ddethol gyffredinol (Williams, 1957). Felly, os yw heneiddedd cellog yn atal canser mewn anifeiliaid ifanc, ond yn ddiweddarach hefyd yn hyrwyddo canser, gallai'r buddion cynnar fod yn drech na'r effeithiau andwyol diweddarach, fel y gall heneiddedd esblygu serch hynny.

Byddai damcaniaeth esblygiad hefyd yn rhagfynegi, fodd bynnag, dros amser esblygiadol bod y cysylltiad rhwng yr effeithiau buddiol a niweidiol yn cael ei dorri, os yn bosibl. Mae hynny'n golygu os gellir gwahanu'r effeithiau negyddol sy'n dod i'r amlwg o ganlyniad i'r SASP (hy, dileu) oddi wrth effeithiau cadarnhaol, gwrth-tumorigenig heneiddedd cellog, yna byddem yn disgwyl gweld hyn yn digwydd gan y byddai'n cynyddu ffitrwydd cyffredinol. Ffordd amlwg o gyflawni hyn yn syml fyddai pe na bai gan gelloedd senescent y ffenoteip cyfrinachol cysylltiedig. Yn wir, yn yr achos hwn, byddai effeithiau buddiol SASP ar wella clwyfau ac atgyweirio meinwe hefyd yn cael eu heffeithio, ond gellid dirprwyo'r swyddogaeth hon i fathau eraill o gelloedd. Yn yr un modd, gallai'r atgyfnerthiad autocrine o'r cyflwr synhwyro, sy'n ymddangos fel pe bai'n cael ei gyfryngu gan rai cydrannau SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), hefyd gael ei drawsnewid yn llwybr signalau mewngellol yn unig.

Ar ben hynny, mae ffordd hyd yn oed yn fwy radical i osgoi effeithiau negyddol celloedd senescent a SASP tra'n dal i ddarparu mecanwaith gwrth-ganser. Y dewis arall hwnnw, wrth gwrs, yw apoptosis. Os yw cell wedi dioddef niwed sydd y tu hwnt i'w atgyweirio, gall cell sbarduno rhaglen hunanladdiad sy'n arwain at dynnu o'r corff heb achosi unrhyw lid. Mae apoptosis yn fecanwaith gwrth-ganser effeithiol ac mae ei ddadreoleiddio yn ymwneud â llawer o fathau o ganser (Pistritto et al., 2016). Nid yn unig y mae apoptosis yn osgoi canlyniadau negyddol y SASP, ond mae hefyd yn dileu celloedd a allai fod yn gyn-falaen yn llwyr, yn lle eu gwneud yn ôl-mitotic yn unig. Mae'n ymddangos felly bod apoptosis yn strategaeth gwrth-ganser gyda llawer llai o broblemau na heneiddedd cellog.

Ar ben hynny, dangosodd dadansoddiad diweddar o 279 o enynnau dynol sy'n ymwneud â heneiddedd cellog fod genynnau sy'n achosi heneiddedd cellog yn gorgyffwrdd yn ystadegol â genynnau gwrth-hirhoedledd ac nid â genynnau pro-hirhoedledd (Avelar et al., 2020). Dangosodd yr un astudiaeth hefyd fod gorgyffwrdd sylweddol o oncogenau ag anwythyddion yn ogystal ag atalyddion heneb. Nid dyma'r hyn a ddisgwylir gan fecanwaith gwrth-tiwmor sy'n ymestyn bywyd.

4|CELLUL AR SENESCENCE FEL Trwsio Meinweoedd AC AILFODELU MECANYDDIAETH

Fel yr eglurwyd yn yr adran ddiwethaf, mae gan y syniad bod heneiddedd cellog wedi esblygu fel strategaeth gwrth-ganser broblemau rhesymegol ac anghysondebau. Yma, rydyn ni nawr yn cyflwyno golwg amgen ar esblygiad heneiddedd cellog, sy'n esbonio llawer o'r arsylwadau arbrofol ac sy'n gyson â theori esblygiad. Mewn egwyddor, mae'r syniad yn seiliedig ar y canfyddiad bod y ffenoteip gyfrinachedd sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP) yn bwysig ar gyfer sawl proses fiolegol nad ydynt yn gysylltiedig â heneiddio, megis cyfyngu ar ffibrosis yr afu (Krizhanovsky et al., 2008), cyflymu a gwella iachau clwyfau (Demaria et al., 2014, 2015), adfywiad meinwe (Ritschka et al., 2017) ac adfywiad aelodau o salamanders (Yun et al., 2015). Ar ben hynny, canfyddir celloedd senescent hefyd yn ystod embryogenesis yn y gefnen ectodermal apical a'r plât to niwral (Storer et al., 2013), yn ystod datblygiad y brych (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) yn ogystal ag yn ystod datblygiad y glust fewnol (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (am adolygiad diweddar gweler hefyd Rhinn et al., (2019)). Ond yn lle ystyried yr arsylwadau hyn fel sgil-effaith, gellir eu gweld fel y man cychwyn i ddarparu esboniad gwahanol ar gyfer esblygiad heneiddedd cellog.

Fel y sylwyd yn flaenorol gan eraill, mae celloedd hynafol yn ymwneud â datblygiad yn ogystal â gwella meinwe a chlwyfau ac rydym yn awgrymu mai dyma'r grym y tu ôl i'w hesblygiad. Gallai'r term "cell senescent" felly fod yn eithaf camarweiniol ac yn tynnu sylw oddi wrth brif dasg y cyflwr cell ffisiolegol arbennig hwn. Mae celloedd Senescent yn cael eu creu nid yn unig trwy athreuliad telomere, ond hefyd gan lawer o ffactorau difrod a straen fel rhywogaethau ocsigen adweithiol, ymbelydredd, neu cemotherapi (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Gallai ffactorau straen o'r fath gael eu creu'n uniongyrchol yn ystod difrod i feinwe neu gallent gael eu cynhyrchu o ganlyniad i ddifrod o'r fath. Mewn unrhyw achos, mae celloedd senescent yn cael eu creu yn lleoliad difrod meinwe ac ailfodelu ac yn cefnogi'r broses iachau trwy eu ffenoteip cyfrinachol. Mae'r SASP yn achosi llid, yn denu celloedd imiwn, ac yn ei gwneud hi'n hawdd i gelloedd imiwnedd gyrraedd yr ardal broblem trwy ei metalloproteasau matrics. Yn y sefyllfa hon, nid yw'r SASP yn niweidiol ond mae iddo ddiben penodol. O ganlyniad, mae hefyd yn gwneud synnwyr bod celloedd senescent yn gallu gwrthsefyll apoptosis gan fod yn rhaid iddynt fod yn bresennol nes bod y broses iachau wedi'i chwblhau. Ar ben hynny, byddai'n ddefnyddiol pe bai celloedd senescent yn gallu troi celloedd normal yn eu cymdogaeth yn gelloedd senescent fel ffordd o chwyddo'r signal iachau. Gall hyn esbonio effaith y gwylwyr a arsylwyd ar gelloedd senescent (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Ar ôl cwblhau'r broses o wella clwyfau/ailfodelu meinwe, caiff celloedd senescent eu tynnu. Mae hyn fel arfer yn cael ei berfformio gan y system imiwnedd ac mae'n ymddangos bod gwahanol fathau o gelloedd o facroffagau a chelloedd lladd naturiol i gelloedd T sytotocsig yn rhan o'r broses (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). Yn wir, mae llygod â imiwnedd gwan sydd â chelloedd T sytotocsig diffygiol yn datblygu llid cronig, yn cronni celloedd henebol yn gynt o lawer, ac yn marw 20 y cant yn gynharach (Ovadya et al., 2018). Mae gwreiddiau esblygiadol apoptosis a heneiddedd cellog yn cyrraedd yn ddwfn. Cynigiwyd bod apoptosis mewn ewcaryotau yn gysylltiedig â tharddiad endosymbiotig mitocondria (Blackstone & Kirkwood, 2003), ond gellir dod o hyd i farwolaethau celloedd wedi'u rhaglennu hefyd mewn amrywiol facteria i gynyddu ffitrwydd y nythfa mewn ymateb i amodau anffafriol (Allocati et al., 2015). Yn yr un modd, gellir olrhain heneiddedd cellog ar ffurf potensial rhaniad cyfyngedig yn ôl i organebau ungellog fel burum (Jazwinski, 1990) a bacteria (Stewart et al., 2005). Yn ôl ein barn ni, mae'r ddau fecanwaith yn cyflawni swyddogaethau pwysig a chyflenwol yn yr organeb oedolion (tynnu gwahanol fathau o ddifrod) yn ogystal ag yn ystod datblygiad (gweler uchod). Ategir rôl ddwys celloedd senescent yn ystod ailfodelu ac adfywio meinwe gan ganfyddiadau bod amlygiad dros dro i SASP yn achosi dad-wahaniaethu a thraws-wahaniaethu mewn keratinocytes llygoden cynradd (Ritschka et al., 2017). Ynghyd â rôl bwysig celloedd senescent yn ystod adfywiad aelodau salamander (Yun et al., 2015) (sydd hefyd yn cynnwys dadwahaniaethu) mae hyn yn atgyfnerthu'r syniad mai atgyweirio difrod a phatrymu meinwe sy'n bennaf gyfrifol am heneiddedd cellog.

5|SENESCENCE MEWN CELLOEDD ÔL-MITOTIG

Canfyddiad diweddar annisgwyl yw y gall celloedd ôl-mitotig (fel cardiomyocytes, niwronau, adipocytes, celloedd ganglion retinol, osteocytes, ac osteoblastau) gaffael llu o farcwyr senescent yn ystod heneiddio (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Yn bwysig ddigon, dangoswyd bod dileu celloedd ôl-mitotic senescent hefyd yn cyd-fynd ag effeithiau buddiol yn y meinweoedd hyn (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Dangoswyd bod celloedd ôl-mitotic Senescent yn mynegi genynnau fel t21 a t16 sy'n ymwneud ag arestio cylchred celloedd ac mae ganddynt SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). Yn achos heneiddedd ôl-mitotic, rydym yn cyfeirio at gelloedd sydd wedi'u gwahaniaethu'n derfynol (sydd eisoes wedi gadael y gylchred gell) ond sy'n profi gwaethygu sawl marc o henebrwydd yn ystod heneiddio. Mae tystiolaeth bresennol yn awgrymu bod y broses hon o ganlyniad i ddifrod moleciwlaidd ar hap ac mae'r ffaith bod rhywun yn gweld cynnydd sy'n dibynnu ar oedran yn awgrymu bod y llwybrau sy'n cyfryngu gwahaniaethu terfynol yn eithaf gwahanol.

Mae’r mecanweithiau sy’n sail i heneiddedd mewn celloedd ôl-mitotic yn llai clir, fodd bynnag, awgrymwyd, yn yr un modd â’r sefyllfa mewn celloedd sy’n gymwys i ymledu, y gallai camweithrediad mitocondriaidd a difrod ocsideiddiol i ranbarthau telomere fod yn ffactorau sy’n gyrru (Anderson et al., 2019). ). O'r safbwynt esblygiadol, nid yw'n amlwg pam y byddai llwybrau heneiddio yn cael eu dewis yn weithredol mewn celloedd ôl-mitotic. Os yw heneiddedd cellog yn strategaeth gwrth-ganser, ni fyddai rhywun yn disgwyl dod o hyd iddo mewn celloedd ôl-mitotic. Fodd bynnag, pe bai heneiddedd cellog yn fecanwaith gwrth-ddifrod cyffredinol byddai hefyd yn ddefnyddiol ar gyfer celloedd ôl-mitotic. Gallai celloedd imiwnedd a bôn-gelloedd, a ddenir trwy ffenoteip tebyg i SASP, helpu i gael gwared ar ddifrod mewn meinweoedd â chelloedd ôl-mitotic yn bennaf.

6|PAM MAE CELLOEDD SENESMENT GYDA GYDA OEDRAN?

Mae esblygiad celloedd senescent, fel y nodir yn yr adran ddiwethaf, yn ymgorffori canfyddiadau arbrofol pwysig, ond nid yw'n esbonio eto pam y dylai'r math arbennig hwn o gelloedd gronni gydag oedran cronolegol. Yn wir, fel yr amlinellwyd uchod, dim ond lefel isel iawn o gelloedd senescent ddylai fod, sy'n cynrychioli cydbwysedd deinamig rhwng cael eu creu yn ystod atgyweirio/ailfodelu meinwe a chael eu tynnu gan y system imiwnedd ar ddiwedd y broses atgyweirio.

Fodd bynnag, mae celloedd senescent yn cronni gydag oedran, gan achosi'r holl effeithiau negyddol a ddisgrifiwyd yn gynharach. Beth allai fod y rheswm mecanistig dros y cronni hwn? Yn anffodus, nid oes digon o ffeithiau'n hysbys ar hyn o bryd i gynnig un mecanwaith penodol, ond yn lle hynny, mae rhai senarios credadwy yn bosibl. Yn yr adran hon, rydym yn disgrifio'n fyr ychydig o wahanol senarios ac yn ymchwilio i'r canlyniadau gan ddefnyddio rhai modelau "tegan" mathemategol syml.

6.1|Senario 1: Mae'r system imiwnedd yn dirywio gydag amser

Yr esboniad mwyaf syml am y cynnydd mewn celloedd senescent yn ein cyd-destun fyddai tybio bod y system imiwnedd yn dirywio'n swyddogaethol oherwydd y broses heneiddio (Aw et al., 2007). Yn y senario hwn, mae'r gyrrwr ar gyfer cronni celloedd senescent (y broses heneiddio cynradd) yn parhau i fod yn anhysbys. Fodd bynnag, gallai fod yn addysgiadol gweld pa ganlyniadau y gallwn eu disgwyl ar gyfer deinameg y broses gronni. At y diben hwn, rydym yn tybio bod celloedd senescent (SC) yn ymddangos ar gyfradd gyson "k" ac yn cael eu tynnu trwy'r rhyngweithiad â'r system imiwnedd, IM(t), gyda "d" yn gyson yn rheoli cryfder y rhyngweithio. . I gadw pethau'n syml, rydym yn cymryd yn ganiataol bod swyddogaeth y system imiwnedd ei hun yn syml yn dirywio gyda therm esbonyddol.

Mae Ffigur 2 yn dangos canlyniadau efelychu nodweddiadol o dan y senario hwn ar gyfer gwahanol werthoedd y paramedr "c" sy'n rheoli cyflymder dadfeiliad y system imiwnedd. Nid yw'n syndod bod dirywiad yn y system imiwnedd yn arwain at groniad aflinol o gelloedd senescent dros amser. O'r cyflwyniad logarithmig (Ffigur 2 ar y dde), mae'n hawdd gweld bod y cynnydd hwn yn esbonyddol gyntaf ac yn ddiweddarach yn troi'n groniad llinol wrth i IM(t) ddod yn sero i bob pwrpas. Gellir gweld hefyd, dim ond os nad oes dirywiad yn y system imiwnedd (c=0), y cyrhaeddir lefel cyflwr cyson o SC, a roddir gan k/d (yma 10−4).

FFIGUR 2 Mae'r cromliniau'n dangos perthynas nodweddiadol rhwng amser (hy, oedran organebol) a lefel y celloedd senescent, SC, o dan senario 1. Mae'r plot ar yr ochr chwith yn dangos y canlyniadau ar raddfa linellol, tra bod y llain dde yn arddangos SC ar graddfa logarithmig. Y paramedrau a ddefnyddiwyd oedd k=0.01 a d=100 gyda'r gwerthoedd a ddangosir ar gyfer c. Ar gyfer y model syml hwn rhoddir SC mewn unedau mympwyol

FFIGUR 3 Mae'r cromliniau'n dangos perthynas nodweddiadol rhwng amser a lefel y celloedd senescent, SC o dan senario 2. Mae'r plot wedi'i luniadu ar raddfa logarithmig ac yn dangos croniad SC ar gyfer gwerthoedd amrywiol y paramedr t. Paramedrau eraill a ddefnyddiwyd oedd IM=1, k=0.01, a d=100