Mae Oxytocin yn Hyrwyddo Adfywio Hepatig mewn Llygod Henoed
Aug 02, 2023
CRYNODEB
Mae heneiddio'r afu yn amharu ar allu adfywio hepatocyte. Mae astudiaethau diweddar wedi canfod bod ocsitosin (OT) yn chwarae rhan bwysig wrth hyrwyddo atgyweirio meinwe a chynnal gwahaniaethu ac adfywio bôn-gelloedd. Yma, fe wnaethom adrodd bod derbynyddion OT, sydd wedi'u lleoli'n benodol mewn hepatocytes, yn lleihau wrth heneiddio mewn bodau dynol a llygod. Yn ddiddorol, mae lefel y serwm OT hefyd yn gostwng gydag oedran. Yn nodedig, dim ond mewn llygod oedrannus y mae OT yn hyrwyddo adfywiad hepatocyte ond nid mewn llygod ifanc in vitro ac in vivo. Mae astudiaethau pellach yn datgelu bod OT yn hyrwyddo awtophagi naill ai mewn hepatocytes llygoden AML12 neu lygod oedrannus ar ôl hepatectomi rhannol neu ag anaf acíwt i'r afu a achosir gan CCl. I gloi, mae OT yn hyrwyddo adfywiad yr afu, yn enwedig mewn llygod oedrannus, y gellir ei gyflawni trwy hyrwyddo awtoffagy. Mae'r holl ganlyniadau hyn yn cefnogi'r posibilrwydd y bydd OT a'i analog yn gyffur gwrth-heneiddio cryf ac yn hyrwyddo adfywiad yr afu.
Gall glycoside cistanche hefyd gynyddu gweithgaredd SOD ym meinweoedd y galon a'r afu, a lleihau'n sylweddol y cynnwys lipofuscin a MDA ym mhob meinwe, gan ysbeilio radicalau ocsigen adweithiol amrywiol (OH-, H₂O₂, ac ati) yn effeithiol a diogelu rhag difrod DNA a achosir. gan OH-radicaliaid. Mae gan glycosidau ffenylethanoid Cistanche allu chwilota cryf o radicalau rhydd, gallu lleihau uwch na fitamin C, gwella gweithgaredd SOD mewn ataliad sberm, lleihau cynnwys MDA, a chael effaith amddiffynnol benodol ar swyddogaeth pilen sberm. Gall polysacaridau cistanche wella gweithgaredd SOD a GSH-Px mewn erythrocytes a meinweoedd yr ysgyfaint llygod senescent arbrofol a achosir gan D-galactos, yn ogystal â lleihau cynnwys MDA a cholagen yn yr ysgyfaint a phlasma, a chynyddu cynnwys elastin, wedi effaith sborion dda ar DPPH, ymestyn amser hypocsia mewn llygod senescent, gwella gweithgaredd SOD mewn serwm, ac oedi dirywiad ffisiolegol yr ysgyfaint mewn llygod senescent arbrofol Gyda dirywiad morffolegol cellog, mae arbrofion wedi dangos bod gan Cistanche y gallu gwrthocsidiol da ac mae ganddo'r potensial i fod yn gyffur i atal a thrin clefydau heneiddio'r croen. Ar yr un pryd, mae gan echinacoside yn Cistanche allu sylweddol i ysbeilio radicalau rhydd DPPH ac mae ganddo'r gallu i ysbeilio rhywogaethau ocsigen adweithiol ac atal diraddio colagen a achosir gan radical rhad ac am ddim, ac mae hefyd yn cael effaith atgyweirio da ar ddifrod anion radical rhad ac am ddim thymin.
Cliciwch ar Cistanche Tubulosa Adalah
【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
RHAGARWEINIAD
Gyda chynnydd mewn oedran, mae heneiddio organau yn broses anorchfygol. Mae heneiddio yn arwain at anghydbwysedd mewn homeostasis meinwe mamalaidd a dirywiad mawr mewn gallu adfywio organau. Mae'r ddamcaniaeth gwyddoniaeth geriatrig yn awgrymu mai heneiddio yw'r prif ffactor risg y gellir ei addasu ar gyfer y rhan fwyaf o glefydau cronig (Hodes et al., 2016). Fel yr organ parenchymal mwyaf, mae llawer o astudiaethau wedi awgrymu bod yr afu yn dangos gwahaniaethau sylweddol mewn swyddogaethau ffisiolegol, yn ogystal â datblygiad afiechyd a phrognosis ar wahanol oedrannau. Mae cyfaint yr afu sy'n heneiddio yn lleihau, ar wahân i ansawdd hepatocytes swyddogaethol hefyd yn dirywio (Wakabayashi et al., 2002). Mae heneiddio afu yn achosi camweithrediad synthetig a metabolaidd (Tietz et al., 1992), sydd hefyd yn ffactor risg ar gyfer dilyniant ffibrosis hepatitis C a phrognosis gwael hepatitis alcoholig (Poynard et al., 2001; Forrest et al., 2005). Mae'n cynyddu nifer yr achosion o glefyd yr afu brasterog di-alcohol (Amarapurkar et al., 2007; Park et al., 2006). Yn fwy na hynny, gall y risg o rai clefydau sy'n gysylltiedig â henaint, megis diabetes, arteriosclerosis, arthritis, a chlefydau niwroddirywiol, gynyddu oherwydd camweithrediad celloedd endothelaidd sinwsoid hepatig (Lsecs) yn yr afu sy'n heneiddio (Baynes, 2001). Yn yr afu hŷn, mae nifer yr achosion o gymhlethdodau clefyd yr afu alcoholig yn uwch nag mewn grwpiau oedran eraill. Yn ogystal, mae heneiddio afu yn cyflymu dilyniant ffibrosis yr afu, sirosis, a charsinoma hepatogellog ar ôl haint firws hepatitis C (HCV) (Poynard et al., 2001; Thabut et al., 2006; Ryder et al., 2004). Ym maes trawsblannu afu, mae nifer yr achosion o gamweithrediad sylfaenol yr afu a diffyg gweithrediad ar ôl llawdriniaeth ymhlith rhoddwyr oedrannus yn gymharol uchel, ac mae cyfradd goroesi blwyddyn cleifion sy'n cael trawsblaniad afu gan roddwyr oedrannus yn amlwg yn is na'r rheolaethau (Serrano et al). ., 2010). Mae'r gwahaniaethau uchod yn dangos bod yr afu oedrannus a'r afu ifanc yn cael effeithiau gwahanol ar ganlyniadau clinigol afiechydon. Felly, mae'n arwyddocaol iawn hyrwyddo adfywiad celloedd heneiddio'r afu i wella màs yr afu oedrannus ac oedi datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig â'r afu.
Mae ocsitosin (OT) yn nonapeptid sy'n cynnwys un bond disulfide mewnol. Yn draddodiadol, credir ei fod yn cael ei syntheseiddio gan gnewyllyn supraoptig a chnewyllyn parafentriglaidd yr hypothalamws, yn cael ei gludo ar hyd yr axon i'r pituitary ôl a'i ryddhau i gylchrediad y gwaed, gan hyrwyddo crebachiad cyhyr llyfn rhwng y groth a lobwl y fron i reoleiddio genedigaeth a llaetha. Mae astudiaethau diweddar wedi canfod y gall llawer o organau ymylol fel y galon (Jankowski et al., 1998), y groth (Friebe-Hoffmann et al., 2007), a thymws (Geenen et al., 1987) syntheseiddio a rhyddhau OT. ; yn ogystal, mae'r system nerfol ganolog a derbynyddion OT (OTRs) yn cael eu mynegi ar arwynebau celloedd yn yr organau hyn. Ar ben hynny, gall OT hyrwyddo atgyweirio myocardiwm isgemig (Houshmand et al., 2009), gwahaniaethu ac adfywio bôn-gelloedd ffibroblast (Elabd et al., 2008) a bôn-gelloedd cyhyrau ysgerbydol (Elabd et al., 2014). Gall chwistrelliad isgroenol o therapi galwedigaethol adfer adfywiad cyhyrau mewn llygod oedrannus trwy wella swyddogaeth bôn-gelloedd cyhyrau oed (Elabd et al., 2014). Mae astudiaeth arall hefyd yn dangos y gall rhoi therapi galwedigaethol yn isgroenol wrthdroi colled esgyrn a lleihau adiposity mêr esgyrn mewn llygod ofarectomized a llygod mawr (Elabd et al., 2008). Felly, rydym yn dyfalu y gallai therapi galwedigaethol chwarae rhan wrth hyrwyddo adfywiad hepatocytes sy'n heneiddio. I brofi'r ddamcaniaeth hon, rydym yn defnyddio organoidau iau llygoden diwylliedig a dau fodel llygoden a ddefnyddir yn gyffredin i archwilio a all therapi galwedigaethol hybu adfywiad yr afu a gwrthdroi heneiddedd cellog yr afu.
CANLYNIADAU
Mynegwyd OTRs yn benodol ar hepatocytes, yn y cyfamser, mae lefelau serwm OT ac OTR yn dirywio gydag oedran mewn llygod a dynol.
Er mwyn canfod a yw OTRs yn cael eu mynegi'n benodol mewn hepatocytes, gwnaethom brofi mynegiant OTR mewn llygod gwrywaidd C57BL/6 a hepatocytes afu dynol, llinell gell AML12 (hepatocytes llygoden), ac organoidau hepatig llygoden. Awgrymodd dadansoddiad blot y gorllewin fod OTRs wedi'u mynegi'n benodol mewn hepatocytes ond nid naill ai celloedd nad ydynt yn parenchymal neu gelloedd epithelial dwythell y bustl (Ffigurau 1A-1D). Yna, gwnaethom brofi nodweddion mynegiant OTRs yn ôl imiwnfflworoleuedd. Dosbarthwyd OTRs yn bennaf ar yr hepatocytes (fflworoleuedd coch) ond nid SOX9 ynghyd â chelloedd epithelial dwythell y bustl (fflworoleuedd gwyrdd) (Ffigurau 1E ac 1F) na GFAP ynghyd â chelloedd stellate hepatig (fflworoleuedd coch) (Ffigur 1G). Mae tystiolaeth gynyddol a ddangosodd fod OT yn hormon cylchredeg oedran-benodol, hynny yw, wrth i oedran gynyddu, mae lefel serwm OT a mynegiant OTRs ar fôn-gelloedd cyhyrau hefyd yn gostwng (Elabd et al., 2014). Felly, gwnaethom gasglu bod gan serwm OT neu OTRs yn yr afu yr un nodweddion â'r rhai yn y cyhyr. I gadarnhau'r ddamcaniaeth hon, dadansoddwyd y lefel OT serwm a mynegiant OTRs yr iau, gan fodau dynol (21-74 oed) a llygod (2-3 mis a 24 mis oed). Mae'r canlyniadau'n dangos bod mynegiant OTRs mewn 24-llygod mis oed yn sylweddol is nag mewn 2-llygod mis oed a bod mynegiant OTRs yr iau wedi dirywio gydag oedran mewn bodau dynol (Ffigurau 1H ac 1I ). Yn yr un modd, roedd lefel y therapi galwedigaethol mewn 24-llygod mis oed yn sylweddol is na'r lefel mewn 2-llygod mis oed ac felly hefyd lefel y therapi galwedigaethol mewn serwm dynol (Ffigur 1I). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod heneiddio'r afu yn gysylltiedig â gostyngiad yng nghryfder signal OT / OTR.
Roedd OT yn hyrwyddo toreth o hepatocytes llygoden ac yn gwella twf organoidau hepatig llygoden
Er mwyn helpu i egluro rôl OT mewn adfywio'r afu, yn gyntaf oll, fe wnaethom ymchwilio i effeithiau crynodiadau gwahanol o OT ({{{0}} Mol/L10-4 Mol/L) ar ymlediad y llinell gell AML12 gan CCK-8 assay. O'i gymharu â'r grŵp rheoli, roedd OT yn hybu toreth o gelloedd AML12 yn yr ystod crynodiad o (10-7 Mol/L~{6}} Mol/L, Ffigur 2A). Nesaf, gwnaethom gynhyrchu 3-organoidau hepatig llygoden D ac arsylwi ar effeithiau gwahanol ddosau o OT (10-8Mol/L~10-4 Mol/L) ar adfywiad yr afu ar 0h, 12h, 36h , a 72 awr (5-6 ffynhonnau/grŵp). Mae'r canlyniadau hyn yn dangos, o'i gymharu â'r grŵp rheoli, bod OT yn hybu twf organoidau afu llygoden yn yr ystod crynodiad o (10-8Mol/L~10-5 Mol/L); fodd bynnag, nid yw crynodiad uchel o OT (10-4Mol/L) yn effeithio ar dyfiant organoid (Ffigur 2B). Mewn gair, mae ein canlyniadau'n dangos y gall OT hyrwyddo toreth o hepatocytes a gwella twf organoidau hepatig in vitro.
Mae OT yn gwella adfywiad yr afu ar ôl hepatectomi rhannol mewn llygod oedrannus
Mae'n hysbys bod OT yn cael effeithiau mawr ar hyrwyddo atgyweirio meinwe a chynnal gwahaniaethu bôn-gelloedd, ac adfywio (Houshmand et al., 2009; Elabd et al., 2008, 2014). Rydym yn meddwl tybed a all therapi galwedigaethol wella adfywiad yr afu a gwrthdroi heneiddedd cellog yr iau. Fel y dangosir yn y diagram sgematig yn Ffigur 3A, defnyddiwyd llygod gwrywaidd C57BL/6 o 2-3 mis a 12 mis i adeiladu model adfywio rhannol hepatectomi-afu. Cynyddwyd y crynodiadau serwm OT o lygod ifanc a hen ar ôl chwistrelliad mewnperitoneol o OT (Ffigur 3B). Yn ddiddorol, ni chafodd OT alldarddol unrhyw effaith sylweddol ar adfywiad yr afu mewn llygod ifanc ar ôl 20 diwrnod yn olynol o driniaeth. Fodd bynnag, gall therapi galwedigaethol alldarddol gynyddu pwysau iau sy'n weddill o lygod oedrannus (Ffigurau 3C–3E). Mae staenio hematoxylin-eosin (AU) hefyd yn dangos y gall therapi galwedigaethol alldarddol wella statws iau llygod oedrannus (Ffigur 3F). Ar ôl triniaeth OT alldarddol, gostyngwyd ymdreiddiad celloedd llidiol yn iau hen lygod, a gostyngwyd gradd steatosis. Nesaf, archwiliwyd effeithiau OT alldarddol ar y cylch amlhau a'r cylch celloedd ar ôl hepatectomi rhannol llygoden. Mae'r canlyniadau'n dangos y gall therapi galwedigaethol alldarddol effeithio ar amlhau'r iau a'r cylch celloedd mewn llygod oedrannus ar ôl llawdriniaeth ond nad ydynt yn cael unrhyw effaith ar lygod ifanc (Ffigurau 3G a 3H). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod therapi galwedigaethol alldarddol yn cynyddu pwysau gweddilliol yr afu trwy wella adfywiad gweddilliol yr afu mewn llygod oedrannus.
Fe wnaeth OT alldarddol wella adfywiad yr afu a gwella anaf acíwt i'r afu a achosir gan CCl
Fel y dangosir yn y diagram sgematig yn Ffigur 4A, defnyddiwyd llygod gwrywaidd C57BL/6 o 2-3 mis a 12 mis i lunio model anaf i'r afu a achosir gan CCl4-. Roedd lefel y serwm OT yn y grŵp OT yn uwch na'r lefel yn y grŵp rheoli neu'r grŵp CCl4 (Ffigur 4B). O'i gymharu â'r grŵp rheoli a'r grŵp OT, mae chwydd yr afu yn mynd yn welw ac mae tensiwn capsiwl yr afu yn dod yn fwy yn y grŵp CCl4 (Ffigurau 4C a 4D). Dangosodd staenio AU fod gan y grŵp OT lai o steatosis yr afu, gwanhau difrod strwythur llinyn yr afu, ac adwaith llidiol na'r un yn y grŵp CCl4 (Ffigur 4E). Ar ben hynny, gall therapi galwedigaethol alldarddol hyrwyddo amlhau'r afu a chylchred celloedd ar ôl anaf acíwt i'r afu mewn llygod, yn enwedig mewn 12 mis (Ffigurau 4F a 4G). Yn ogystal, gwnaeth OT hefyd wanhau'r cynnydd a achoswyd gan CCl yn y crynodiad o serwm AST ac ALT a ganfuwyd gan y pecyn assay aminotransferase (Ffigur 4H). Mae'n hysbys bod CYP2E1 yn cael ei ystyried yn foleciwl effeithydd pwysig ar gyfer gwenwyndra a achosir gan CCL (Robin et al., 2002). Yn yr astudiaeth hon, canfuom fod OT alldarddol i raddau helaeth wedi lleihau'r cynnydd a achosir gan CCL yn CYP2E1 mewn llygod oedrannus (Ffigur 4I).
Effaith therapi galwedigaethol ar weithgaredd awtophagi yn iau'r llygoden
Mae nifer fawr o astudiaethau wedi dangos bod awtophagi yn chwarae rhan bwysig mewn gwrthdroi heneiddio celloedd a gall cynnydd mewn awtophagi oedi heneiddio ac ymestyn hirhoedledd (Rubinsztein et al., 2011). Yn gyntaf, astudiwyd y lefelau sylfaenol o awtophagi ym meinweoedd yr afu/iau o lygod ifanc (2-3 mis) a hen lygod (24 mis). Yn gyson â lefelau mynegiant serwm OT ac OTR yr afu yn Ffigurau 1H ac 1G, mae gweithgaredd awtoffagy afu llygoden hefyd yn lleihau gydag oedran. Nesaf, fe wnaethom archwilio effaith OT ar weithgaredd awtophagy llinellau celloedd afu llygoden. O'i gymharu â'r grŵp rheoli, roedd OT alldarddol yn hyrwyddo lefel yr awtoffagi mewn llinellau cell AML12 (Ffigurau 5B a 5C). Cadarnhaodd ein hastudiaethau in vivo, naill ai’r model adfywio rhannol hepatectomi-afu neu fodel anaf acíwt i’r afu CCl4, fod therapi galwedigaethol alldarddol i raddau helaeth wedi gwella gweithgaredd awtoffagig yr afu oedrannus yn fwy nag iau llygod ifanc (Ffigurau 5D–5G). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau uchod yn dangos y gall OT hyrwyddo adfywiad celloedd yr afu trwy wella awtophagi celloedd.
TRAFODAETH
Mae heneiddio'r afu yn cyd-fynd â gostyngiad yng nghyfanswm cyfaint yr organ a llif y gwaed, yn ogystal â newidiadau ar y lefel gell, megis mwy o straen ocsideiddiol, gostyngiad yn nifer a chamweithrediad mitocondria, heneiddedd celloedd cyflymach, a llai o allu adfywiol. o bob math o gelloedd yr afu, gan gynnwys hepatocytes, celloedd stellate hepatig, celloedd Kupffer, celloedd endothelaidd sinwsoidal yr afu. Mae OT yn adnabyddus am ei rôl mewn llaetha, genedigaeth, ac ymddygiad cymdeithasol sy'n hyrwyddo ymddiriedaeth a chyfuniad (Soloff et al., 1977; Lee et al., 2009). Mae gwaith diweddar wedi awgrymu rôl therapi galwedigaethol wrth atal osteoporosis a gordewdra (Beranger et al., 2014; Takayanagi et al., 2008). Mae'r lefel therapi galwedigaethol yn gostwng ar ôl ofariectomi, sy'n debyg i heneiddio hormonau (Takayanagi et al., 2008). Mae ein hastudiaeth bresennol hefyd yn datgelu bod lefel y serwm OT yn gostwng gydag oedran. Mae'n hysbys bod OT yn cyfrannu at adfywio gwahanol fathau o gelloedd, gan gynnwys ysgogi mudo, a photensial adfywiol a therapiwtig gwahanol fathau o fôn-gelloedd (Houshmand et al., 2009; Elabd et al., 2008, 2014). Yn ddiddorol, canfuom fod OTRs wedi'u lleoli'n benodol yn hepatocytes llygod a bodau dynol. Yn nodedig, mae mynegiant OTRs hefyd yn lleihau gydag oedran, gan awgrymu y gallai'r llwybr signalau OT chwarae rhan mewn henebrwydd yr afu. Mae dau fath o adfywio iau mewn mamaliaid. Mae'r math cyntaf o adfywio'r afu yn digwydd ar ôl anaf ysgafn neu hepatectomi rhannol. Mae hepatocytes aeddfed anferth sy'n weddill yn mynd i mewn i'r gylchred gell heb ddadwahaniaethu ymddangosiadol i gyflwr tebyg i epiliwr/coesyn (Miyajima et al., 2014; Hu et al., 2018; Fausto et al., 2012). Mae dulliau olrhain llinach genetig wedi dangos y gall hepatocytes o amgylch y wythïen borthol ailgyflenwi màs yr afu ar ôl anaf (Font-Burgada et al., 2015). Mae alel olrhain llinach protein Axin2 yn dangos bod hepatocytes aeddfed sydd wedi'u lleoli o amgylch y wythïen ganolog yn gyrru hunan-adnewyddiad hepatocyte homeostatig (Wang et al., 2015). Mae'r ail fath o adfywiad yr afu yn digwydd ar ôl anaf enfawr neu gronig i'r afu (trin cyfansoddion amrywiol), ac mae ei adfywio yn cael ei atal oherwydd dinistr enfawr hepatocytes. Ar yr adeg hon, mae adfywiad yr afu yn cael ei gyfryngu'n bennaf gan gelloedd hepatig progenitor (Zhang et al., 2008; Kung et al., 2010; Turner et al., 2011). Mewn anaf cronig i'r afu, gellir ail-raglennu hepatocytes oedolion yn epilyddion deupotent amlhau (Tanimizu et al., 2014; Tarlow et al., 2014; Yimlamai et al., 2014; Yanger et al., 2014). Yn ein hastudiaeth, canfuom fod OT yn hyrwyddo twf hepatocyte yn sylweddol. Yn ddiddorol, naill ai yn y model o hepatectomi rhannol neu anaf acíwt i'r afu a achosir gan CCl, ni chafodd OT unrhyw effaith amlwg ar lygod ifanc ond mae'n hyrwyddo adfywiad gweddill yr afu ar ôl hepatectomi rhannol neu CCl wedi lleihau'n sylweddol{4- gwenwyndra afu ysgogedig mewn llygod oed. Awgrymodd crynodiad serwm Cyp2E1 uchel mewn llygod oedrannus fod gan yr afu oedrannus allu dadwenwyno gwan ond yn arbennig gall therapi galwedigaethol alldarddol wella ei allu i ddelio â metabolion gwenwynig CCl4. Mewn gair, mae OT yn hyrwyddo adfywiad hepatocytes, yn enwedig mewn llygod oedrannus.
Mae autophagy yn fecanwaith ceidwadol iawn i gynnal homeostasis celloedd o dan amodau arferol neu straen. Mae'n cynnal homeostasis celloedd trwy ddiraddio organynnau difrodi ac agregau protein ac mae'n chwarae rhan bwysig yn y broses o heneiddio celloedd (Cuervo, 2008; Rubinsztein et al., 2011; Zhou et al., 2017; Garcia-Prat et al., 2016) . Mae'n hysbys iawn y gall ffactorau fel newyn, ymarfer corff, haint, a straen ocsideiddiol achosi awtoffagi, a gall uwch-reoleiddio awtoffagi arafu heneiddedd celloedd, a gall atal awtophag hyrwyddo heneiddedd celloedd (Galluzzi et al., 2014). Mae astudiaethau cyfredol wedi dangos bod difrod swyddogaeth awtophagi a achosir gan anactifadu amrywiol enynnau sy'n gysylltiedig ag awtoffagy, ynghyd â ffactorau eraill, yn gysylltiedig ag achosion o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran megis clefydau niwroddirywiol, canser, annigonolrwydd cardiaidd, sarcopenia (Rubinsztein et al., 2011; Zhou et al., 2017; Hara et al., 2006). Mun˜ oz-Ca´ noves P a Ho et al. datgelodd rôl allweddol awtophagi mewn metaboledd celloedd a chynnal a chadw swyddogaethau, ac mae awtoffagy â nam yn gysylltiedig â methiant celloedd a heneiddio (Garcia-Prat et al., 2016; Ho et al., 2017).
Yn y broses o awtoffagi, mae'r LC3 sytoplasmig anweithredol (LC3-I) yn cael ei hydroleiddio a'i lipideiddio i mewn i LC wedi'i actifadu3-II, ac mae LC3-II yn rhwymo i'r bilen awtoffagosom. Mae cynnwys LC3-II mewn cyfrannedd union â nifer y fesiglau awtoffagig. Pan fydd awtoffagi yn digwydd mewn celloedd mamalaidd, mae cynnwys LC3 yn y gell a throsi LC3-I i LC3-II yn sylweddol uwch. Ac mae Beclin-1 yn arwydd o fesiglau ffagosytig ac awtoffagosomau. Mae astudiaeth ddiweddar wedi dangos bod OT yn cynyddu mynegiant y protein Beclin sy'n gysylltiedig ag awtoffagy-1 mewn llinellau celloedd canser ofarïaidd dynol SKOV3 a MDAH-2774 (Mankarious et al., 2016). Mae ein hymchwil presennol yn dangos y bydd gweithgaredd awtoffagy llygoden ac afu dynol yn lleihau gydag oedran, a bydd therapi galwedigaethol yn cynyddu mynegiant marcwyr awtophagi yn afu llygoden. Yn gyson â'r ffenomen hon, mae mynegiant OTRs a lefelau serwm OT yn gostwng gydag oedran. Mae'r holl ganlyniadau hyn yn awgrymu y gallai rheoleiddio awtophagi danlinellu'r modd y mae OT yn cael ei hybu i adfywio'r afu.
Yn ein hastudiaeth, canfuom fod OT yn gwella awtophagi hepatocytes llygoden in vitro neu in vivo a achosir gan waelodol neu rapamycin. Felly, credwn y gall therapi galwedigaethol ysgogi awtophagi i hyrwyddo adfywiad yr afu, ond nid oes tystiolaeth berthnasol o'r berthynas rhwng signalau OT/OTR a phroteinau sy'n gysylltiedig ag awtophagi. Mae OTR yn dderbynnydd cypledig G-protein sy'n actifadu proteinase C ac yn ysgogi rhyddhau calsiwm mewngellol pan fydd yn clymu i OT, felly, mae OTR yn gweithredu fel ail negesydd i gychwyn adweithiau rhaeadru, gan achosi cyfres o newidiadau gweithgaredd mewn celloedd (Gimpl a Fahrenholz, 2001). Mae astudiaethau blaenorol, gan gynnwys ein rhai ni, wedi profi bod ERK1/2 ffosfforyleiddiad yn effeithydd i lawr yr afon o OT (Strakova et al., 1998; Elabd et al., 2008; Ji et al., 2019). Mae astudiaeth a gyhoeddwyd yn ddiweddar yn dangos bod OT yn lleddfu heneiddedd cellog celloedd heneiddio mewn meinwe croen trwy signalau ERK/Nrf2 a gyfryngir gan OTR (Cho et al., 2019). At hynny, cymerodd ERK1/2 ran hefyd yn y gwaith o reoleiddio awtophagi yn yr afu (Xiao et al., 2016). Felly, rydym yn dyfalu y gall OT hyrwyddo awtoffagi hepatocytes trwy actifadu ffosfforyleiddiad ERK1/2, a thrwy hynny wrthdroi heneiddedd hepatocytes.
Yn yr astudiaeth hon, canfuom hefyd fod OT yn cael effaith ddeuol ar adfywio'r afu. (1) Mae OT yn cael effaith llinol ar adfywio'r afu yn yr ystod crynodiad is. (2) Mae crynodiadau uchel o therapi galwedigaethol yn atal twf organoidau'r afu. (3) O'i gymharu â hen lygod, mae gan lygod ifanc linell sylfaen crynodiad OT uwch eisoes, ac nid yw chwistrellu OT i gynyddu cynnwys OT gwaed yn hyrwyddo adfywiad eu iau.
Ar gyfer y canlyniadau anarferol hyn, rydym yn amau y bydd crynodiadau uchel o therapi galwedigaethol yn dirlawn OTRs ac yn cynhyrchu adborth negyddol. Neu mae cynnydd yn y crynodiad o therapi galwedigaethol yn cyd-fynd ag uwch-reoliad o OTRs. Pan fydd crynodiad OT yn codi uwchlaw'r pwynt critigol, bydd yn ei dro yn atal gallu OTRs. Dyma hefyd y cyfarwyddiadau y mae angen inni eu hastudio'n fanwl yn ein gwaith yn y dyfodol.
I gloi, mynegir OTRs mewn hepatocytes, ac mae mynegiant OTR a'i ligand OT yn lleihau gydag oedran. Yn ddiddorol, mae OT yn hyrwyddo adfywiad hepatocyte ac yn gwrthdroi heneiddedd hepatocyte mewn llygod oedrannus y gellir ei gyflawni trwy gynyddu lefelau awtophagi.
Cyfyngiadau'r astudiaeth
Nododd ein hastudiaeth fod therapi galwedigaethol yn hyrwyddo adfywiad yr afu mewn llygod sy'n heneiddio. Ond mae angen ymchwil bellach i rôl awtophagy mewn adfywio afu.
Argaeledd adnoddau
Cyswllt arweiniol
Dylid cyfeirio rhagor o wybodaeth a cheisiadau am adnoddau ac adweithyddion at y prif gyswllt, a byddant yn cael eu cyflawni ganddo: Jingxin Li (ljingxin@sdu.edu.cn).
Argaeledd deunyddiau
Mae'r holl ddata a gynhyrchir neu a ddadansoddwyd yn yr astudiaeth hon wedi'u cynnwys yn yr erthygl gyhoeddedig hon a'i gwybodaeth atodol.
DIOLCHIADAU
Cefnogwyd y gwaith hwn gan grantiau gan Raglen Ymchwil a Datblygu Allweddol Genedlaethol Tsieina (2016YFC1302203), Rhaglen Ysgolheigion Taishan, Rhaglen Ymchwil a Datblygu Allweddol Shandong (2017GSF218032, 2019GSF108012), a Sefydliad Meddygaeth Adfywiol Rongxiang o Brifysgol Shandong (Rhif 2019SDRX{{2019} 7}}).
CYFRANIADAU AWDUR
Perfformiodd DL, XZ, a JL ymchwil, dadansoddi'r data, a helpu'r llawysgrif ddrafft; Darparodd BJ y meinweoedd dynol; Roedd CL, WG, a JL yn gyfrifol am gynllunio'r astudiaeth, dehongli data, ac ysgrifennu'r llawysgrif.
DATGANIAD O DDIDDORDEBAU
Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau posibl.
CYFEIRIADAU
Amarapurkar, D., Kamani, P., Patel, N., Gupte, P., Kumar, P., Agal, S., Baijal, R., Lala, S., Chaudhary, D., a Deshpande, A. (2007). Nifer yr achosion o glefyd yr afu brasterog di-alcohol: astudiaeth ar sail poblogaeth. Ann. Hepatol. 6, 161–163.
Baynes, JW (2001). Rôl AGEs mewn heneiddio: achosiaeth neu gydberthynas. Exp. Gerontol. 36, 1527–1537.
Beranger, GE, Pisani, DF, Castel, J., Djedaini, M., Battaglia, S., Amiaud, J., Boukhechba, F., Ailhaud, G., Michigan, JF, Heymann, D., et al. (2014). Mae ocsitosin yn gwrthdroi osteopenia a achosir gan ofariectomi ac ennill braster corff. Endocrinoleg 155, 1340–1352.
Cho, SY, Kim, AY, Kim, J., Choi, DH, Son, ED, a Shin, DW (2019). Mae ocsitosin yn lleddfu heneiddedd cellog trwy signalau ERK/Nrf2 sy'n cael eu cyfryngu gan dderbynnydd ocsitosin. Br. J. Dermatol. 181, 1216–1225.
Cuervo, AC (2008). Autophagy a heneiddio: cadw'r hen ysgub hwnnw i weithio. Tueddiadau Genet. 24, 604–612.
Elabd, C., Basillais, A., Beaupied, H., Breuil, V., Wagner, N., Scheideler, M., Zaragosi, LE, Massiera, F., Lemichez, E., Trajanoski, Z., et al. (2008). Mae ocsitosin yn rheoli gwahaniaethu bôn-gelloedd mesenchymal dynol ac yn gwrthdroi osteoporosis. Bôn-gelloedd 26, 2399–2407.
Elabd, C., Cousin, W., Upadhyayula, P., Chen, RY, Chooljian, MS, Li, J., Kung, S., Jiang, KP, a Conboy, IM (2014). Mae ocsitocin yn hormon cylchredeg oedran-benodol sy'n angenrheidiol ar gyfer cynnal ac adfywio cyhyrau. Nat. Cymmun. 5, 4082.
Fausto, N., Campbell, JS, a Riehle, KJ (2012). Adfywio afu. J. Hepatol. 57, 692–694.
Font-Burgada, J., Shalapour, S., Ramaswamy, S., Hsueh, B., Rossell, D., Umemura, A., Taniguchi, K., Nakagawa, H., Valasek, M.A., Ye, L. , et al. (2015). Mae hepatocytes periportal hybrid yn adfywio'r afu anafedig heb achosi canser. Cell 162, 766–779.
【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
