Rhan 1: Dirywiad ar Sail Oedran mewn Tôn Ataliol Cortigol yn Cryfhau Cof Modur
Mar 20, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Pierre Petiteta,b,1,∗, Gershon Spitza,c,1, Uzay E. Emird,e, Heidi Johansen-Berga, Jacinta O'Sheaa,f
Canolfan Wellcome ar gyfer Niwroddelweddu Integreiddiol, Canolfan FMRIB, Adran Niwrowyddorau Clinigol Nuffield (NDCN), Ysbyty John Radcliffe, Headington, Rhydychen, y Deyrnas Unedig
b Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Equipe Trajectoires, Inserm UMR-S 1028, CNRS UMR 5292, Université Lyon 1, Bron, Ffrainc
c Sefydliad Turner ar gyfer Iechyd yr Ymennydd a Iechyd Meddwl, Prifysgol Monash, Melbourne, Awstralia
d Ysgol Gwyddorau Iechyd, Prifysgol Purdue, West Lafayette, Indiana, UDA
e Ysgol Peirianneg Fiofeddygol Weldon, Prifysgol Purdue, West Lafayette, Indiana, UDA
f Canolfan Wellcome ar gyfer Niwroddelweddu Integredig, Canolfan Gweithgarwch yr Ymennydd Dynol Rhydychen (OHBA), Adran Seiciatreg Prifysgol Rhydychen, Ysbyty Warneford, Warneford Lane, Rhydychen, y Deyrnas Unedig
a b s t r a c t:
Mae heneiddio yn tarfu ar y cydbwysedd cynhyrfu/ataliad manwl gywir (E:I) ar draws y cortecs trwy ddirywiad naturiol mewn tôn ataliol (-asid aminobutyrig, GABA), gan achosi gostyngiadau swyddogaethol. Fodd bynnag, mewn oedolion ifanc, mae gostwng GABA yn arbrofol yn y cortecs sensorimotor yn gwella parth penodol o swyddogaeth sensorimotor: addasucof. Yma, gwnaethom brofi'r ddamcaniaeth bod GABA cortical sensorimotor yn dirywio'n naturiol gydag oedran, addasucofyn cynyddu, a'r cyntaf yn egluro'r olaf. Roedd y canlyniadau'n cadarnhau'r rhagfynegiad hwn. Er mwyn profi achosiaeth, fe wnaethom ddefnyddio ysgogiad yr ymennydd i ostwng GABA cortigol sensorimotor ymhellach wrth addasu. Ar draws unigolion, roedd sut y newidiodd symbyliad y cof yn dibynnu ar sensorimotor cortical E:I. Yn y rhai ag E:I isel, cynyddodd ysgogiadcof; yn y rhai ag ysgogiad E:I uchel wedi'i leihaucof. Felly, fe wnaethom nodi math o gof modur sy'n cael ei gryfhau'n naturiol gan oedran, sy'n dibynnu'n achosol ar niwrocemeg cortecs sensorimotor ac a allai fod yn darged cryf ar gyfer strategaethau cadw sgiliau echddygol mewn heneiddio'n iach a niwro-adsefydlu.
1. Rhagymadrodd
Mae cynhwysedd moduron yn dirywio gydag oedran (Hunter et al., 2016; Krampe, 2002). Wrth i'r ymennydd a'r corff fynd yn hŷn, mae symudiadau'n colli cyflymder (Bedard et al., 2002; Jiménez-Jiménez et al., 2011), cryfder (Frontera et al., 2000), a chydsymud (Serrien et al., 2000). Mae'r golled naturiol hon o swyddogaeth yn cael ei waethygu gan anhwylderau echddygol sy'n codi'n sydyn gydag oedran (ee strôc, sarcopenia, Parkinsonism). Wrth i’r boblogaeth oedrannus gynyddu (Leeson, 2018), mae angen strategaethau i wrthweithio a gwneud iawn am ddirywiad echddygol sy’n gysylltiedig ag oedran.
Yn ystod heneiddio, rhaid i'r system modur addasu'n barhaus i newid niwro-cyhyrysgerbydol parhaus. Mae plastigrwydd yr ymennydd yn galluogi hyn. Mae plastigrwydd yn hanfodol i ddysgu sgiliau echddygol newydd, addasu a chadw'r rhai presennol, ac i adsefydlu swyddogaethau y mae afiechyd yn amharu arnynt (Dayan a Cohen, 2011; Sampaio-Baptista et al., 2018). Felly mae plastigrwydd yn chwarae rhan bwysig wrth liniaru dirywiad modur sy'n gysylltiedig ag oedran (McNeil a Rice, 2018; Rozycka a Liguz-Lecznar, 2017).
Yn anffodus, mae plastigrwydd hefyd yn dirywio gydag oedran (Burke a Barnes, 2006), yn enwedig yn y maes modur (Bhandari et al., 2016; Freitas et al., 2013; Rogasch et al., 2009). Un o'r prif achosion yw dadreoleiddio'r cydbwysedd manwl gywir rhwng cyffro cortigol ac ataliad (E:I) (Rozycka a Liguz-Lecznar, 2017). Ar draws cortecs, amharir ar E:I oherwydd adroddwyd yn bennaf bod asid -aminobutyric (GABA) - y prif niwrodrosglwyddydd ataliol - yn dirywio gydag oedran, 2018), nam ar y gallu i atal ymatebion awtomatig (Hermans et al., 2018a), ac yn arafach dysgu dilyniant echddygol (King et al., 2020).
Mewn cyferbyniad, yma fe wnaethom brofi'r ddamcaniaeth, wrth i M1 GABA ddirywio gydag oedran, ffurf benodol o swyddogaeth modur y goes uchaf - addasiadcof- byddai'n cynyddu. Ar draws y rhychwant oes, addasiad yw'r eiddo hwnnw o'r system sensorimotor sy'n galluogi unigolion i wrthweithio aflonyddwch trwy addasu eu symudiadau a thrwy hynny gynnal perfformiad modur llwyddiannus (Franklin a Wolpert, 2011; Wolpert et al., 2011). Ar ôl i'r math hwn o ddysgu ddigwydd a chael gwared ar yr aflonyddwch, addasucofyn cael ei fynegi fel ôl-effaith (AE) – gogwydd symudiad i'r cyfeiriad gyferbyn â'r aflonyddiad. Cryfder addasucofyn cael ei fynegeio gan ddyfalbarhad yr AE hwn dros amser. Ceir cyfoeth o dystiolaeth, er bod oedolion hŷn yn aml yn dangos diffygion yn ystod amlygiad i aflonyddiad synhwyraidd (hy lleihau gwallau yn arafach; Anguera et al., 2011; Bock, 2005; Buch et al., 2003; Fernández-Ruiz et al., 2000; Huang ac Ahmed, 2014; Panouillères et al., 2015; Vandevoorde ac Orban de Xivry, 2019), yn dilyn dileu'r aflonyddwch mae'r AE wedi'i gadw (Bock, 2005; Buch et al., 2003; Hegele, 20 a Heu8 ; Panouillères et al., 2015; Roller et al., 2002; Vandevoorde ac Orban de Xivry, 2019) neu hyd yn oed wedi cynyddu (Fernández- Ruiz et al., 2000; Nemanich ac Earhart, 2015; Wolpe et al., o’i gymharu) i oedolion iau (er gweler: Malone a Bastian, 2016). O a gwrtharwyddion diogelwch ar gyfer y mesuriadau MRS a tDCS. Perfformiwyd y sgrinio gan un o'r arbrofwyr, a phenderfynwyd hanes meddygol y cyfranogwyr gan hunan-adroddiad. Rhoddwyd caniatâd gwybodus ysgrifenedig gan yr holl gyfranogwyr. Cymeradwywyd yr astudiaeth gan Bwyllgor Moeseg Ymchwil GIG y DU (Rhydychen A; rhif cyfeirnod REC: 13/SC/0163). Yn Arbrawf 1, cyflawnodd pob cyfranogwr (= 32) addasiad prism (PA) a phrofion cadw byr (10-munudau) a hirdymor ({24-oriau). Cafodd is-sampl sgan MRS i fesur niwrocemeg mewn cortecs sensorimotor chwith (= 22) ac mewn cyfaint rheoli anatomegol yn y cortecs occipital (= 20; Ffig. S2). Cydsyniodd is-sampl i gymryd rhan hefyd yn Arbrawf 2 (=25), a oedd yn cynnwys dwy sesiwn PA wythnosol wedi'u cyfuno â tDCS anodal/sham i M1. Ceir manylion llawn pa fesuriadau a gafwyd ar gyfer pob unigolyn yn Nhabl S1.
Yn Arbrawf 1, pennwyd maint y sampl (= 32) yn seiliedig ar ddadansoddiad pŵer a redwyd yn G∗Power (Faul et al., 2007) (Fersiwn 3.1.9.2), ar sail ymchwiliadau blaenorol o'r cysylltiad rhwng ymddygiad a newid GABA cysylltiedig ag oedran o fewn y maes modur (Heise et al., 2013; Hermans et al., 2018a). Maint yr effaith ar gyfartaledd ar draws yr astudiaethau hyn oedd ||=0.52. I ganfod effaith o'r maint hwn mae angen sampl lleiaf o=19 gyda thebygolrwydd o wall Math I=0.05, a phŵer (1 − )=0.80 (yn seiliedig ar a priori dadansoddiad cydberthynol un gynffon). O'n persbectif niwrocemegol, dangosodd gwaith blaenorol nad oedd lleihau tôn ataliol M1 yn arbrofol yn ystod addasu trwy symbyliad yr ymennydd wedi cael unrhyw ddylanwad ar y gyfradd addasu ond bod mwy o ddyfalbarhad yr AE mewn oedolion ifanc (Galea et al., 2010; O'Shea et al. , 2017). Yma, fe wnaethom resymu, os yw cadw AE yn dibynnu'n achosol ar dôn ataliol M1, yna byddai'r math hwn ocofGall gynyddu'n naturiol gydag oedran oherwydd dirywiad M1 GABA sy'n gysylltiedig ag oedran.
Cadarnhawyd y ddamcaniaeth hon mewn astudiaeth drawsdoriadol o dri deg dau o oedolion hŷn iach (oedran cymedrig: 67.46 oed, sd: 8.07). Gan ddefnyddio sbectrosgopeg cyseiniant magnetig (MRS) i feintioli niwrocemeg, dangosom fod M1 GABA yn dirywio gydag oedran. Gan ddefnyddio addasu prism (PA; von Helmholtz, 1867), dangoswyd bod cyfraddau cadw yn cynyddu gydag oedran. A
Cadarnhaodd dadansoddiad cyfryngu wedyn, wrth i GABA ddirywio gydag oedran, addasucofyn cynyddu, a'r cyntaf yn egluro yr olaf. I ddangos achosiaeth, fe wnaethom ymyrryd yn arbrofol ag ysgogiad cerrynt uniongyrchol trawsgreuanol anodal cynhyrfus (a-tDCS) - i geisio gostwng M1 GABA ymhellach (Antonenko et al., 2017; Kim et al., 2014; Stagg et al., 2009) a felly cynyddu addasu ymhellachcof. Ar gyfartaledd, ni chynyddodd ysgogiadcofyn y grŵp oedran hwn. Yn hytrach, dangosodd dadansoddiad cymedroli sut y newidiodd ysgogiadcofyn dibynnu ar cortical modur unigolion E:I. Cynyddodd ysgogiad gadw mewn unigolion ag E:I isel, ond llai o gadw mewn unigolion ag E:I uchel.
I grynhoi, fe wnaethom nodi parth penodol o blastigrwydd swyddogaethol modur sy'n gwella gydag oedran, o ganlyniad naturiol i ddirywiad ataliol cortigol modur. Gellir gwella'r swyddogaeth cof hon ymhellach gan niwrosymbyliad, ond dim ond mewn unigolion yr effeithir arnynt leiaf gan ddadreoleiddio cortigol modur E:I sy'n gysylltiedig ag oedran. Mae'r canfyddiadau hyn yn herio'r farn gyffredinol am heneiddio fel dirywiad swyddogaethol anochel. Er y gall dysgu sgiliau echddygol newydd ddirywio, mae'r gallu i barhau i addasu sgiliau presennol yn gwella'n naturiol gydag oedran. Yr addasiad hwnnwcofyn cael ei wella'n naturiol gydag oedran yn dangos y gallai fod â photensial heb ei gyffwrdd fel targed ar gyfer strategaethau hyfforddi sy'n anelu at gadw, gwella neu adfer gweithrediad echddygol mewn heneiddio'n iach neu'n patholegol (ee therapi prism ar gyfer adsefydlu trwy esgeulustod gweledol; O'Shea et al., 2017; Rossetti et al., 1998).
2. Deunyddiau a dulliau
2.1. Cyfranogwyr
Cymerodd tri deg dau o ddynion llaw dde rhwng 49 ac 81 oed (oedran cymedrig: 67.5 oed, sd: 8.1) ran yn yr astudiaeth hon. Cafodd pob un eu sgrinio i ddiystyru unrhyw hanes personol neu deuluol o feintiau samplau anhwylderau niwrolegol neu seiciatrig (=32 ar gyfer dadansoddiadau ymddygiadol;=20 ar gyfer dadansoddiadau niwrocemeg) felly roedd ganddynt bŵer digonol. Yn Arbrawf 2, pennwyd maint y sampl yn seiliedig ar ddadansoddiad pŵer cymaradwy wedi'i lywio gan faint yr effaith ysgogi a adroddwyd yn ein gwaith blaenorol (O'Shea et al., 2017). Yn yr astudiaeth honno, gadawodd M1 a-tDCS gyfradd cadw hirdymor uwch hyd at bedwar diwrnod ar ôl addasu, gyda maint effaith o=0.73. Y maint sampl lleiaf sydd ei angen i ganfod effaith o=0.73 gyda thebygolrwydd o wall Math I=0.05, a phŵer (1 − )=0.80 oedd {{24 }} (yn seiliedig ar wahaniaeth un gynffon o ddau fodd dibynnol). Er mwyn caniatáu ar gyfer y posibilrwydd o adael, recriwtiwyd chwech ar hugain o gyfranogwyr. Collwyd un cyfranogwr i ddilyniant cadw ac felly ni chafodd ei gynnwys yn y sampl terfynol o=25.
2.2. Protocol addasu prism
Yn y ddau arbrawf, PA ei pherfformio gan ddefnyddio offer awtomataidd pwrpasol (Ffig. S1a). Eisteddodd y cyfranogwyr gyda'u pen yn sownd wrth gên, gan edrych ar sgrin gyffwrdd lorweddol 32- fodfedd trwy gaead Arddangos Grisial Hylif (LCD) (ffilm Gwasgaru, Liquid Crystal Technologies, Ohio, UDA). Defnyddiwyd y sgrin gyffwrdd i gyflwyno'r targedau gweledol a chofnodi pwyntiau terfyn cyrhaeddiad, a defnyddiwyd y caead LCD i reoli adborth gweledol y sgrin a'r aelod. Roedd botwm wedi'i gysylltu â pholyn y gên ac roedd yn fan cychwyn ar gyfer pob symudiad pwyntio. Cyfarwyddwyd y cyfranogwyr i wasgu’r botwm bob amser, a’i ryddhau dim ond wrth gychwyn symudiad cyrraedd at darged. Ar dreialon ôl-effaith (AE) yn unig, fe wnaeth rhyddhau'r botwm sbarduno'r caead LCD i droi'n afloyw, gan atal adborth gweledol o gywirdeb diweddbwynt. Yn ogystal, roedd caead sefydlog yn atal cyfranogwyr rhag gweld eu braich yn y man cychwyn ac yn ystod traean cyntaf eu taflwybr cyrraedd. Cyfarwyddwyd y cyfranogwyr i beidio â llithro eu bys ar draws wyneb y sgrin gyffwrdd ond yn hytrach i gyffwrdd â'r sgrin dim ond ar ddiwedd eu symudiad ymestyn. Cyfrifwyd gwallau pwyntio fel yr ongl a ffurfiwyd rhwng llinell syth yn uno'r safle cychwyn a'r targed, a llinell syth yn uno'r safle cychwyn a'r safle glanio a gofnodwyd. Yn ôl y confensiwn, cafodd gwallau i gyfeiriad y sifft prismatig (i'r dde/clocwedd) eu codio fel rhai positif, tra bod gwallau i'r cyfeiriad arall (i'r chwith/gwrthglocwedd) wedi'u codio fel rhai negyddol. Rhaglennwyd y dasg yn fersiwn MATLAB 2014b (MathWorks; https://uk.mathworks.com) gan ddefnyddio Psychtool- box (Kleiner et al., 2007) fersiwn 3, yn cael ei redeg ar liniadur MacBook Pro. Ar bob treial, roedd recordiad llais sain yn cyfarwyddo cyfranogwyr i gyrraedd a phwyntio gyda'u bys mynegai cywir at y targed a gyflwynwyd ar y sgrin gyffwrdd. Gellid lleoli'r targed naill ai yng nghanol y sgrin (treialon dolen agored) neu 10 cm i'r chwith neu'r dde (treialon dolen gaeedig). Y pellter rhwng llygaid y cyfranogwyr a'r targed canolog oedd 57 cm.
Yn ystod y gwerthusiad cyfranogol, roedd y cyfranogwyr yn symud rhwng dau fath o floc tasg: pwyntio dolen gaeedig (CLP) a phwyntio dolen agored (OLP). Ar dreialon dolen gaeedig, roedd y cyfranogwyr yn gwisgo 10◦ gogls prism newid-dde (gogls rhewlif: Julbo, Longchaumois, Ffrainc; lensys: OptiquePeter, Lyon, Ffrainc) a chawsant gyfarwyddyd i wneud symudiadau cyrraedd cyflym (hyd symudiad cymedrig: 452 ms, sd : 119 ms) naill ai i'r targed chwith neu dde mewn trefn ffug-hap. Hyfforddwyd y cyfranogwyr i gadw eu bys yn y safle glanio a chywiro eu symudiad ar y treial nesaf yn ôl yr angen. Cyfyngu ar addasiadau strategol a chywiro gwallau “yn-hedfan” (Redding a Wallace, 1996; 2001) adborth gweledol ffug) yn ystod profion ymddygiadol. Cyflawnwyd hyn trwy ddefnyddio codau dallu ("modd astudio" yr ysgogydd) a ddarparwyd gan ymchwilydd nad oedd yn ymwneud â phrofion ymddygiadol. Digwyddodd dad- ddallu yn ystod y cam dadansoddi ystadegol, unwaith y cwblhawyd casglu data.
Yn Arbrawf 2, perfformiodd y cyfranogwyr ddwy sesiwn PA ynghyd â tDCS (nodal/sham, trefn wedi’i gwrthbwyso), pob un wedi’u gwahanu gan o leiaf wythnos (cyfwng cyfartalog: 10 diwrnod, sd: 6 diwrnod). Dewiswyd y cyfwng hwn i ganiatáu effaith DCS ar gyffro cortigol (Nitsche et al., 2003; Nitsche a Paulus, 2000) a'r AE i olchi allan (O'Shea et al., 2017), i sicrhau dychwelyd i ymddygiad pwyntio gwaelodlin a chyffro cortigol erbyn dechrau'r sesiwn arbrofol arall. Y rhesymwaith ar gyfer ysgogi yn ystod PA – yn hytrach na chyn neu ar ôl – oedd rhyngweithio roedd traean cyntaf pob symudiad cyrraedd wedi'i gau â'r caead sefydlog, fel mewn gwaith blaenorol (Inoue et al., 2015; O'Shea et al., 2017; 2014). Ar ddiwedd pob treial, parhaodd adborth gweledol o'r safle glanio am 500 ms ar ôl i'r cyffyrddiad gael ei recordio. Ar ôl yr amser hwn, trodd y caead LCD afloyw a bu'n rhaid i gyfranogwyr ddychwelyd i'r man cychwyn (hy pwyso a dal y botwm) heb adborth gweledol o'u llaw. Roedd y weithdrefn hon yn cyfyngu ar amlygiad prism i'r symudiad cyrraedd yn hytrach na'r symudiad dychwelyd. Mewn treialon dolen agored, tynnwyd prismau a chyfarwyddwyd y cyfranogwyr i bwyntio at y targed canolog. Pwysleisiwyd cywirdeb dros gyflymder (hyd symudiad cymedrig: 799 ms, sd: 135 ms). Cyflwynwyd adborth gweledol ar bob treial gan y caead LCD yn troi'n afloyw ar ddechrau'r cyrhaeddiad, ac felly'n hepgor gweledigaeth y targed, gwall cyrhaeddiad a diweddbwynt, a symudiad dychwelyd. Roedd hyn yn galluogi'r AE i'r chwith i gael ei fesur heb i gyfranogwyr ddadaddasu'n weithredol mewn ymateb i adborth gwall gweledol.
Yn y ddau arbrawf, roedd pob sesiwn PA yn mesur cywirdeb pwyntio yn ystod gwaelodlin, addasu, tymor byr (10-munud), a chadw tymor hir (24-oriau; Ffig. S1). Mesurwyd cywirdeb pwyntio dolen gaeedig gwaelodlin mewn dau floc o 20 a 30 o dreialon yn y drefn honno. Roedd yr addasiad yn cynnwys parau bob yn ail o flociau pwyntio dolen gaeedig a dolen agored, chwech yn Arbrawf 1 a saith yn Arbrawf 2 (Ffig. S1). Mesurwyd cadw'r AE 10-munud a 24-oriau ar ôl diwedd y PA, trwy gyfrwng bloc sengl o 45 o dreialon dolen agored. Yn Arbrawf 2, 10-canlynwyd cadw munudau gan gyfnod golchi pan oedd y cyfranogwyr yn pwyntio heb wisgo prismau, yn sylwi ar eu gwallau tua'r chwith, ac felly'n dad-addasu. Roedd Golchfa yn cynnwys 40 o dreialon dolen gaeedig a 45 o dreialon dolen agored wedi'u dosbarthu ar draws chwe bloc rhyngddalennog (Ffig. S1b). Roedd pwrpas golchi allan yn ddeublyg. Yn gyntaf, roedd yn ein galluogi i ymchwilio i weld a oedd oedran hŷn, yn y cyflwr ffug, yn gysylltiedig â methiant i ddadaddasu a allai esbonio AE cryfach yn ddiweddarach (gweler Canlyniadau Atodol). Yn ail, ymresymasom, oscofcryfhawyd ffurfiant gan ysgogiad yn ystod PA, yna roedd golchi allan yn fwy tebygol o ymyrryd â chadw hirdymor yn y cyflwr ffug nag yn y cyflwr anodaidd, a allai gynyddu sensitifrwydd i ganfod effaith ysgogiad ar 24-oriau.
2.3. Ysgogiad cerrynt uniongyrchol trawsgreuanol
Yn Arbrawf 2, cyflwynwyd tDCS gan symbylydd DC sy'n cael ei yrru gan fatri (Neuroconn GmbH, Ilmenau, yr Almaen) wedi'i gysylltu â dau electrod sbwng 7 × 5 cm wedi'u socian mewn toddiant halwynog 0.9 y cant. Roedd yr electrod anodal wedi'i ganoli dros C3 (5 cm ochrol i Cz) yn cyfateb i'r cortecs modur cynradd chwith yn ôl y System electrod rhyngwladol 10-20 (Herwig et al., 2003). Gosodwyd y catod dros y grib supraorbital dde. Yn ystod tDCS anodal, cymhwyswyd ysgogiad ar 1 mA am 20 munud, trwy gydol y cyfnod addasu cyfan, fel yn ein gwaith blaenorol (O'Shea et al., 2017). Roedd rhwystriant yn cael ei fonitro ar-lein a'i gadw o dan 10 kOhm bob amser yn ystod ysgogiad. Cynyddodd y cerrynt i fyny ac i lawr dros gyfnod o 10 s ar gychwyn ac wrthbwyso ysgogiad. Yn ystod sham tDCS, roedd y driniaeth yn union yr un fath ac eithrio na roddwyd unrhyw ysgogiad yn ystod yr 20 munud. Yn lle hynny, digwyddodd corbys cerrynt bach (110 A dros 15 ms) bob 550 ms i efelychu'r synhwyrau goglais dros dro sy'n gysylltiedig ag ysgogiad go iawn. Cafodd arbrofwyr a chyfranogwyr eu dallu i'r cyflwr ysgogi (nodal neu gydacofprosesau ffurfio sy'n digwydd yn ystod amlygiad i'r newid gweledol, y gwyddys ei fod yn ymwneud â chadw hirdymor (Inoue et al., 2015; Joiner a Smith, 2008; Kording et al., 2007; Smith et al., 2006). Fe wnaethom ddangos yn flaenorol bod M1 a-tDCS wedi gwneud cais o'r blaen - yn hytrach nag yn ystod - nid oedd gan PA unrhyw effaith ar addasucof, gan ddangos pwysigrwydd y rhyngweithio rhwng niwrosymbyliad a chyflwr gwybyddol cydamserol (O'Shea et al., 2017).
2.4. Protocol caffael MRS
Cafwyd data MRS yng Nghanolfan Ymchwil Cyseiniant Magnetig Clinigol Rhydychen (OCMR, Prifysgol Rhydychen), ar sganiwr MR corff cyfan o gorff cyfan Tesla Trio Siemens a chan ddefnyddio coil sianel 32- . Delweddau MR strwythurol pwysol T{3}} cydraniad uchel (MPRAGE; sleisys echelinol 224 × 1 mm; TR/TE=3000/4.71 ms; ongl fflip=8◦; FOV=256; maint voxel=1 mm isotropic; amser sgan=528 eiliad) eu caffael at ddibenion lleoli a chofrestru voxel MRS. Cafwyd data MRS o ddwy gyfrol o ddiddordeb (VOIs; maint voxel=2 ×2 ×2 cm3) mewn dau gaffaeliad yn olynol. Roedd y VOI cyntaf wedi'i ganoli ar y bwlyn llaw chwith y modur (Yousry et al., 1997) ac roedd yn cynnwys rhannau o'r gyrws cyn ac ôl-ganolog (Ffig. S2c). Roedd yr ail VOI (rheolaeth anatomegol) yn canolbwyntio'n ddwyochrog ar y sylcws calcarin yn y llabed occipital (cortecs gweledol) (Egel et al., 1997; Ip et al., 2017; Lunghi et al., 2015) (Ffig. S2c). ). Dewiswyd y rhanbarth rheoli hwn oherwydd, hyd y gwyddom, nid yw wedi’i gysylltu â datblygu a/neu gadw prism AEs (i’w adolygu, gweler: Panico et al., 2020; Petitet et al., 2017). Perfformiwyd symud symud B0 gan ddefnyddio GRESHAM (sleisys echelinol 64 × 4.2 mm, TR=862.56 ms, TE1/2=4.80/9.60 ms, ongl fflip=12◦ , FOV {{ 40}}, hyd y sgan=63 eiliad). Cafwyd data sbectrosgopeg MR (sbectra) gan ddefnyddio lleoleiddio lled-adiabatig trwy ddilyniant ailffocysu detholus adiabatig (lled-LASER) (TR/TE=4000/28 ms, cyfartaleddau sgan 64, amser sgan=264 eiliad) gyda chorbys radio-amledd pŵer amrywiol gydag oedi ymlacio optimaidd (VAPOR), ataliad dŵr, a dirlawnder cyfaint allanol (Deelchand et al., 2015; Öz a Tkáč, 2011). Yn ogystal, caffaelwyd sbectra dŵr heb ei atal o'r un VOI i gael gwared ar effeithiau cerrynt trolif gweddilliol, ac i ail-greu'r sbectra arae fesul cam (Natt et al., 2005). Arbedwyd caffaeliadau un ergyd ar wahân (modd caffael un ergyd), yna'r amlder a'u cywiro fesul cam cyn cyfartaleddu dros 64 o sganiau.
2.5. Dadansoddiad data MRS
Cafodd metabolion eu meintioli gan ddefnyddio LCModel (Provencher, 2012; 1993; 2001) a berfformiwyd ar bob sbectra o fewn yr ystod shifft cemegol 0.5 i 4.2 ppm. Cynhyrchwyd y sbectra model yn seiliedig ar sifftiau cemegol a chysonion cyplu a adroddwyd yn flaenorol gan Brosiect Vespa (Ysgogi Amlbwrpas, Curiadau a Dadansoddi). Defnyddiwyd y signal dŵr heb ei atal a gafwyd o'r swm o ddiddordeb i gael gwared ar effeithiau cerrynt trolif ac i ail-greu'r sbectra arae fesul cam (Natt et al., 2005). Cywirwyd sbectra sgan sengl ar gyfer amrywiadau amlder a chyfnodau a achosir gan gynnig pwnc cyn crynhoi. Defnyddiwyd Glutamic (Glx) yn yr astudiaeth gyfredol oherwydd yr anallu i wahaniaethu rhwng glwtamad a glutamine gan ddefnyddio sganiwr MRI 3T. Er mwyn osgoi gogwyddo’r sampl tuag at amcangyfrifon crynodiad uchel, a chyfrifwyd Cramér-Rao Lower Bound (CRLB) cymharol ddisgwyliedig ar gyfer pob set ddata unigol o ystyried yr amcangyfrif crynodiad a chan ragdybio lefel gyson o sŵn ar draws yr holl fesuriadau (gweler Gwybodaeth Atodol am ddulliau manwl). Cafodd setiau data lle'r oedd gweddilliol Pearson rhwng y CRLB cymharol disgwyliedig a'r hyn a arsylwyd yn fwy na 2 eu heithrio o'r dadansoddiad dilynol. Gan ddefnyddio'r maen prawf hidlo ansawdd hwn ar gyfer -Aminobutyric acid (label GABA), Glutamix (Glutamine plus Gutamate, label Glx) a chyfanswm Creatine (Creatine plus Phosphocreatine, wedi'i labelu TCR), cafodd pedair set ddata MRS V1 eu taflu ac ni chafodd unrhyw set ddata M1 MRS ei daflu.
Mae cywiro meinwe yn gam pwysig wrth ddadansoddi data MRS, yn enwedig mewn oedolion hŷn oherwydd atroffi'r ymennydd, sydd wedi'i gynnig i gyfateb i opsiwn rhagosodedig swyddogaeth "tab{0}}model" y pecyn sjPlot yn R (Lüdecke , 2021). Cymharwyd paramedrau model LMM yn uniongyrchol i sefydlu manyleb niwroanatomegol a niwrocemegol. Cymharwyd paramedrau model gan ddefnyddio prawf rhagdybiaeth llinol cyffredinol gan ddefnyddio'r pecyn aml-gyfansoddyn yn R (Hothorn et al., 2008). At ddibenion delweddu, mae Ffigys. Mae 1b, 3, a 6 b yn dangos data ar gyfartaledd bloc fel mesurau cadw, ond cynhaliwyd y dadansoddiadau ystadegol ar ddata treialon unigol gyda rhyng-gipiadau a llethrau ar hap. Mae mesurau maint effaith yn
adroddwyd ar gyfer pob dadansoddiad sylweddol, gan ddefnyddio'r pecyn effaith (Ben- Shachar et al., 2020) yn R. Defnyddiwyd d Cohen i gyfrifo meintiau effaith ar gyfer prawf-t un-sampl yn erbyn sero ar gyfer cadw tymor byr a hir mewn Eithr i gyfrif, yn rhannol o leiaf, am y dirywiad cysylltiedig ag oedran a welir yn aml mewn lefelau GABA a fesurir gan MRS (Maes et al., 2018; Porges et al., 2017b). Mae model LC yn allbynnu crynodiadau metabolyn am swm cyfan o ddiddordeb. Felly os yw'r ffracsiwn o feinwe niwral o fewn cyfaint o ddiddordeb yn isel, oherwydd atroffi sy'n gysylltiedig ag oedran (Good et al., 2001), bydd amcangyfrifon crynodiad metabolion yn is o reidrwydd hefyd. Mae nifer o dechnegau cywiro meinweoedd wedi’u cynnig i gyfrif am y dryswch posibl hwn, heb unrhyw gonsensws yn y llenyddiaeth ar hyn o bryd (Harris et al., 2015; Maes et al., 2018; Porges et al., 2017b). Mae'r rhan fwyaf o'r technegau hyn yn rhagdybio dosbarthiad y metabolyn o ddiddordeb o fewn y gwahanol adrannau meinwe. Fodd bynnag, efallai na fydd rhagdybiaethau o'r fath yn para gydol oes, gan y gallai'r broses heneiddio arferol effeithio'n fwy ar rai adrannau nag eraill. Felly, roedd yr holl ddadansoddiadau a adroddwyd yn y papur hwn yn defnyddio amcangyfrifon crynodiad heb eu cywiro â meinwe ac yn hytrach yn cynnwys canran y mater llwyd (GM) a mater gwyn (WM) yn y voxel MRS fel newidynnau dryslyd o ddim diddordeb (fel yn Scholl et al., 2017). Gan nad yw'r dull cywiro cyfaint rhannol hwn yn rhagdybio dosbarthiad GABA a Glx o fewn y gwahanol fathau o feinwe, mae'n arbennig o addas ar gyfer yr astudiaeth bresennol (lle'r oedd y cyfranogwyr yn amrywio mewn oedran o 49 i 81), ac felly rheolaethau ar gyfer atroffi tra'n parhau. agnostig am effeithiau gwahaniaethol heneiddio ar fathau o feinwe. Cyfrifwyd canrannau mater llwyd, mater gwyn, a hylif serebro-sbinol oedd yn bresennol yn y VOIs gan ddefnyddio offeryn segmentu awtomataidd FMRIB (Zhang et al., 2001). Adroddir arnynt ynghyd â metrigau ansawdd data MRS yn Nhabl S2.
Ar draws unigolion, roedd cydberthynas negyddol rhwng amcangyfrif crynodiad cyfanswm creatine (TCR) ag oedran yn y voxel M1 ((21)=−0.46,=0.04 ) er nad yw yn y voxel V1 ( (17)=−0.06,=0.81; Ffig. S2b). Oherwydd y dryswch hwn gydag oedran, ni ellid defnyddio TCR fel cyfeiriad mewnol dilys ar gyfer amcangyfrifon metabolion. Felly, trwy gydol y gwaith hwn, defnyddiwyd amcangyfrifon crynodiad absoliwt ar gyfer GABA a Glx, yn hytrach na mynegi'r data fel cymarebau TCR.
2.6. Dadansoddiad ystadegol
Cynhaliwyd dadansoddiadau ystadegol o ymddygiad yn R (R Core Team, 2017). Er mwyn rheoli gwahaniaethau rhyng-unigol mewn cywirdeb pwyntio cyn-addasu, ar draws holl ddata gwallau pwynt terfyn y treialon, cafodd eu normaleiddio trwy dynnu'r gwall pwyntio cyfartalog ar y llinell sylfaen (ar draws targedau chwith/dde ar gyfer blociau dolen gaeedig; targed canol ar gyfer blociau dolen agored ). Oni nodir yn wahanol, roedd pob prawf ystadegol yn ddau gynffon. Cynhaliwyd dadansoddiadau gan ddefnyddio atchweliad llinol ac roeddent yn cynnwys gwiriadau o'r tybiaethau canlynol: 1) llinoledd, 2) homogenedd amrywiant, a 3) normalrwydd gweddillion. Archwiliwyd y tybiaethau hyn yn weledol gan ddefnyddio lleiniau o weddillion yn erbyn gwerthoedd a arsylwyd (llinoledd), gwerthoedd wedi'u gosod yn erbyn gweddillion (homogenedd amrywiant), a dosbarthiad gweddillion (normaledd y gweddillion). Defnyddiwyd modelau effeithiau cymysg llinol (LMMs) ar gyfer dadansoddiadau gyda chydran hydredol/mesurau ailadroddus (ee addasu, cadw) trwy gynnwys rhyng-gipiadau a llethrau fel effeithiau hap cyfranogwr. Mae dwy fantais i'r dull hwn o'i gymharu â dadansoddiadau mesur ailadroddus o amrywiant (ANOVAs): roedd yn caniatáu i ni 1) ystyried deinameg ymddygiadol o fewn bloc hefyd, yn hytrach na blocio gwallau cyfartalog yn unig, a 2) datgysylltu ffynonellau ar hap o amrywioldeb rhyng-unigol o rhai ystyrlon. Adroddir am yr holl fanylebau model yn y Tablau Atodol. Amcangyfrifwyd gwerthoedd-P gan ddefnyddio prawf Wald, sy'n arbrofi 1, ac ar gyfer samplau pâr-t o sham yn erbyn ysgogiad anodaidd ar gadw tymor byr a hirdymor yn Arbrawf 2. Eta-sgwâr rhannol fras () ar gyfer cymysg llinol yn effeithio dadansoddiadau atchweliad i grynhoi cyfran yr amrywiant sy'n gysylltiedig ag effaith sefydlog benodol. Mae rheolau cyffredinol wedi'u cynnig ar gyfer dehongli meintiau effeithiau. Y normau hyn ar gyfer d Cohen yw: bach=[0.2{{30}}; 0.49]; cyfrwng=[0.5; 0.79]; mawr Yn fwy na neu'n hafal i 0.8. Y normau ar gyfer yw: bach=[0.01; 0.05]; cyfrwng=[0.06; 0.13]; mawr Yn fwy na neu'n hafal i 0.14 (Cohen, 2013).
Yn Arbrawf 2, dadansoddwyd cywirdeb cymedrig gwaelodlin OLP a CLP mewn dwy ffordd. Yn gyntaf, gwirio am absenoldeb effaith gorchymyn (sesiwn PA 1 yn erbyn sesiwn PA 2; defnyddio profion t pairwise). Yn ail, gwirio am absenoldeb effaith cyflwr symbyliad (sesiwn tDCS anodaidd yn erbyn sesiwn tDCS ffug; defnyddio profion-t pairwise ar yr un data wedi'i aildrefnu yn ôl cyflwr niwrosymbyliad). Sicrhaodd y dadansoddiad cyntaf fod y cyfnod golchi allan o wythnos yn effeithiol (hy roedd effeithiau ymddygiadol sesiwn 1 wedi afradloni erbyn dechrau sesiwn 2), a sicrhaodd yr olaf y gellid priodoli gwahaniaethau mewn perfformiad rhwng yr amodau anodal a sham tDCS i a effaith niwrosymbylu yn hytrach na gwahaniaethau systematig ar hap sydd eisoes yn bresennol ar y llinell sylfaen. Er mwyn meintioli'r dystiolaeth ystadegol o blaid diffyg gwahaniaeth (hy yr hyn yr oeddem yn anelu at ei gyflawni), cyfrifwyd Ffactor Bayes (01) ar gyfer y dadansoddiadau rheoli ansawdd hyn. Ystyriwyd bod A 01 > 3 yn dystiolaeth sylweddol am absenoldeb gwahaniaeth, yn gyson â golchfa briodol rhwng y ddwy sesiwn arbrofol.
Oherwydd bod GABA wedi'i syntheseiddio o glwtamad, mae crynodiadau'r ddau niwrodrosglwyddydd hyn fel arfer yn cydberthyn yn gadarnhaol yn yr ymennydd (Jocham et al. (2012); Stagg et al. (2011a); yn ein set ddata, M1 GABA × M1 Glx: (20)=0.34,= 0. 13;V1 GABA × V1 Glx: (14)=0. 16,=0.55). Felly, wrth ddadansoddi'r berthynas rhwng y crynodiad absoliwt yn GABA neu Glx o fewn voxel a chanlyniad, cynhwyswyd crynodiad y niwrodrosglwyddydd arall (GABA neu Glx) yn y model hefyd. Yn ogystal, cynhwyswyd crynodiadau mater llwyd a gwyn hefyd fel covariates o ddim diddordeb ym mhob model a oedd yn cynnwys data niwrocemegol.
Defnyddiwyd dadansoddiad cyfryngu i nodweddu'r cysylltiadau "mecanistig" sy'n sail i'r cydberthynas a welwyd rhwng oedran, niwrocemeg, a chadw. Perfformiwyd hyn gan ddefnyddio cyfryngu pecyn R ar gyfer dadansoddi cyfryngu achosol (Imai et al., 2010). Cynhaliwyd cyfryngu gan ddefnyddio atchweliad gyda strapiau cychwyn nad ydynt yn barametrig (10,000 ailsamplau) i ganfod a oedd tôn ataliol M1 yn cyfrif am y cysylltiad rhwng oedran a chadw hirdymor. Roedd y model yn cynnwys: oedran fel y newidyn annibynnol (X); crynodiadau absoliwt o M1 GABA a Glx fel cyfryngwyr (M1, M2); cadw ar gyfartaledd bloc ar 24-oriau fel y newidyn dibynnol (Y) (gwall cymedr bloc wedi'i normaleiddio gan y llinell sylfaen ar gyfer pob unigolyn), a rheolaeth ar gyfer y ffracsiwn o GM a WM yn y voxel M1 (C1, C2). Cyfrifwyd y ganran cyfryngu () fel y ffracsiwn o gyfanswm effaith (c) a gyfrifwyd gan effeithiau anuniongyrchol (ab1 neu ab2).
