Ymchwil Cistanche: Modylwyr Epigenetig Ffarmacologic Ffosffatas Alcalïaidd mewn Clefyd Cronig yr Arennau Rhan 1
Mar 12, 2022
Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mathias Haarhausa,b,c, Dean Gilhamd, Ewelina Kulikowskid, Per Magnussonb, a Kamyar Kalantar-Zadehe,f,g
Pwrpas yr adolygiad
Ynclefyd cronig yn yr arennau, mae aflonyddwch nifer o fecanweithiau rheoleiddio metabolaidd yn achosi heneiddio cynamserol, cyflymuclefyd cardiofasgwlaidd, a marwoldeb. Mae ymyriadau targed sengl wedi methu dro ar ôl tro â gwella'r prognosis ar gyfer clefyd cronig yn yr arennau cleifion.Epigenetigmae gan ymyriadau'r potensial i fodiwleiddio nifer o brosesau pathogenetig ar yr un pryd.Ffosffatas alcalïaiddyn rhagfynegydd cadarn o glefyd cardiofasgwlaidd a marwolaethau o bob achos ac mae'n gysylltiedig â phrosesau pathogenig sy'n gysylltiedig â chlefyd cardiofasgwlaidd mewnclefyd cronig yn yr arennau.
Canfyddiadau diweddar
Mewn astudiaethau arbrofol,epigenetigmodiwleiddio oalcalinffosffatasganmicroRNAsneu bromodomain ac ataliad protein terfynell ychwanegol (BET) wedi dangos canlyniadau addawol ar gyfer trin clefyd cardiofasgwlaidd a chlefydau metabolig cronig eraill. Yr atalydd BETapabetaloneyn cael ei werthuso ar hyn o bryd ar gyfer lleihau risg cardiofasgwlaidd mewn astudiaeth glinigol cam III o gleifion clefyd cardiofasgwlaidd risg uchel, gan gynnwys cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau (Dynodwr ClinicalTrials.gov: NCT02586155). Mae astudiaethau Cam II yn dangos aalcalinffosffatas-gostwng potensialapabetalone, a oedd yn gysylltiedig â gwell canlyniadau cardiofasgwlaidd ac arennol.
Crynodeb
Ffosffatas alcalïaiddyn rhagfynegydd o glefyd cardiofasgwlaidd a marwolaethau ynclefyd cronig yn yr arennau. Epigenetigmodiwleiddio offosffatas alcalïaiddy potensial i effeithio ar nifer o brosesau pathogenetig mewn clefyd cronig yn yr arennau a thrwy hynny wellacardiofasgwlaiddcanlyniadau.
Geiriau allweddol:
swyddogaeth yr arennau, ffosffatas alcalïaidd, apabetalone, clefyd cronig yn yr arennau, epigenetig, microRNA, calcheiddiad fasgwlaidd.
Rhagymadrodd
Mae clefyd cronig yr arennau (clefyd cronig yn yr arennau) yn gyflwr o anghydbwysedd o nifer o fecanweithiau rheoleiddio ffisiolegol pwysig, yn eu plith cydbwysedd mwynau, cydbwysedd asid-sylfaen, cydbwysedd maethol, a chydbwysedd egni, gan arwain at afiechyd cardiofasgwlaidd cyflymach (clefyd cardiofasgwlaidd) a marwolaethau. . Yn ogystal, clefyd cronig yn yr arennau hefyd yn gysylltiedig â llid cronig ac mae'n debyg i fodel ar gyfer heneiddio cynamserol [1,2]. Mewn clefyd cronig yn yr arennau, mae nifer o lwybrau'n cael eu huwchreoleiddio sy'n gysylltiedig ag imiwnedd a llid, straen ocsideiddiol, camweithrediad endothelaidd,calcheiddiad fasgwlaidd, a cheulo [3]. Ffarmacologicepigenetigmae gan fodiwleiddio'r fantais o dargedu sawl proses sy'n gysylltiedig â chlefydau ar yr un pryd. Oherwydd ei fynegiant mewn meinweoedd ac organau lluosog, sy'n cael ei ddadreoleiddio mewn ymateb i wahanol ysgogiadau pathogenig,ffosffatas alcalïaidd (alcalinffosffatas, EC 3.1.3.1) fod yn darged addas ar gyferepigenetigmodiwleiddio (Ffig. 1).
FFIGUR 1 .Ffosffatas alcalïaiddyn cael ei fynegi yn hollbresennol; fodd bynnag, mae cyfraniadffosffatas alcalïaiddo wahanol feinweoedd i'r cylchynolffosffatas alcalïaiddgall gweithgaredd amrywio. O dan amodau iach, isffurfiau'r afu a'r esgyrn o isosym amhenodol meinweffosffatas alcalïaiddsef tua 50 y cant yr un o'r cyfanswm sy'n cylchredegffosffatas alcalïaiddgweithgaredd. coluddionffosffatas alcalïaiddgall gynnwys hyd at 10 y cant o'r cylchredegffosffatas alcalïaiddgweithgaredd mewn unigolion â grŵp gwaed B neu 0, ond llai na 3 y cant mewn unigolion â grŵp gwaed A. Cylchrediadffosffatas alcalïaiddyn rhagweld canlyniadau sy'n gysylltiedig â chlefydau, er enghraifft, clefyd cardiofasgwlaidd neu farwolaethau, ond sy'n ymestyn iddyntffosffatas alcalïaiddsy'n deillio o feinweoedd penodol yn cyfrannu at y cyfanswm sy'n cylchredegalcalinffosffatasmae gweithgaredd o dan amodau patholegol yn parhau i fod heb ei benderfynu i raddau helaeth. Dyluniwyd gan Macrovector a Brgfx-Freepik.com.
cistanchecantrin clefyd yr arennaugwellaswyddogaeth arennol
PWYNTIAU ALLWEDDOL
Cylchredegalcalinffosffatasyn farciwr risg cadarn ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd a marwolaethau o bob achos yn y boblogaeth gyffredinol a chlefyd cronig yn yr arennau.
Ffosffatas alcalïaiddyn cael ei fynegi'n hollbresennol ac yn ymwneud â sawl proses pathoffisiolegol sy'n gysylltiedig â chymhlethdodau cardiofasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau, er enghraifft,calcheiddiad fasgwlaidd, llid cronig, straen ocsideiddiol, a ffibrosis.
atalyddion BET amicroRNAsynepigenetigmodulators sydd â'r potensial i dargedu ar yr un pryd nifer o fecanweithiau pathogenig gwahanol sydd wedi'u dadreoleiddio mewn clefydau cronig.
Y nofelepigenetigmodulatorapabetalonetargedu prosesau pathogenetig sy'n gysylltiedig â sefydlualcalinffosffatasac yn gwella prognosis cardiofasgwlaidd mewn cleifion risg uchel, gan gynnwys cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau tra yn gostwng cylchredegalcalinffosffatasgweithgaredd.
Cistancheyn gallu gwellaswyddogaethau arennauac osgoiclefyd cronig yn yr arennau.
PHOSPHATAS alcalinaiddMEWN IECHYD A CHLEFYDAU
Ffosffatas alcalïaiddyn ensym a fynegir yn hollbresennol sy'n cataleiddio tynnu hydrolytig grwpiau ffosffad o gyfansoddion biocemegol [4]. Mae pedwar isosym gwahanol yn hysbys mewn bodau dynol. Yr isosym meinwe-amhenodol (TN-alcalinffosffatas) yn cael ei fynegi mewn gwahanol organau, er enghraifft, asgwrn, afu, arennau, yr ymennydd, system gardiofasgwlaidd, a leukocytes, tra bod isosymau meinwe-benodol yn cael eu mynegi yn y coluddyn (I-ffosffatas alcalïaidd), y brych, a'r testis (gell germalcalinffosffatas) [5]. Yn y rhan fwyaf o unigolion iach, yn cylchredeg cyfanswmalcalinffosffatas mae gweithgaredd yn cynnwys tua 50 y cant o isoformau asgwrn-benodol o TN-alcalinffosffatas(B-alcalinffosffatas) a chanran gyfartal o TN- afu-benodolalcalinffosffatasisoformau. Fodd bynnag, mewn cleifion â grwpiau gwaed B a 0, I-ffosffatas alcalïaiddyn gallu cyfrannu hyd at 10 y cant o'r cylchredegalcalinffosffatasgweithgaredd. Mewn unigolion â grŵp gwaed A, I-alcalinffosffatasyn cyfrannu llai na 3 y cant o'r cyfanswmalcalinffosffatasgweithgaredd, gan fod celloedd coch grŵp gwaed A yn rhwymo I-alcalin ffosffatasyn y cylchrediad.alcalinffosffatasyn ectoenzyme sydd ynghlwm wrth yr haen allanol o gellbilenni. Mae'n cael ei ryddhau i gylchrediad fel homodimer hydawdd a'i glirio o'r cylchrediad trwy dderbynyddion asialoglycoprotein hepatig ar ôl desialylation trwy gylchredeg neuraminidase [6-8].
FFIGUR 2. Crynodeb o fecanweithiau sy'n cysylltu dephosphorylation ganffosffatas alcalïaiddi brosesau normal a pathoffisiolegol. LPS, lipopolysacaridau; MMP, metalloproteinase; OPN, osteopontin; Pi, ffosffad; PL, pyridoxal; PLP, ffosffad pyridoxal; PPi, pyroffosffad.
TN-alcalinffosffatasyn ymwneud â rheoleiddio bio-fwynoli, llid, straen ocsideiddiol, camweithrediad endothelaidd, ffibrosis, a hypertroffedd cellog [9 &, 10-12]. TN-ffosffatas alcalïaidddephosphorylates cyfansoddion y matrics allgellog yn eithaf amhenodol. Swyddogaethau biolegol hysbys oalcalinffosffatascynnwys anactifadu atalyddion calcheiddio, dadffosfforyleiddiad niwcleotidau mewn signalau purinergig, actifadu metalloproteinasau matrics (MMPs), a rheoleiddio metaboledd fitamin B6 yn lleol (Ffig. 2). i-Alcalinffosffatasyn cyfrannu at reoleiddio microbiome'r perfedd, cymeriant maetholion, a'r ymateb imiwn systemig [5].
FFIGUR 3. Mae cromatin yn cynnwys DNA a phroteinau sy'n cynhyrchu adeiledd cryno sy'n hanfodol ar gyfer pecynnu a sefydlogrwydd cromosomau ewcaryotig. Y prif gydrannau protein yw histones, y mae'r DNA yn cael ei anafu o'u cwmpas i ffurfio niwcleosom.Epigenetegyn cynnwys addasiadau cofalent i gromatin nad ydynt yn effeithio ar y dilyniant DNA gwaelodol. Mae addasiadau cofalent i gromatin yn effeithio ar strwythur cromatin a recriwtio cyfadeiladau trawsgrifio sydd, mewn gwirionedd, yn troi genynnau ymlaen neu i ffwrdd. Mae'r rhain yn ddeinamigepigenetiggwneir addasiadau trwy ychwanegu (ysgrifennu) a dileu (dileu) addasiadau ôl-gyfieithu, ac yna 'darllen', sy'n pennu mynegiant genynnau ac ymateb ffenotypig yn y pen draw.
Ffosffatas alcalïaiddsy'n bresennol mewn llawer o rywogaethau gan gynnwys bodau dynol, ac yn cael ei ddefnyddio'n rheolaidd fel marciwr ar gyfer clefyd yr afu neu drosiant esgyrn; fodd bynnag, tan yn ddiweddar, nid oedd dealltwriaeth dda o'i berthnasedd biolegol. Yn debyg i'r wyddoniaeth esblygiadol y tu ôl i ymddangosiad y protein C-adweithiol (CRP) o fodylydd llidiol i fod yn farciwr clefyd cardiofasgwlaidd newydd bellach, dros y 2 ddegawd diwethaf,alcalinffosffatas, hefyd, wedi bod yn dod i'r amlwg gyda rolau newydd eu darganfod mewn homeostasis biolegol [9 a ]. Mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu bod cylchredegalcalinffosffatasyn rhagfynegydd cryf o ganlyniadau cardiofasgwlaidd andwyol a marwolaethau o bob achos [9& ]. Er ei fod yn farciwr risg cardiofasgwlaidd newydd ac yn darged therapiwtig posibl ar gyfer risg cardiofasgwlaidd, nid oedd unrhyw therapiwteg cam clinigol wedi'i anelu at ostwng serwmalcalinffosffatasar gael hyd yn hyn.
Ffosffatas alcalïaidda bio-fwynoli
Mae bio-fwynoli yn cael ei reoleiddio gan gydadwaith cymhleth o hyrwyddwyr ac atalyddion calcheiddio. Mewn clefyd cronig yn yr arennau, mae tarfu ar y cydadwaith hwn yn gyffredin a gall achosi calcheiddiad meinwe meddal helaeth megis calcheiddiad rhydweli medial neu galcheiddio placiau atherosglerotig.alcalinffosffatasyn hanfodol ar gyfer mwyneiddiad esgyrn, fel y dangosir gan hypophosphatasia, clefyd etifeddol gyda threigladau colli swyddogaethalcalinffosffatasgenyn sy'n amgodio TN-alcalinffosffatas[13]. Yn ychwanegol,alcalinffosffatasyn chwarae rhan ganolog mewn calcheiddiad meinwe meddal patholegol [14,15].Alcalinffosffatasyn cael ei wella'n weithredol mewn fesiglau matrics sy'n deillio o gelloedd cymwys mwyneiddiad. Mae'r fesiglau hyn yn gweithredu fel nidi ar gyfer mwyneiddiad matrics. Mae'r broses yn debyg o ran mwynoli meinweoedd ffisiolegol, fel asgwrn a dentin, a chalcheiddio meinwe meddal patholegol.Alcalinffosffatasyn hyrwyddo lluosogi mwyneiddiad matrics trwy ddadffosfforyleiddiad atalyddion mwyneiddiad megis pyroffosffad a'r osteopontin ffosffoprotein, a thrwy gynhyrchu ffosffad anorganig, gan wneud milieu allgellog mwy procalcific [16-18]. Gellir dyfalu rôl yn y gwaith o reoleiddio ffosffoproteinau ychwanegol yn y matrics allgellog. Protein Matrix Gla (MGP) yw un o'r atalyddion mwyneiddiad ffisiolegol pwysicaf [19]. Mae ei weithgaredd yn cael ei bennu gan ffosfforyleiddiad ôl-gyfieithu yn ogystal â charboxylation fitamin K-ddibynnol [20,21]. Effaith ataliad MGP gan wrthwynebwyr ffarmacolegol fitamin K ar ymlediad calcheiddiad rhydweli medial ac arteriolopathi uremig calchaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau yn adnabyddus [22,23]. Mae lefelau cylchredeg is y ffurf nonphosphorylated o MGP yn gysylltiedig âcalcheiddiad fasgwlaidda marwolaethau mewn cleifion dialysis, yn annibynnol ar ei statws carbocsyleiddiad [24]. Fodd bynnag, nid yw mecanweithiau dadffosfforyleiddiad MGP yn hysbys eto ac mae rôl iddyntalcalinffosffatas dim ond yn y broses hon y gellir ei ddamcaniaethu.
Ffosffatas alcalïaidd a ffibrosis
Mae mecanwaith newydd wedi'i awgrymu ar gyfer ffosffatase alcalïaidd mewn ffibrosis a calcheiddiad ffibr cardiofasgwlaidd, sy'n nodwedd o fethiant gorlenwad y galon [25]. Mae upregulation ffosffatas alcalïaidd mewn myocytes cardiaidd yn arwain at fwy o ffibrosis trwy ddadffosfforyleiddiad metalloproteinases 2 a 9 [26]. Yn wir, arsylwyd mwy o weithgareddau ffosffatas alcalïaidd sy'n cylchredeg mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau â hypertroffedd myocardaidd a methiant gorlenwad y galon [27-29]. Ymhellach, mae ffosffatas alcalïaidd mewn lavage broncoalfeolar wedi'i nodi fel arwydd o ffibrosis yr ysgyfaint, gan gysylltu ffosffatase alcalïaidd â phrosesau ffibrotig yn yr ysgyfaint [30].
Ffosffatas alcalïaidd a llid
Mae sawl mecanwaith yn cysylltu ffosffatas alcalïaidd â llid. Mae cylchredeg ffosffatase alcalïaidd yn cydberthyn yn dda â chylchrediad CRP, ac mae ffosffatase alcalïaidd wedi'i awgrymu fel elfen o'r adwaith cam acíwt hepatig [31]. Hefyd, mae ffosffatase I-alcalin sy'n cylchredeg yn cael ei wella mewn cyflyrau llidiol [32]. Fodd bynnag, mae CRP a cytocinau llidiol yn cael effaith ataliol ar weithgaredd ffosffatase alcalïaidd mewn osteoblasts [33,34] gan fod cylchredeg CRP yn gysylltiedig â chyfanswm ffosffatase alcalïaidd yn unig, nid ffosffatas B-alcalïaidd, mewn carfan fawr o gleifion dialysis [35], gan awgrymu ffynhonnell allsgerbydol ar gyfer y gweithgaredd ffosffatas alcalin cynyddol sy'n cylchredeg yn ystod llid. Mewn cyferbyniad ag effaith llid ar ffosffatase alcalïaidd mewn asgwrn, gall cyfryngwyr llidiol gynyddu gweithgaredd ffosffatase alcalïaidd mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (VSMCs) a bôn-gelloedd mesenchymal [36,37], sy'n cyd-fynd â chanfyddiad clinigol effeithiau gwrthlidiol llid. ar asgwrn yn erbyn mwyneiddiad fasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau [38]. Mae ffosffatas alcalïaidd yn modiwleiddio'r ymateb llidiol cellog trwy signalau purinergig trwy gyfrannu at drawsnewid ensymatig o adenosine triphosphate allgellog proinflammatory i adenosine gwrthlidiol [39]. Mae ffosffatas alcalïaidd hefyd yn cael ei fynegi gan gelloedd llidiol yn y wal fasgwlaidd a gall gyfryngu cysylltiad rhwng llid a chalchiad fasgwlaidd, a welir yn gyffredin yn y plac atherosglerotig a chlefydau'r syndrom metabolig, megis diabetes mellitus math 2 a chlefyd cronig yn yr arennau [40-43 ].
Gall llid a achosir gan sepsis achosi anaf acíwt i'r arennau a cholli gweithrediad arennol sy'n arwain at afiachusrwydd a marwolaethau [44]. Mae ffosffatase serwm alcalïaidd yn rhagweld marwolaethau sy'n gysylltiedig â heintiau [45] ac fe'i cynigiwyd fel elfen o fodel rhagfynegiad clinigol ar gyfer bacteremia mewn cleifion cyfnod 5D clefyd cronig yn yr arennau [46]. Mae gan gylchrediad ffosffatas alcalïaidd y potensial i anactifadu endotocsinau a chyfansoddion proinflammatory hynod ffosfforylaidd [31,32]. Mae ffosffatas alcalïaidd berfeddol yn dadwenwyno lipopolysaccharide (LPS) i leihau ei briodweddau llidiol a'i ryngweithio â derbynyddion tebyg i Doll ac yn atal llid mewn pysgod sebra mewn ymateb i'r microbiota perfedd [47]. Yn wir, mae ffosffatas alcalïaidd berfeddol a achosir gan Resolvin E yn hyrwyddo datrys llid trwy ddadwenwyno LPS [48]. Mae'r cysyniad hwn yn cael ei herio mewn treialon clinigol. Er enghraifft, mewn cleifion ag anaf acíwt i'r arennau a sepsis, roedd chwistrelliad o ffosffatase alcalïaidd ailgyfunol yn hyrwyddo gostyngiad mewn marwolaethau o bob achos, gan gefnogi rôl ffisiolegol ar gyfer ffosffatas alcalïaidd wrth liniaru'r gweithredoedd niweidiol ac afiach sy'n deillio o sepsis [49]. Felly, yn debyg i CRP, mae rôl fiolegol gredadwy ar gyfer lefelau uwch o ffosffatase alcalïaidd o dan amgylchiadau patholegol o'r fath, a allai arwain at ganlyniadau camaddasol. Gall ffosffatas I-alcalin hefyd gael effaith amddiffynnol yn erbyn cymhlethdodau diabetes math 1 a achosir gan lid, megis clefyd cardiofasgwlaidd neu neffropathi diabetig [50].
Ffosffatas alcalïaidd a straen ocsideiddiol Mae straen ocsideiddiol cynyddol yn gysylltiedig â chanlyniadau cardiofasgwlaidd anffafriol [51]. Mae straen ocsideiddiol yn achosi ffosffatase alcalïaidd a chalchiad wrth galcheiddio celloedd fasgwlaidd [52]. Mae straen ocsideiddiol cynyddol hefyd yn gysylltiedig ag osteoporosis [53] oherwydd bod mwyneiddiad yn cael ei atal mewn osteoblastau [52]. Mae lleihau straen ocsideiddiol cardiofasgwlaidd mewn cleifion clefyd yr arennau cronig trwy driniaeth ymarfer corff yn gysylltiedig â gostyngiad mewn ffosffatas alcalïaidd sy'n cylchredeg [54]. Fodd bynnag, nid yw tarddiad y gweithgaredd serwm ffosffatase alcalïaidd cynyddol mewn cleifion â straen ocsideiddiol wedi'i benderfynu eto.
Mae ffosffatas alcalïaidd a phosphatase alcalïaidd gorbwysedd yn cyfrannu at reoleiddio gorbwysedd a thôn fasgwlaidd. Gostyngodd atal ffosffatas alcalïaidd mewn arennau darlifedig ynysig ac anifeiliaid arbrofol in vivo yr ymateb pwysedd gwaed hypertensive (BP) i norepinephrine [55]. Eglurir yr effaith yn rhannol gan rôl ffosffatase alcalïaidd mewn signalau purinergig a chynhyrchiad adenosine cynyddol. Mae cylchredeg gweithgaredd ffosffatase alcalïaidd wedi'i gydberthyn yn wrthdro ag ymateb vasodilatory mwyaf posibl i acetylcholine, sy'n arwydd o gamweithrediad endothelaidd [56]. Mecanwaith ychwanegol sy'n cysylltu ffosffatase alcalïaidd â rheolaeth BP yw'r cysylltiad ag anystwythder arterial [57], a esbonnir o bosibl gan galcheiddiad fasgwlaidd [58]. Gellir dyfalu hefyd gyfraniad ffosffatase alcalïaidd i drawsnewidiad ffibrotig cynyddol rhydwelïau cynhwysedd [59].
Ffosffatas alcalïaidd a nam gwybyddol
Mae cylchredeg ffosffatase alcalïaidd yn gysylltiedig â gwybyddiaeth â nam [60-62]. Mae nam gwybyddol yn gymhlethdod difrifol wrth heneiddio a chlefyd cronig yn yr arennau. Mae annormaleddau sylfaenol yn cynnwys prosesau niwroddirywiol a microgylchrediad nam. Mewn clefyd Alzheimer, mae ffosffatas alcalïaidd yn yr ymennydd a chylchrediad yn cydberthyn yn wrthdro â swyddogaeth wybyddol, ac mae dadffosfforyleiddiad tau wedi'i awgrymu fel pathomecaniaeth dybiedig [63]. Mae mwy o ffosffatas alcalin sy'n cylchredeg hefyd yn gysylltiedig â chlefyd llestr bach yr ymennydd, nodwedd o nam gwybyddol fasgwlaidd [64]. mae ffosffatase alcalïaidd yn cyfrannu at reoleiddio butyrate gama-amino a niwrodrosglwyddyddion eraill [65]. Mae'r cysylltiad â llai o ffosffatas alcalïaidd sy'n cylchredeg ar ôl parathyroidectomi mewn cleifion clefyd cronig yn yr arennau â gwell gwybyddiaeth yn awgrymu goblygiad therapiwtig posibl ar gyfer gostwng ffosffatas alcalïaidd mewn nam gwybyddol [66].
Ffosffatas alcalïaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau
Mewn clefyd cronig yn yr arennau, defnyddir ffosffatase alcalïaidd sy'n cylchredeg yn gyffredin ar y cyd â hormon parathyroid ar gyfer brasamcan o drosiant esgyrn oherwydd ei gysylltiad â ffurfio esgyrn [10,67]. Yn absenoldeb clefyd yr afu, mae amrywiadau yng nghyfanswm ffosffatas alcalïaidd yn nodweddiadol yn deillio o ffosffatas B-alcalin a gallant nodi eithafion trosiant esgyrn uchel ac isel [68]. Ar ben hynny, mae cylchredeg ffosffatase alcalïaidd yn rhagfynegydd gwell o doriadau mewn cleifion dialysis na dwysedd mwynau esgyrn [69]. Mae cylchredeg ffosffatas alcalïaidd hefyd yn rhagfynegydd cryf ac annibynnol o farwolaethau a chymhlethdodau cardiofasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau [9& ]. Mewn poblogaethau clefyd yr arennau nad ydynt yn gronig, mae'r cysylltiad rhwng ffosffatase alcalïaidd a llid yn rhagfynegi marwolaethau [35]. Mewn cyferbyniad, mae cylchredeg lefelau ffosffatase B-alcalïaidd mewn cleifion â chlefyd cronig uwch yr arennau yn rhagfynegydd hyd yn oed yn gryfach o farwolaethau na chyfanswm ffosffatase alcalïaidd [70]. Gallai hyn fod oherwydd ei gysylltiad â'r calcheiddiad fasgwlaidd helaeth sy'n codi mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau ar ddialysis [71]. Gan fod yr holl pathomecanweithiau a drafodwyd uchod yn cael eu huwchreoleiddio mewn clefyd cronig yn yr arennau [3], mae'n debyg bod cyfraniad ffosffatase alcalïaidd i'r cynnydd mewn marwolaethau sy'n gysylltiedig â chlefyd cronig yn yr arennau, cymhlethdodau cardiofasgwlaidd, a gwybyddiaeth â nam yn aml-ffactor.
RHEOLI phosphatase alcalin L GENE MYNEGIANT
Mae ffosffatas TN-alcalin dynol wedi'i amgodio gan y genyn ffosffatase alcalïaidd L (rhif derbyn, NM_000478), sydd wedi'i leoli ar fraich fer cromosom 1, 1p36.12 [72–74]. Mae'r genyn ffosffatase L alcalïaidd yn fwy na 50 kb ac yn cynnwys 12 ecson. Mae'r exon cyntaf yn rhan o 50-ranbarth heb ei gyfieithu o'r mRNA ffosffatase TN-alcalïaidd, sy'n cynnwys naill ai exon 1A neu 1B sy'n ymateb i wahanol hyrwyddwyr ac yn arwain at ddau mRNA, pob un yn amgodio polypeptid union yr un fath, ond gyda gwahanol 50 -rhanbarthau heb eu cyfieithu [75]. Mae mynegiant phosphatase TN-alcalin yn hollbresennol; fodd bynnag, mae trawsgrifio'r ddau amrywiad o exon 1 yn arwain at fynegiant cell-benodol a meinwe-benodol. Gelwir un o'r trawsgrifiadau hyn yn osteoblastau anweithredol 'asgwrn alcalïaidd phosphatase L', sy'n cynnwys exon 1A, tra bod exon 1B yn cael ei yrru gan hyrwyddwr ar wahân sy'n weithredol ym meinweoedd yr afu a'r arennau [75,76].
Mae rheoleiddio mynegiant ffosffatase L alcalïaidd yn cael ei astudio orau mewn celloedd tebyg i osteoblast. Mae ffurfio esgyrn gan gelloedd o'r llinach osteoblast a gweithredoedd swyddogaethol, er enghraifft, bio-fwynoli, yn cynnwys signalau datblygiadol lluosog megis hormonau, ffactorau twf, cytocinau, ligandau safle integreiddio sy'n gysylltiedig ag Wingless (WNT), a phroteinau morffogenetig esgyrn. Yn ogystal, mae nifer o ffactorau trawsgrifio yn rheoleiddio mynegiant amrywiaeth o enynnau osteoblast-benodol sy'n mynegi proteinau sy'n hanfodol ar gyfer bio-fwynoli, er enghraifft, math colagen I, ffosffatas alcalïaidd asgwrn-benodol, ac osteocalcin [77]. Mae'r asgwrn hanfodol trawsgrifio ffactor trawsgrifio sy'n gysylltiedig â runt 2 (Runx2) wedi'i nodi fel y prif reoleiddiwr ar gyfer gwahaniaethu osteoblast [78]. Mae genyn Osterix (Osx; Sp7), bys sinc sy'n cynnwys ffactor trawsgrifio gyda dilyniant rhwymo Runx, hefyd yn hanfodol ar gyfer gwahaniaethu osteoblast a mwyneiddiad esgyrn. Nid yw Osx yn cael ei fynegi mewn llygod diffygiol Runx, ond nid yw mynegiant Runx2 yn cael ei effeithio mewn llygod â diffyg Osx [79], sy'n awgrymu bod Osx yn rheoleiddio gwahaniaethu osteoblast i lawr yr afon o Runx2 [80].
Ffactorau trawsgrifio allweddol eraill sy'n gysylltiedig â gwahaniaethu osteoblast yw'r genyn homeobox Msx2 ac aelodau o'r teulu homeobox distal-less (Dlx). Mae Msx2 yn atal mynegiant ffosffatase alcalïaidd L trwy rwymo'n uniongyrchol i'w hyrwyddwr, tra bod Dlx5 yn actifadu mynegiant alcalïaidd phosphatase L trwy ymyrryd â gweithred Msx2 [81]. Mae Dlx3 yn rheolydd cryf arall o actifadu Runx2 yn ystod gwahaniaethu osteogenig [82]. Dangoswyd hefyd nad yw gorfynegiant Dlx2 yn cael unrhyw effaith ar fynegiant RUNX2, DLX5, ac MSX2 ar anwythiad osteogenig, ond mae'n ysgogi mynegiant alcalïaidd phosphatase L a osteocalcin [83]. Felly, gall Dlx2 uwchreoleiddio ffosffatase alcalïaidd L yn uniongyrchol i hyrwyddo osteoblastogenesis.
CliciwchYmaar gyfer Rhan 2.
