Rhan 2: Nodweddu A Goblygiadau'r Gyfradd Hidlo Glomerwlaidd Amcangyfrifedig Cychwynnol 'gostyngiad' Ar Gyd-gludwr Sodiwm-glwcos -2 Ataliad Gyda Empagliflozin yn y Treial CANLYNIAD EMPA-REG
Mar 15, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Yn seiliedig ar doriad o P <{{0}}.1 ar="" gyfer="" rhyngweithiad="" triniaeth,="" cynhwyswyd="" categorïau="" uacr,="" ac="" atalydd="" ensymau="" trosi="" angiotensin="" (acei)/atalydd="" derbynnydd="" angiotensin="" (arb)="" yn="" y="" llinell="" sylfaen="" yn="" yr="" amnewidyn="" dilynol="" dadansoddiadau="" (ffigur="" 2a).="" nid="" oedd="" ffactorau="" gwaelodlin="" eraill,="" megis="" oedran,="" hba1c,="" hematocrit,="" a="" phwysedd="" gwaed="" (bp),="" yn="" gysylltiedig="" ag="" ods="" uwch="" neu="" is="" ar="" gyfer="" 'dip="" egfr'="" cychwynnol="" gydag="" empagliflozin="" yn="" erbyn="" plasebo="" (rhyngweithiad="" p=""> 0.1) (Ffigur Atodol S3).
Mewn atchweliad logistaidd aml-amrywedd gyda dewis yn ôl (gan ddefnyddio P < 0.05="" ar="" gyfer="" cadw'r="" rhyngweithiad="" yn="" y="" model),="" dim="" ond="" triniaeth="" ddiwretig="" a="" chategori="" risg="" kdigo="" ar="" y="" gwaelodlin="" a="" nodwyd="" fel="" rhagfynegwyr="" annibynnol="" o="" 'dip="" egfr'="" cychwynnol="" gyda="" empagliflozin.="" mae="" ffigur="" 2b="" yn="" cyflwyno="" ors="" ar="" gyfer="" 'dip="" egfr'="" cychwynnol="" gydag="" empagliflozin="" yn="" gyffredinol="" (chwith)="" ac="" ar="" draws="" yr="" 8="" is-grŵp="" ar="" gyfer="" cyfuniadau="" o="" ddefnydd="" diwretig="" a="" risg="" kdigo="" ar="" waelodlin="" (dde).="" mewn="" cyfranogwyr="" â="" risg="" kdigo="" isel="" ac="" nad="" oeddent="" yn="" derbyn="" triniaeth="" diuretig="" (n="" ¼="" 1993),="" roedd="" empagliflozin="" yn="" gysylltiedig="" â="" neu="" cymharol="" isel="" o="" 1.6="" (95="" y="" cant="" ci,="" 1.2-2.1)="" ar="" gyfer="" 'dip="" egfr'="" cychwynnol;="" fodd="" bynnag,="" cynyddodd="" neu="" i="" 2.7="" (95="" y="" cant="" ci,="" 1.9-3.7)="" mewn="" risg="" kdigo="">
cyfranogwyr categori yn derbyn therapi diwretig ar y llinell sylfaen (n ¼ 1182). Roedd y categori risg KDIGO cynyddol ddifrifol yn gysylltiedig ymhellach â risg uwch o 'dip eGFR' cychwynnol (Ffigur 2b, ar y dde).AE proffil ar draws is-grwpiau gan ffactorau gwaelodlin rhagfynegol ar gyfer 'dip eGFR' a achosir gan empagliflozin
Gall Cistanche helpu gyda chlefyd yr arennau
Er mwyn asesu a oedd y risg uwch o 'dip eGFR' a achosir gan empagliflozin yn gysylltiedig â risg uwch o AEs, gwnaethom ymchwilio i AEs cyffredinol ac AEs arennau mewn is-grwpiau o gyfranogwyr yn seiliedig ar ffactorau gwaelodlin rhagfynegol. Roedd y dadansoddiadau AE hyn yn seiliedig ar adroddiadau gan ymchwilwyr astudiaeth. Mae AEs yr Arennau yn cyfeirio at adrodd am yr ARF Ymholiad MedDRA Safonol cul, sy'n cynnwys AKI. Fel y dangosir yn Ffigur 3, o fewn y ddwy driniaeth, roedd gan gyfranogwyr ar ddiwretigion ar y llinell sylfaen gyfraddau uwch o AEs difrifol (Ffigur 3a) ac arennau (Ffigur 3b) o gymharu â chyfranogwyr na chawsant eu trin â diwretigion. Cynyddwyd y cyfraddau hyn ymhellach mewn categorïau risg KDIGO uwch, yn enwedig mewn risg KDIGO uchel ac uchel iawn. Waeth beth fo'r driniaeth ddiwretig a chategori risg KDIGO, roedd AEs yn gyffredinol yn is neu'n debyg gydag empagliflozin yn erbyn plasebo (Ffigur 3 a Thabl Atodol S2).
O'r gwaelodlin i wythnos 4, ni chynyddwyd cyfraddau AE cyffredinol a difrifol gydag empagliflozin mewn unrhyw is-grŵp (Tabl Atodol S3). Roedd AEs arennau ychydig yn uwch mewn cyfranogwyr a gafodd driniaeth empagliflozin (48 o 4635 [0.1 y cant - 4.9 y cant ] gydag empagliflozin o gymharu â 16 o 2317 [0.5 y cant -3.5 y cant ] gyda plasebo ar draws). Grwpiau risg KDIGO a defnydd diuretig) (Tabl Atodol S3). Yn ogystal, adroddwyd am AEau arennau a arweiniodd at derfynu triniaeth yn amlach gydag empagliflozin, yn enwedig yn y cyfranogwyr na chawsant eu trin â diwretigion ar y llinell sylfaen (Tabl Atodol S3). Fodd bynnag, effeithiodd hyn ar 9 claf yn unig â digwyddiadau arennau allan o gyfanswm o 84 AEs a arweiniodd at roi'r gorau i driniaeth empagliflozin, gyda phob un ohonynt yn nodi'r term dewisol 'nam ar yr arennau'.
Ffigur 2| Cymarebau ods (ORs) ar gyfer 'gostyngiad cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR)' gydag empagliflozin yn erbyn plasebo: ffactorau sydd wedi'u cynnwys yn y dadansoddiad rhagfynegi aml-amrywedd (a) a dadansoddiad aml-amrywedd sy'n cynhyrchu 8 is-grŵp o gyfuniadau o ddefnydd diwretig a Chlefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang (KDIGO) risg (b). (a) Cyfranogwyr a gafodd eu trin ag o leiaf 1 dos o gyffur astudio a oedd â gwerthoedd eGFR (Cydweithrediad Epidemioleg Clefyd Cronig yr Arennau [CKD-EPI]) ar gael ar gyfer llinell sylfaen ac wythnos 4. NEU (cyfwng hyder 95 y cant [CI]) ar gyfer 'eGFR dip' ar gyfer empagliflozin yn erbyn plasebo. Atchweliad logistaidd gyda ffactor gwaelodlin, triniaeth, a rhyngweithiad ffactor gwaelodlin gyda thriniaeth yn dangos ffactorau gwaelodlin gyda P < 0.1="" ar="" gyfer="" rhyngweithio.="" (b)="" cyfranogwyr="" a="" gafodd="" driniaeth="" ag="" o="" leiaf="" 1="" dos="" o="" gyffur="" astudio="" a="" oedd="" â="" gwerthoedd="" egfr="" ar="" gael="" ar="" gyfer="" gwaelodlin="" ac="" wythnos="" 4.="" neu="" (ci="" 95="" y="" cant)="" ar="" gyfer="" 'dip="" egfr'="" ar="" gyfer="" empagliflozin="" yn="" erbyn="" plasebo.="" (chwith)="" atchweliad="" logistaidd="" gan="" gynnwys="" triniaeth,="" rhyw,="" categori="" mynegai="" màs="" y="" corff="" gwaelodlin,="" categori="" haemoglobin="" glyciedig="" gwaelodlin,="" categori="" egfr="" gwaelodlin,="" rhanbarth="" daearyddol,="" ac="" oedran.="" (dde)="" nifer="" y="" cleifion="" fesul="" is-grŵp="" (categori="" risg="" diuretig/kdigo):="" dim/isel,="" 1993;="" na/cymedrol,="" 1063;="" dim/uchel,="" 511;="" dim/uchel="" iawn,="" 215;="" ydw/isel,="" 1182;="" ie/cymedrol,="" 855;="" ie/uchel,="" 490;="" ie/uchel="" iawn,="" 295.="" yn="" dilyn="" gweithdrefn="" dewis="" yn="" ôl,="" roedd="" y="" model="" atchweliad="" logistaidd="" aml-amrywedd="" yn="" cynnwys="" ffactorau="" ar="" gyfer="" defnyddio="" diwretigion="" a="" chategori="" risg="" kdigo="" ar="" waelodlin="" (p="" ¼="" 0.1542),="" triniaeth="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006),="" defnyddio="" atalyddion="" ensymau="" trosi="" angiotensin/atalyddion="" derbynyddion="" angiotensin="" ii="" ar="" waelodlin="" (p="">< 0.0001),="" a="" thriniaeth-ddefnydd="" o="" diwretigion="" a="" chategori="" risg="" kdigo="" ar="" ryngweithio="" gwaelodlin="" (p="" ¼="" 0.0006)="" fel="" newidynnau="" categorïaidd.="" *prognosis="" o="" glefyd="" cronig="" yn="" yr="" arennau="" (ckd)="" yn="" unol="" â="" chanllawiau="" 2012="" kdigo.="" acei,="" atalydd="" ensymau="" trosi="" angiotensin;="" arb,="" atalydd="" derbynnydd="" angiotensin;="" uacr,="" cymhareb="" albwmin-i-creatinin="">
Risg ar gyfer canlyniadau CV ac arennau gydag empagliflozin ar draws is-grwpiau yn ôl ffactorau gwaelodlin rhagfynegol
Ar gyfer dadansoddiadau pellach o ddeilliannau CV ac arennau, cyfunwyd yr 8 is-grŵp o ffactorau gwaelodlin rhagfynegol yn 2 grŵp yn seiliedig ar eu NEU uchod yn erbyn isod neu'n hafal i'r NEU cyffredinol ar gyfer 'dip eGFR' a achosir gan empagliflozin. Felly, cyfranogwyr heb unrhyw ddefnydd diuretig ac unrhyw risg KDIGO a'r rhai â defnydd diuretig a KDIGO isel
Ffigur 3| Digwyddiadau andwyol (AEs) gan is-grŵp o ffactorau rhagfynegi gwaelodlin ar gyfer 'gostyngiad cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig' cychwynnol: AEs difrifol (a) ac arennau (b). Dadansoddiad yn seiliedig ar y cyfranogwyr a gafodd eu trin ag o leiaf 1 dos o ddigwyddiadau defnyddio cyffuriau astudio a gafwyd ar driniaeth þ 7 diwrnod. Arennau AE: Geiriadur Meddygol Safonol cul ar gyfer Gweithgareddau Rheoleiddiol Ymholiad am fethiant arennol acíwt a adroddwyd gan ymchwilwyr yr astudiaeth, a oedd yn cynnwys y term dewisol anaf acíwt i'r arennau. KDIGO, Clefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang.
cyfunwyd risg ar y gwaelodlin yn y categori 'NEU # 2.7,' tra bod cyfranogwyr â defnydd diwretig gwaelodlin a risg cymedrol-i-uchel KDIGO wedi'u cyfuno yn y categori 'NEU > 2.7.'
CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Ffigur 4a a Ffigur Atodol S4). Cafwyd canlyniadau cyson pan archwiliwyd pob un o'r 8 is-grŵp yn unigol (data heb ei ddangos).
Roedd cyfraddau digwyddiadau ar gyfer yr holl ddeilliannau ar ôl wythnos 4 yn uwch ymhlith cyfranogwyr gyda NEU uwch ar gyfer 'gostyngiad eGFR' o'i gymharu â NEU yn is neu'n gyfartal â'r NEU cyffredinol (Ffigur 4a a Ffigur AtodolS4) yn y ddau grŵp triniaeth. Felly, dadansoddwyd y cysylltiad rhwng 'eGFRdip' heb ganlyniadau a chanfuwyd tueddiad tuag at risg ychydig yn uwch o farwolaeth sy'n gysylltiedig â CV (AD, 1.24; CI 95 y cant, 0.95 – 1.62) a HHF (AD, 1.18 ; 95 y cant CI, 0.86 – 1.63) a risg sylweddol uwch ar gyfer neffropathi digwyddiad neu waethygu (AD, 1.22; 95 y cant CI, 1.05– 1.44) yn cyfranogwyr gyda 'eGFRdip,' yn gyson gyda thriniaeth empagliflozin a phlasebo (pob Gwerth ar gyfer triniaeth-gan-'eGFRdip' rhyngweithio tua 0.5-0.8).
Effaith y 'dip eGFR' ar effaith triniaeth empagliflozin ar ddeilliannau CV ac arennau: dadansoddiad cyfryngu
Yna fe wnaethom asesu a oedd effaith triniaeth empagliflozin ar y canlyniadau hyn wedi'i effeithio gan y 'dip eGFR.' Mae Ffigur 4b yn cyflwyno'r AD ar gyfer marwolaeth CV, HHF, a neffropathi digwyddiad neu waethygu yn dilyn wythnos 4 o'r dadansoddiad sylfaenol, ynghyd ag AD ar ôl ychwanegol. addasiad ar gyfer y 'dip eGFR,' ynghyd â chanran y cyfryngu canlyniadol o'r effaith triniaeth y gellir ei briodoli i'r 'dip eGFR.' Roedd CI 95 y cant o effaith y driniaeth o'r dadansoddiad sylfaenol a'r dadansoddiad wedi'i addasu yn gorgyffwrdd, ac arweiniodd y 'dip eGFR' at - 14.7 y cant , - 11.7 y cant , a - 10.2 y cant o'r effaith triniaeth empagliflozin yn cael ei gyfryngu ar gyfer marwolaeth CV , HHF, a neffropathi digwyddiad neu waethygu, yn y drefn honno.
Effeithiau cistanche: gwella gweithrediad yr arennau
TRAFODAETH
An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 y cant). Sefydlogi eGFR waeth beth fo graddau'r newidiadau acíwt ar ôl cychwyn SGLT2i arall, adroddwyd luseogliflozin yn ddiweddar mewn cleifion Japaneaidd â T2D.28
Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): cyfranogwyr â defnydd diuretig gwaelodlin a risg KDIGO cymedrol i uchel. Mae'r canlyniadau'n seiliedig ar atchweliad Cox gyda ffactorau ar gyfer triniaeth, oedran, rhyw, mynegai màs y corff gwaelodlin (BMI), hemoglobin glyciedig gwaelodlin (HbA1c), rhanbarth, is-grŵp, a rhyngweithiad is-grŵp-wrth-driniaeth. (b) Canran yr effaith triniaeth empagliflozin wedi'i gyfryngu gan 'dip eGFR' sy'n deillio o gymharu effaith triniaeth o'r model sylfaenol gyda'r effaith triniaeth o'r model hefyd wedi'i addasu ar gyfer 'dip eGFR' yn seiliedig ar ddadansoddiadau tirnod ar ôl wythnos 4. A. Defnyddiwyd model peryglon cyfrannol Cox, gydag addasiad ar gyfer y grŵp triniaeth, oedran, rhyw, BMI llinell sylfaen, HbA1c sylfaenol, eGFR gwaelodlin, a rhanbarth yn y cyfranogwyr a gafodd eu trin â dos $1 o gyffur astudio a oedd â gwerthoedd eGFR ar gael ar y llinell sylfaen ac wythnos 4. HHF, mynd i'r ysbyty am fethiant y galon; AD, cymhareb perygl.
An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1.4 mg/dl,14 ond ni chadarnhawyd hyn ym mhob treial.32
In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >Gostyngiad eGFR o 30 y cant. Gydag atalyddion RAAS, credir bod maint y dirywiad eGFR cychwynnol yn dynodi ymateb triniaeth,14,29 ond yn ein dadansoddiad, canfuom sefydlogiad cymaradwy o eGFR cymedrig hirdymor ym mhob categori 'dipio eGFR' ar driniaeth empagliflozin. Data a adroddwyd yn ddiweddar ar driniaeth gyda canagliflozin neu dapagliflozin i ddangos bod cleifion diabetig â chlefyd cronig yn yr arennau cam 3b–4.34,35 Astudiaethau yn y dyfodol o empagliflozin mewn cleifion â nam ar eu swyddogaeth arennau, megis EMPEROR (NCT03057977, NCT03057937, EMPA-36, EMPA-36, EMPA, EMPA, EMPA). (NCT03594110),38 yn datgelu a ellir cadarnhau hyn hefyd ag empagliflozin.
cistanche perlysiau
Yn y dadansoddiad presennol, cynyddodd eGFR yn dilyn rhoi'r gorau i driniaeth empagliflozin ym mhob categori 'dipio eGFR'. Y driniaeth hirdymor hon.39 Yn ddiddorol, yn ein hastudiaeth, cynyddodd gwerthoedd canolrifol eGFR ar 1 mis ar ôl rhoi'r gorau i empagliflozin hyd yn oed yn y grŵp 'eGFR non-dipper' i raddau tebyg ag yn y grŵp 'canolradd eGFR'. Gallai gwelliant o'r fath mewn eGFR mewn cyfranogwyr na ddangosodd 'dip eGFR' cychwynnol godi cwestiynau ynghylch pathoffisioleg y 'dip eGFR' cychwynnol gydag empagliflozin. Er bod adfer adborth tiwboglomerwlaidd yn debygol o fod yn gyfrannwr aren pwysig i fecanwaith gweithredu SGLT2i, gall mecanweithiau arennau ychwanegol 40,41, megis amddiffyniad tiwbaidd, llai o hypocsia a llid, neu effeithiau hirdymor natriuresis, hefyd gyfrannu at y effeithiau ad-amddiffynnol a welwyd gyda SGLT2i.42-45 Nid oedd colled ar hap a gwahaniaethau ymddangosiadol mewn nodweddion gwaelodlin rhwng 'dipwyr eGFR' ar empagli-flozin yn erbyn y rhai ar blasebo yn caniatáu cymhariaeth uniongyrchol o AEs a chanlyniadau o fewn ac ar draws 'dipio eGFR ' categorïau. Felly, fe wnaethom ganolbwyntio ar nodi ffactorau gwaelodlin a allai fod yn rhagfynegi 'gostyngiad eGFR' cychwynnol ar ôl cychwyn empagliflozin yn erbyn plasebo. Roedd cyfranogwyr ar therapi diwretig, yn enwedig y rhai ar ddiwretigion dolen a thiasidau, yn fwy tebygol o brofi 'dip eGFR' cychwynnol o'r fath a gynyddodd yn ychwanegol ac yn annibynnol gan gategori risg KDIGO uwch. Roedd triniaeth ACEi/ARB ar y gwaelodlin hefyd yn cynyddu'r NEU ar gyfer 'dip eGFR' gydag empagliflozin yn erbyn plasebo, ond nid oedd y rhyngweithio â thriniaeth empagliflozin yn arwyddocaol yn ystadegol, yn enwedig yn y dadansoddiad aml-amrywedd. Felly, roedd y defnydd o ACEi/ARB ar y gwaelodlin yn uwch ymhlith cyfranogwyr â 'dip eGFR' cychwynnol o gymharu â 'dippers eGFR' ar empagliflozin ond nid oedd yn rhagfynegi 'dip eGFR' gyda thriniaeth empagliflozin. Hefyd, nid oedd marcwyr hemodynamig neu gyfaint, megis BP gwaelodlin, hematocrit, a hemoglobin, yn gysylltiedig â 'dip eGFR' a achosir gan empagliflozin.
Ni chynyddodd Empagliflozin gyfradd yr AEs waeth beth fo'r risg ar gyfer yr arennau neu therapi diwretig ar y llinell sylfaen. Yn bwysicaf oll, ni wnaeth adrodd am AEs arennau, gan gynnwys AKI, godi pryderon diogelwch yn unrhyw un o'r is-grwpiau. Canfuwyd cyfrannau uwch yn rhifiadol o AEs arennau yn unig ar gyfer y cam triniaeth gychwynnol hyd at wythnos 4, ac ychydig o ddigwyddiadau a arweiniodd at roi'r gorau i driniaeth empagliflozin, yn enwedig ymhlith cyfranogwyr nad oeddent ar ddiwretigion ar y llinell sylfaen. Fodd bynnag, cyfeiriodd pob un at y term dewisol 'nam arennol', gan awgrymu y gallai'r AEs hyn fod wedi adlewyrchu'r 'dip eGFR' cychwynnol a achoswyd gan empagliflozin. Mae'r data diogelwch hyn yn ychwanegu at y canfyddiadau calonogol ar ataliad RAAS, gyda gostyngiad eGFR o hyd at 20 y cant ar ôl cychwyn triniaeth yn cael ei ystyried yn dderbyniol o ddiogel.46
Cafodd canlyniadau CV ac arennau eu lleihau'n gyson gydag empagliflozin ar draws yr is-grwpiau yn seiliedig ar ffactorau rhagfynegol ar gyfer 'dip eGFR' cychwynnol. Ymhellach, roedd triniaeth empagliflozin yn gysylltiedig â gwell marwolaethau CV, HHF, a chanlyniadau arennau ar ôl wythnos 4 yn y dadansoddiad cyfryngu, na chafodd ei wanhau'n sylweddol gan addasiad ar gyfer 'dip eGFR' cychwynnol, fel y dangosir gan yr AD tebyg gyda CIs a oedd yn gorgyffwrdd i raddau helaeth. Mae'n ymddangos bod y data hyn yn cyferbynnu â data a adroddwyd yn flaenorol ar gyfer ataliad RAAS, lle awgrymwyd 'dip eGFR' cychwynnol i fod yn farciwr prognostig cadarnhaol sy'n gysylltiedig â chanlyniadau arennau buddiol a llai o ostyngiadau yng ngweithrediad yr arennau mewn cleifion â diabetes a heb ddiabetes ac mewn cleifion â diabetes. a heb nam ar weithrediad yr arennau.14,16,29,31,47-50 Fodd bynnag, dangosodd dadansoddiadau mwy diweddar efallai na fyddai cynnydd 'dip eGFR'/creatinin gydag ataliad RAAS yn rhagfynegi canlyniadau CV ac arennau nac yn gysylltiedig ag risg uwch.17-19,27,51,52
Mae ein data yn unol â chanfyddiadau o ddadansoddiadau blaenorol ar CANLYNIAD EMPA-REG, sy'n dangos bod cyfraddau digwyddiadau canlyniad wedi'u lleihau'n gyson gydag empagliflozin mewn is-grwpiau ar draws cyflyrau amrywiol,2,53-59 megis cyfranogwyr yn defnyddio meddyginiaeth cefndir diwretig ar waelodlin ,53 neu ar draws categorïau risg KDIGO.60 Mae ein canfyddiadau hefyd yn unol â chanlyniadau'r dadansoddiad cyfryngu CV sy'n dangos na chafodd eGFR dros amser unrhyw effeithiau dibwys neu ddim ond ychydig o effeithiau ar effaith triniaeth empagliflozin ar farwolaethau CV, a gyfryngwyd yn bennaf gan newidiadau mewn marcwyr o gyfaint plasma.23
Effeithiau cistanche: trin afiechydon yr arennau
Cyfyngiadau
Mae gan ein hastudiaeth nifer o gyfyngiadau. Yn gyntaf, roedd hwn yn ddadansoddiad post hoc o dreial canlyniadau CV nad oedd wedi'i ragnodi ac o natur archwiliadol. Yn ogystal, ni chafodd cywiriad ar gyfer profion lluosog ei gymhwyso. Dim ond mesuriadau unigol o eGFR oedd ar gael, ac oherwydd eu hamrywiaeth biolegol uchel, efallai na fyddem wedi gallu dosbarthu pob claf yn gywir. Hefyd, nid oedd y dadansoddiad hwn yn cynnwys cymhariaeth wedi'i chywiro â phlasebo ar hap o 'drochwyr eGFR' yn erbyn 'dippers eGFR,' oherwydd bod categorïau trochi wedi'u diffinio ar ôl hap-drefnu a bod ganddynt wahaniaethau sylweddol mewn nodweddion gwaelodlin, a'r 'dip eGFR' ei hun oedd. eisoes wedi'i ddylanwadu gan driniaeth empagliflozin. Er mwyn cymharu'n uniongyrchol, byddai angen treial un-pwrpas sy'n rhoi cyfranogwyr ar hap ar ôl haenu ar gyfer ymatebion 'dipio eGFR' unigol. Fodd bynnag, trwy gymharu'r is-grwpiau yn seiliedig ar ffactorau gwaelodlin rhagfynegol, ni thorrwyd hap-driniaeth ar hap ac roeddem yn gallu asesu effaith triniaeth empagliflozin, a gwnaethom daflu rhywfaint o oleuni ar effaith 'gostyngiad eGFR' ar ganlyniadau a ddigwyddodd ar ôl wythnos 4. yn y dadansoddiad cyfryngu.
Casgliadau
An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 y cant. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod triniaeth empagliflozin yn ddiogel ac yn gysylltiedig â chanlyniadau CV ac arennau gwell, waeth beth fo'r ffactorau rhagfynegi gwaelodlin a nodwyd. Yn ogystal, ni chafodd y 'dip eGFR' cychwynnol effaith fawr ar fuddion hirdymor CV ac arennau a welwyd gydag empagliflozin mewn cleifion â chlefyd T2D a CV.
DATGUDDIAD
Mae BJK wedi derbyn cymorth grant gan yr IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, prosiect ZZ-13) a honoraria gan Boehringer Ingelheim. Mae IR, MM, ac AKW yn weithwyr Boehringer Ingelheim, gwneuthurwr empagliflozin. Roedd MvE yn gweithio i Boehringer Ingelheim ar adeg yr astudiaeth, ac mae bellach yn gweithio i Nestlé Health Science, Epalinges, y Swistir. Mae CW yn adrodd honoraria gan AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi, ac MSD. Mae MW yn adrodd ei fod yn gwasanaethu fel cynghorydd gwyddonol ar gyfer Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanoffi, Vifor, Akebia, a Boston Scientific ac yn dal y grantiau Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol a ganlyn: U01 DK116095, R0312, R0301, HL13012 DK066013, U01 DK1061022. Mae GLB yn adrodd ei fod yn gwasanaethu fel aelod o fyrddau cynghori gwyddonol neu fel ymgynghorydd i Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa, a Reata ac fel aelod pwyllgor llywio ar gyfer Janssen a Bayer (prif ymchwilydd, treial canlyniad yr arennau ). Mae DZIC wedi derbyn honoraria gan Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS, a Novo Nordisk ac wedi derbyn cyllid gweithredol ar gyfer treialon clinigol gan Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca, a Novo Nordisk. Mae NS wedi derbyn honoraria gan Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer, a Sanoffi a chyllid grant gan Boehringer Ingelheim. Mae gan HLH gytundebau ymgynghori ag AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius, a Merck, ac mae pob honoraria yn mynd at ei gyflogwr. Mae SEI yn adrodd honoraria gan Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, a Novo Nordisk. Mae BZ wedi derbyn cymorth grant gan Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, a Novo Nordisk a ffioedd ymgynghori gan AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk, a Sanofi Aventis.
DATGANIAD DATA
Mae noddwr treial CANLYNIAD EMPA-REG (Boehringer Ingelheim) wedi ymrwymo i rannu adroddiadau astudiaethau clinigol, dogfennau clinigol cysylltiedig, a data astudiaeth glinigol ar lefel claf yn gyfrifol. Gwahoddir ymchwilwyr i gyflwyno ymholiadau trwy'r wefan ganlynol: https://treialon. Boehringer-ingelheim.com.
DIOLCHIADAU
Ariannwyd yr astudiaeth hon gan y Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Darparwyd cymorth gyda pharatoi'r tablau a'r ffigyrau, gyda chefnogaeth ariannol Boehringer Ingelheim, gan Matthew Smith, Sally Nedd, a Paul Hitchcock o Elevate Scientific Solutions. Mae'r awduron yn gwbl gyfrifol am yr holl gynnwys, buont yn ymwneud â phob cam o ddatblygiad y llawysgrif, ac maent wedi cymeradwyo fersiwn terfynol y llawysgrif.
DEUNYDD ATODOL
Ffeil Atodol (PDF)
Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 y cant o'r llinell sylfaen mewn cyfranogwyr a gafodd driniaeth empagliflozin. Ffigur S2. (A) eGFR dros amser yn ôl categori 'dipio eGFR' mewn cyfranogwyr wedi'u trin â phlasebo. (B) Cymedr eGFR ar y gwerth olaf ar driniaeth a dilyniant fesul categori 'dipio eGFR' mewn cyfranogwyr a gafodd driniaeth plasebo.
Ffigur S3. (A) DS ar gyfer 'dip eGFR' gydag empagliflozin yn erbyn plasebo: dadansoddiad o is-grwpiau diwretig. (B) Ffactorau gwaelodlin nad ydynt yn gysylltiedig â 'dip eGFR' gydag empagliflozin yn erbyn plasebo. Ffigur S4. Canlyniadau cardiofasgwlaidd ac arennau ychwanegol yn ôl ffactorau rhagfynegol sylfaenol ar gyfer 'dip eGFR' cychwynnol.
Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 y cant. Tabl S2. Digwyddiadau andwyol o ddiddordeb arbennig gan is-grŵp o ffactorau gwaelodlin rhagfynegol ar gyfer 'gostyngiad eGFR.'
Tabl S3. Digwyddiadau andwyol o ddiddordeb arbennig gan is-grŵp o ffactorau gwaelodlin rhagfynegol ar gyfer gwaelodlin 'gostyngiad eGFR,' hyd at wythnos 4.
cistanche perlysiau
CYFEIRIADAU
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, canlyniadau cardiofasgwlaidd, a marwolaethau mewn diabetes math 2.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin a dilyniant clefyd yr arennau mewn diabetes math 2.N Engl J Med.2016;375:323-334.
3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin a digwyddiadau cardiofasgwlaidd ac arennol mewn diabetes math 2. N Eng J Med.2017;377:644-657.
4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca AS, et al. Dapagliflozin a chanlyniadau cardiofasgwlaidd mewn diabetes math 2. N Eng J Med.2019;380:347-357.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effeithiau dapagliflozin ar ddatblygiad a dilyniant clefyd yr arennau mewn cleifion â diabetes math 2: dadansoddiad o hap-dreial DECLARE-TIMI 58. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7:606-617.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin a chanlyniadau arennol mewn diabetes math 2 a neffropathi. N Eng J Med.2019;380:2295-2306.
7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Mae Dapagliflozin yn lleihau albwminwria mewn cleifion â diabetes a gorbwysedd sy'n derbyn atalyddion renin-angiotensin. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.
8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Mae Canagliflozin yn arafu dilyniant dirywiad swyddogaeth arennol yn annibynnol ar effeithiau glycemig. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.
9. Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau. Cyfathrebu diogelwch cyffuriau FDA: Mae FDA yn cryfhau rhybuddion arennau ar gyfer meddyginiaethau diabetes canagliflozin (Invokana, Invokamet) a dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Ar gael yn: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Cyrchwyd Mehefin 9, 2020.
10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Anaf acíwt i'r arennau mewn cleifion ar atalyddion SGLT2: dadansoddiad sy'n cyfateb i duedd. Gofal Diabetes. 2017; 40:1479-1485.
