(Rhan I) Rōl Asid Arachidonic A'i Fetabolitau yn Amlygiadau Biolegol A Chlinigol Syndrom Nephrotic Idiopathig
Mar 26, 2022
Crynodeb: Astudiaethau yn ymwneud â rôl asid arachidonic (AA) a'i metabolion ynclefyd yr arennauyn brin, ac mae hyn yn arbennig o berthnasol i syndrom nephrotic idiopathig (INS). yw un o'r clefydau glomerwlaidd mwyaf cyffredin yn ystod plentyndod; fe'i nodweddir gan gamweithrediad T-lymffosyt, newidiadau i lefelau ffactorau pro-a gwrth-geulo, a mwy o gyfrif a chydgasglu platennau, gan arwain at thromboffilia. Mae AA a'i metabolion yn cymryd rhan mewn sawl proses fiolegol. Yma, rydym yn disgrifio'r prif feysydd lle gallant chwarae rhan arwyddocaol, yn enwedig gan ei fod yn ymwneud â'u heffeithiau ar yarenac mae'r mecanweithiau sy'n sail i INS.AA a'i metabolion yn dylanwadu ar hylifedd a athreiddedd cellbilen, yn modiwleiddio gweithgaredd platennau a cheulo, yn rheoleiddio gweithgaredd lymffocyt a llid, yn cadw athreiddedd y rhwystr glomerwlaidd, yn dylanwadu ar ffisioleg podocyt, ac yn chwarae rhan mewnarennolffibrosis. Rydym hefyd yn darparu awgrymiadau ynghylch mesurau dietegol sy'n gallu atal anghydbwysedd rhwng asid arachidonic a'i asid linoleig cyfansawdd rhiant, er mwyn gwrthweithio'r cyflwr llidiol sy'n nodweddu nifer o afiechydon yr arennau. Ar y sail hon, mae astudiaethau o AA ynclefyd yr arennauymddangos fel maes pwysig i'w archwilio, gyda chanlyniadau perthnasol posibl ar y lefel fiolegol, dietegol a ffarmacolegol, yn y persbectif terfynol ar gyfer AA i fodiwleiddio amlygiadau clinigol INS.
Geiriau allweddol:aren; asid arachidonic; syndrom nephrotic; clefyd yr arennau; ffibrosis arennol
BYDD CISTANCHE YN GWELLA CLEFYD YR ARREN/ARENAU
1. Rhagymadrodd Syndrom nephrotic Idiopathig (INS) yw un o'r clefydau glomerwlaidd mwyaf cyffredin yn ystod plentyndod [1]. Fe'i nodweddir gan broteinwria, a achosir gan ddifrod podocyte, hypoalbuminemia, hyperlipidemia, ac oedema[1]. Er nad yw union achos difrod podocyte yn cael ei ddeall yn llwyr [1], mae'n hysbys bod hyperlipidemia yn gysylltiedig â cholli proteinau cludo wrinol, sy'n cario colesterol am ddim, a'r cynnydd cydadferol dilynol yn y synthesis o broteinau sy'n gysylltiedig â triglyserid. metaboledd [1]. Mae dwy ddamcaniaeth wedi'u cynnig i egluro pathogenesis oedema mewn INS. Yn ôl y rhagdybiaeth tanlenwi clasurol, mae hypoalbuminemia yn lleihau pwysedd oncotig plasma, sy'n arwain at gadw sodiwm a dŵr a gollwng dŵr i'r interstitium |2]. Yn y cyfamser, mae'r rhagdybiaeth gorlenwi'n rhagdybio mai proteinwria yw'r prif achos o gadw sodiwm, gydag ehangu cyfaint o ganlyniad a gollwng hylif gormodol i'r interstitium3. Disgrifiwyd newidiadau biocemegol eraill hefyd yn INS, megis newidiadau mewn lefelau ffactorau pro-a gwrth-geulo a mwy o gyfrif a chydgasglu platennau, gan arwain at gyflwr hypercoagulable [4].
Yn seiliedig ar eu hymateb i therapi corticosteroid, mae plant ag INS yn cael eu dosbarthu fel cleifion sy'n sensitif i steroid, sy'n cynnwys y rhai sy'n cael ailwaelu'n anaml, cleifion sy'n atglafychol yn aml neu gleifion sy'n ddibynnol ar steroid sy'n cyflwyno prognosis ffafriol, neu gleifion sy'n gwrthsefyll steroid, sy'n cario prognosis anffafriol. yn y mwyafrif o achosion. Mae histopatholeg fel arfer yn datgelu newid lleiaf posibl o afiechyd, a nodweddir gan yr ymddangosiad glomerwlaidd arferol ar ficrosgopeg ysgafn a thystiolaeth o newidiadau prosesau traed podocyte ar ficrosgopeg electron; gellir dod o hyd i glomerulosclerosis segmentol ffocal a ffibrosis interstitial mewn achosion sy'n gwrthsefyll steroid [5,6].
Nid yw pathogenesis INS wedi'i egluro'n llawn. Ac eithrio achosion genetig, mae'r brif ddamcaniaeth ar gyfer achosion sy'n cael eu cyfryngu gan imiwn yn ymwneud â chamweithrediad lymffocytau T, a fyddai'n newid i gynhyrchu ffactorau athreiddedd sydd wedi'u diffinio'n wael o hyd sy'n ymyrryd â mynegiant a / neu swyddogaeth proteinau allweddol yn y podocyte, gan felly fod y prif tramgwyddwyr proteinwria [7]. Mae ymgeiswyr ar gyfer y ffactorau cylchredeg sy'n effeithio ar athreiddedd glomerwlaidd yn cynnwys angiopoietin tebyg i 4(ANGPTL4), cytocin tebyg i corticotroffin-1 (CLC{7}}), a derbynnydd actifadu plasminogen urokinase hydawdd (suPAR) [1]. Mae asid Arachidonic (AA) yn asid brasterog amlannirlawn cadwyn hir o'r grŵp omega ac mae'n cynrychioli 7 y cant i 10 y cant o gyfanswm yr asidau brasterog sy'n cylchredeg; hwn yw'r asid brasterog omega-6 mwyaf niferus yn y corff dynol[8] (Tabl 1), gydag asid linoleig (LA) y cyntaf. Mae AA yn cael ei syntheseiddio mewndarddol o LA trwy dri cham wedi'i gyfryngu gan ddau ensym, desaturase, ac elongase, a gall hefyd fod yn deillio o'r diet. Yn ei dro, mae AA yn swbstrad o elongases ar gyfer synthesis asidau brasterog hirach o'r gyfres omega-6.
Mae AA yn cael ei fetaboli gan dri math o ocsigenases: cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX), a cytochrome P450, gan arwain at gynhyrchu eicosanoidau, sef prostaglandinau, thromboxane, leukotrienes, ac asidau hydroxyeicosatetraenoic.
Nid yw lefelau AA gwaed yn adlewyrchu ei lwybrau synthesis a metaboleiddio (Ffigur 1), gan eu bod yn cael eu cynnal yn gyson, hyd yn oed ar draul ffactorau biolegol eraill, fel y gwelwyd mewn cleifion ag epidermolysis bullosa 9], lle, er gwaethaf nifer fawr o gweithredol Mae metabolion AA, y lefel AA yn debyg i reolaethau iach. Gwelwyd y ffenomen hon mewn nifer o anhwylderau llidiol cronig eraill, er enghraifft, ffibrosis systig [10], hyd yn oed os yw'r union fecanwaith y tu ôl iddo yn aneglur.
Mae AA yn ymwneud â sawl proses fiolegol, naill ai ym maes iechyd neu afiechyd. Yma, rydym yn disgrifio ei rôl mewn syndrom nephrotic o safbwynt biolegol a chlinigol. Mae AA yn dylanwadu ar hylifedd a athreiddedd cellbilen ac yn modiwleiddio swyddogaeth platennau ac actifadu'r system imiwnedd; ar ben hynny, mae'n effeithio ar swyddogaeth glomerwlaidd a thiwbaidd, ffisiopatholeg podocytau, a'r broses oarennolffibrosis. Rydym hefyd yn manylu ar y rhyngweithio rhwng AA a'r cyffuriau cyffredin a ragnodir ar gyfer triniaeth INS. Yn olaf, trafodir rôl cydbwysedd AA dietegol a'i ffynonellau maeth. Ar gyfer yr adolygiad hwn, PubMed (www.pubmed.gov, a gyrchwyd ar 28 Chwefror 2021) oedd unig ffynhonnell yr erthyglau. Ni roddwyd terfyn ar ddyddiad cyhoeddi'r erthyglau, a defnyddiwyd yr allweddeiriau canlynol: asid arachidonic, metaboledd asid arachidonic, cellbilen, system imiwnedd, syndrom nephrotic, derbynnydd pilen, ceulo, platennau, llwybr asid arachidonic, TXA2, LTB4 , PGE2, ffarmacogenomeg CNI, cyclosporine A, tacrolimus,clefyd yr arennau, asid arachidonic aaren, podocyt, podocyt, ac asid arachidonic, 20-HETE,20-metabolaeth HETE, arennolffibrosis, ffarmacogenomeg SNI, CYP, a'r holl eiriau allweddol sy'n ymwneud â'r mecanwaith biolegol a adroddir ym mhob pennod.
2. Hylifedd bilen Cell a Athreiddedd Disgrifiwyd yn ddiweddar bod pilenni erythrocyte cleifion ag INS yn wahanol i rai pynciau arferol, yn enwedig oherwydd llai o hylifedd pilen [11].
AA yw un o'r asidau brasterog mwyaf niferus yn y gellbilen, y mae'n rhoi symudedd a hyblygrwydd iddo [12,13]. Mae'r cyfansoddiad asid brasterog yn pennu gludedd haen ddeulipid y gell a hylifedd y bilen, gan effeithio'n uniongyrchol ar swyddogaeth proteinau pilen penodol, fel, er enghraifft, y rhai sy'n ymwneud â signalau llidiol cellog, sef antigen 1 sy'n gysylltiedig â swyddogaeth lymffosyt (LFA{{4). }}), moleciwl adlyniad rhynggellog 1 (ICAM-1), a chlwstwr o wahaniaethu 2 (CD2) [12,13].
O ran athreiddedd pilen, mae AA yn gweithredu ar Ca2 ynghyd â llwyth celloedd [10] gydag effaith ddwbl: ar grynodiadau micromolar isel, mae'n cynyddu gweithgaredd Ca2 plus -ATPase, tra ar grynodiadau uwch mae'n lleihau gweithgaredd ATPase. Gall hyn fod oherwydd effaith ataliol amhenodol ac anffisiolegol ar weithgaredd hydrolytig ATPase math P. Mae ATPases yn deulu o bympiau lipid sy'n ymwneud, ymhlith swyddogaethau eraill, â secretion ac amsugno yn yarenlefel; mae'r pympiau hyn yn cael eu rhwystro gan atalyddion protein kinase C [14]. Mae AA yn cynyddu athreiddedd pilen i galsiwm, sy'n ffactor allweddol ar gyfer actifadu platennau |15].
BYDD CISTANCHE YN GWELLA METHIANT YR AREN/ARENAU
Gall AA weithredu ar sianeli ïon trwy naill ai rhwymo i neu fewnosod ymhlith y moleciwlau bilen, a thrwy hynny addasu priodweddau mecanyddol y gellbilen a modiwleiddio swyddogaeth sianel [16].AA hefyd yn cael effaith uniongyrchol ar nifer o sianeli potasiwm bilen, naill ai trwy gyflymu eu anactifadu (yn benodol, y sianeli math-A a sianeli unioni gohiriedig), neu drwy ysgogi actifadu sianeli sy'n annibynnol ar foltedd dargludiad mawr. Mae'r sianeli potasiwm parth dau-mandwll yn cael eu hanactifadu gan AA hefyd, yn wahanol i'r hyn sy'n digwydd fel arfer gyda chyffuriau blocio sianel K clasurol 16]. Yn lle hynny, mae sianeli potensial derbynyddion dros dro (TPR) yn cael eu hactifadu'n uniongyrchol gan AA a'i metabolion sy'n deillio o lipoxygenase (LOX) [16] (sef,12-ac 15-(S)-hydroperoxy eicosatetraenoic acids,{{12) }}ac 15-(S)-asidau hydroxyeicosatetraenoic, a leukotriene B4).Gall metabolion LOX actifadu'r sianel TPR yn rhinwedd eu strwythur sy'n dynwared y strwythur capsaicin [17]. Yn ddiddorol, mae effeithiau AA a'i sgil-gynhyrchion metabolig ar gydbwysedd calsiwm a photasiwm ar lefel mem-brane wedi'u rhagdybio i fod yn sail i'r gwahaniaethau sy'n gysylltiedig â moleciwlaidd yn INS[6].
Gan ei fod yn ymwneud â hylifedd pilen, albwmin yw'r prif brotein sy'n rhwymo asid brasterog mewn hylif allgellog, gyda saith safle rhwymo asid brasterog [18]. Mae albwmin yn cynyddu rhyddhau AA o gellbilenni mewn modd sy'n dibynnu ar grynodiad, trwy ryngweithio â ffosffolipidau pilen ar yr wyneb allgellog; yn benodol, mae gweddillion arginin â gwefr bositif ar neu ger safleoedd rhwymo albwmin ar gyfer LCFA yn rhyngweithio ag AA, gan bennu ei ryddhau o'r haen ffosffolipid19]. Felly, mae albwmin yn lleihau athreiddedd cellbilen celloedd endothelaidd a chylchredeg i ddŵr a hydoddion bach [19]. I gloi, mae faint o AA mewn cellbilenni yn rheoleiddio nifer o swyddogaethau cellog a gall yr holl ffactorau sy'n amrywio faint o AA yn y bilen chwarae rhan pathogenetig sylweddol mewnclefyd arennol.
3. Cydgasglu Platennau a Cheulo Dau o'r cyfansoddion mwyaf gweithredol sy'n gysylltiedig â swyddogaeth platennau yw thromboxane a prostacyclin, y ddau yn fetabolion AA [20]. Mae AA yn cael ei ryddhau o'r bilen platennau gan ffosffolipas A2(PLA2), sy'n hydrolysu'r bond rhwng ail asid brasterog ffosffolipidau a'r moleciwl glyserol. Yna caiff yr AA a ryddhawyd ei fetaboli gan cyclooxygenase [21], gan gynhyrchu prostaglandin G2, ac wedi hynny prostaglandin H. Wedi hynny, gall dau lwybr gwahanol ddigwydd: mae'r un cyntaf, o fewn y platennau, yn arwain at synthesis thromboxane A2 (TXA2) ac wedi hynny B,(TXB); mae'r ail un, o fewn y celloedd endothelaidd, yn arwain at synthesis prostacyclin (PGl2) (Ffigur 2).
TXA, yn ysgogi actifadu platennau ac agregu, trwy dderbynyddion IIb 3 sy'n rhwymo ffibrinogen platennau [4]. Mewn cyferbyniad, mae Prostacyclins yn atal actifadu platennau trwy actifadu derbynyddion cyplysu protein G ar blatennau a chelloedd endothelaidd. Ar ôl ei rwymo i'r derbynnydd prostacyclin, mae PGI, yn cymell cynhyrchu cAMP adenyl cyclase, sydd yn ei dro yn atal actifadu platennau [22].
Mae mwy o achosion o agregu platennau a thrombo-emboledd wedi'u nodi mewn syndrom nephrotic, mewn perthynas â lefelau uchel cyson o ffibrinogen Ar ben hynny, mae hyperlipidemia a hypoalbuminemia, sef canfyddiadau nodweddiadol syndrom nephrotic, yn cynyddu argaeledd thromboxane, trwy gynhyrchu TXA, rhagflaenwyr. a chael gwared ar TXA, atalyddion [23]. Nid yw'r union fecanwaith sy'n sail i'r broses hon yn hysbys o hyd, ond mae'n debyg ei fod yn cynnwys cynnydd mewn PLA, gweithgaredd, sy'n gysylltiedig â lefelau colesterol annormal uchel [24]. Felly, gellir ystyried asid arachidonic, sef rhagflaenydd thromboxane, yn chwaraewr hanfodol yn y broses geulo sy'n gysylltiedig â phlatennau.
Mae'n werth nodi, mewn treial clinigol a recriwtiodd chwe gwirfoddolwr gwrywaidd iach, bwydo am 50 diwrnod gyda diet sy'n cynnwys 1.7gr / dydd o AA, a chwe rheolydd, wedi'u bwydo â diet sy'n cynnwys 210 mg / dydd o AA [20], Dim ond ychydig o effeithiau a gafodd cymeriant cymedrol o fwydydd sy'n llawn AA, fel rhai'r grŵp cyntaf, ar geulo gwaed, swyddogaeth platennau, a chyfansoddiad asid brasterog platennau o gymharu â rheolaethau. Priodolodd yr awduron effeithiolrwydd gwael ychwanegiad asid arachidonic i'r swm cymedrol y cafodd ei gyflenwi ynddo. Mewn platennau, caiff PGH2 ei fetaboli i thromboxane A2, gan actifadu ceulo a chydgasglu platennau, tra mewn celloedd endothelaidd, cynhyrchir prostaglandin 2 (PGI2), sy'n cael effaith gwrthgeulydd.
4. System Imiwnedd Awgrymodd effeithiolrwydd therapiwtig Rituximab wrth addasu cwrs syndrom nephrotic sy'n ddibynnol ar steroid fod celloedd B yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis INS. Cadarnhawyd hyn yn ddiweddar gan y dystiolaeth o gynnydd patholegol mewn celloedd cof B yn INS [25]. Ar ben hynny, dangosodd astudiaethau eraill ostyngiad o gelloedd Treg [26], dadreoleiddio celloedd T [27l lefelau is o gelloedd NK a NKT, a lefelau uwch o farcwyr llidiol yn ystod proteinwria [28,29]. Mae'r astudiaethau hyn yn cadarnhau [1] bod y system imiwnedd yn chwarae rhan ganolog mewn INS nad yw'n enetig ac yn benodol wrth golli'r swyddogaeth rhwystr glomerwlaidd, trwy actifadu'r broses ymfflamychol yn erbyn podocytes.
BYDD CISTANCHE YN GWELLA HEINTIAD YR AREN/ARENAU
Mewn celloedd imiwnedd, fel lymffocytau, neutrophils, a monocytes, mae AA yn cyfrif am tua 20 y cant o gyfanswm yr asidau brasterog, tra bod EPA a DHA yn 1 y cant a 2.5 y cant, yn y drefn honno [30]. Dywedwyd bod rhoi asidau brasterog omega-3 trwy'r geg yn newid patrwm cynhyrchu eicosanoidau, trwy gynyddu cynhyrchiant resolvins, gan effeithio ar ffagocytosis, signalau celloedd T, a gallu cyflwyno antigen. Ymddengys bod yr effeithiau hyn yn cael eu cyfryngu ar lefel y bilen [30].
Mae dosbarthiad AA o fewn pyllau lipid mewngellol mewn celloedd llidiol yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio cynhyrchu eicosanoidau. Mewn gwirionedd, nodwyd cronfa o AA o fewn y triglyseridau o gelloedd mast, eosinoffiliau, monocytes, a phlatennau [31].
Pan fydd celloedd llidiol yn cael eu actifadu, mae AA yn cael ei ryddhau o ffosffolipidau bilen i'r gell a'i ymgorffori'n rhannol mewn triglyseridau mewngellol, yn barod i gyflenwi ffosffolipidau pilen eto ar ôl i weithrediad celloedd ddod i ben [32].
Felly, gall metabolion AA weithredu mewn sawl ffordd ar weithgaredd lymffocyt, gan effeithio ar lefelau llid [32-34] (Tabl 2) ac o bosibl cwrs INS. O ran celloedd B, NK, a T, y prif fetabolion AA dan sylw yw PGE2, LTB4, a TXA2: mae PGE yn cael ei gynhyrchu gan bron pob cell yn y corff [35]. Secretu PGE, yn gweithredu mewn modd awtocrin neu paracrine drwy ei bedwar derbynyddion cytras G protein-cyplu EP1 i EP4 【36】. Mae'n atal amlhau celloedd T-gelloedd a NK, yn ogystal â chynhyrchu IFN- ac IL-12 [37], gan rwymo eu derbynyddion arwyneb celloedd [38]. Mae PGE2 hefyd yn atal actifadu celloedd B yn eilradd i ysgogiad I-4 mewn modd penodol ac yn gwella cynhyrchiad IgE ac IgG1 [39].
Mae LTB yn cael effeithiau pleiotropig ar lymffocytau ac yn rheoleiddio'r ymateb imiwn mewn modd deinamig, math o gelloedd a chyd-destun: LTB, yn gwella recriwtio celloedd T, mae'n atal cenhedlaeth de Moyo iTreg, ac yn cynyddu interleukin-17(IL{ {4}}) cynhyrchu cytocin yn ystod gwahaniaethu T-cell. Mae LTB hefyd yn rheoleiddio mudo gwahanol fathau o gelloedd sy'n deillio o lymffoid mewn gwahanol ffyrdd sy'n amrywio yn dibynnu ar afiechyd a meinwe [A0]. Mae TXA, sef cynnyrch arall o fetaboledd AA, yn atal amlhau celloedd T naïf ac yn cael sawl effaith ar lymffocytau T aeddfed: mae'n atal rhyngweithiad celloedd T â chelloedd dendritig, yn cynyddu amlhau ac actifadu celloedd T, a dangoswyd ei fod yn gwella'r effaith ar y top. gweithgaredd sytotocsig celloedd imiwnedd [37]. Ar ben hynny, mae gan eosinoffiliau, mast-gelloedd, macrophages, celloedd dendritig, a lymffocytau Th2 dderbynyddion pilen arwyneb ar gyfer metabolion sy'n deillio o arachidonic, yn enwedig ar gyfer prostaglandin D2 leukotrienes cysteinyl D4 ac E, a lipoxin A4[33], ond nid yw'r canfyddiadau hyn wedi'u cadarnhau. hyd yn hyn mewn cleifion ag INS. Gallai modiwleiddio ffarmacolegol metabolion AA leihau'r difrod llidiol i'r podocyte. Cefnogir rôl pathogenetig AA gan y ffaith bod meddyginiaethau wedi'u rhoi'n ddiweddar i dargedu metaboledd AA a lleihaullid yr arennau[21,34]. Maent yn cynnwys aspirin, nimesulide, gydol oes, baicalein, ac eraill. Mae rhai ohonynt yng nghamau cynnar eu datblygiad ar gyferafiechydon yr arennaufel neffropathi diabetig, glomerulonephritis, a neffropathi membranous idiopathig [34].
