Therapïau sydd ar gael ar gyfer RCC a CKD

Mewn ymarfer clinigol, mae'r ddau batholeg yn dangos canlyniadau gwahanol. Os caiff ei ganfod yn gynnar, mae triniaeth RCC yn cynnig prognosis da. Echdoriad tiwmor yw'r driniaeth llinell gyntaf ar gyfer RCC cyfyngedig ac mae'n caniatáu tynnu'r tiwmor gydag effaith gyfyngedig ar swyddogaeth arennol. Mae RCC Uwch yn gysylltiedig â phrognosis gwaeth, gyda thua thraean o gleifion â RCC wedi cael diagnosis o diwmorau metastatig. Mae CKD yn glefyd cynyddol gydag opsiynau triniaeth cyfyngedig iawn. Amcangyfrifir bod tua un o bob deg oedolyn ledled y byd yn profi rhyw fath o glefyd cronig yn yr arennau. Rheoli ffordd o fyw trwy ddiet a rheoli pwysedd gwaed a chynnal gweithgaredd corfforol yw'r opsiynau gorau o hyd ar gyfer lleihau effaith ac arafu dirywiad gweithrediad yr arennau. Serch hynny, mae CKD yn aml yn arwain at fethiant yr arennau sy'n gofyn am therapi amnewid arennol, gan ddechrau gyda dialysis ac yn y pen draw yn arwain at drawsblaniad aren. Mae carsinoma celloedd arennol yn llechwraidd ac yn heriol i'w ddiagnosio oherwydd ei fod yn asymptomatig yn ei gamau cychwynnol. Hyd yn oed yn y cyfnodau canolradd i uwch, nid yw'n ymddangos bod y patholeg hon yn ymyrryd â swyddogaeth arennol arferol, gan wneud y marcwyr a ddefnyddir yn gyffredin i asesu swyddogaeth arennol, megis cyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR), anemia, a gostyngiad mewn sodiwm systemig, yn aneffeithiol i'w ganfod. . Mae'r rhan fwyaf o achosion o RCC yn cael eu canfod yn achlysurol pan fydd cleifion yn cael delweddu diagnostig (ee, uwchsain, tomograffeg) am resymau nad ydynt yn gysylltiedig.

Fel arfer, canfyddir tiwmorau mewn pobl sydd â risg uchel o ddiffyg arennol (ee pwysedd gwaed uchel, diabetes) ac mae angen profi'r cleifion hyn am niwed i'r arennau. Yn ystod y ddau ddegawd diwethaf, mae triniaeth RCC, sef yn ei gamau datblygedig, wedi gweld gwelliannau aruthrol. Mae cleifion â phrognosis clinigol gwael yn flaenorol wedi elwa'n bennaf o ddau ddosbarth newydd o gyffuriau, atalyddion pwynt gwirio imiwnedd (ICI) ac atalyddion poly tyrosine kinase (TKI). Mae ICI yn foleciwlau biotherapiwtig mawr, naill ai gwrthgyrff cyfan neu ddarnau rhwymo antigen (Fab), sy'n rhwystro rhwymo derbynyddion pwynt gwirio mewn celloedd t i'w ligandau pilen priodol. Mae derbynyddion pwynt gwirio yn rheoleiddio'r ymateb imiwn, gan helpu celloedd t i wahaniaethu rhwng celloedd awtologaidd, iach a thramor o dan amodau ffisiolegol arferol ac atal adweithiau rhaeadru imiwnedd anghymesur. Mae celloedd RCC yn amddiffyn eu hunain rhag y system imiwnedd trwy gyflwyno ligandau pwynt gwirio penodol ar eu pilenni. Mae ICIs yn hyrwyddo actifadu celloedd-t ac yn cymell llwybrau marwolaeth celloedd mewn celloedd tiwmor trwy amlygu RCC fel meinwe clefyd. Mae TKI yn gyffur moleciwl bach sy'n targedu gweithgaredd proteinau tyrosine kinase penodol sy'n rheoleiddio prosesau cellog allweddol. Mae TKIs sy'n effeithiol wrth drin RCC yn targedu gwahanol isdeipiau o dderbynyddion VEGF ac yn rhwystro eu gweithgaredd angiogenig. Mae'r cyffuriau hyn yn atal y celloedd endothelaidd fasgwlaidd rhag ymateb i VEGF a gyfrinachwyd gan RCC, gan amharu ar y gweithgaredd angiogenig a'r cyflenwad gwaed i'r tiwmor ac felly'n rhwystro twf tiwmor. Yn ogystal, defnyddir targedau mamaliaid o atalyddion rapamycin (mTOR) i drin RCC [27]. Mae llwybr mTOR yn rheolydd i fyny'r afon o synthesis VEGF ac mae'n chwarae rhan ganolog mewn amlhau a gwahaniaethu celloedd [28]. Mae ei ataliad yn rhwystro rhyddhau VEGF ac yn rhwystro toreth o gelloedd canser, a dyna pam y budd atalyddion mTOR yn RCC. Mae ymyriadau ffarmacolegol llinell gyntaf cyfredol ar gyfer trin RCC, yn dibynnu ar ddifrifoldeb y clefyd a ffactorau risg adeg diagnosis, yn cynnwys cyfuniad o therapi ICI a TKI neu wahanol foleciwlau ICI (Nivolumab ac Ipilimumab) [29]. O 2021 ymlaen, cymeradwyodd Asiantaeth Meddyginiaethau Ewrop (EMA) a Gweinyddiaeth Cyffuriau Ffederal yr Unol Daleithiau (FDA) tua 15 o foleciwlau fel asiantau sengl neu mewn cyfuniad ar gyfer trin RCC [30,31].

Cliciwch yma i wybodmanteision Cistanche for Kidneys

Mewn cyferbyniad â'r sefyllfa hon, y moleciwl cyntaf i drin dilyniant CKD yw FDA, a gymeradwywyd yn 2021. Mae Dapagliflozin yn atalydd protein cludo sodiwm-glwcos 2 (SLGT2) a ddatblygwyd (a'i gymeradwyo) ar gyfer trin diabetes math 2 (T2D) . Mae'n gostwng lefelau glwcos yn y gwaed trwy atal RPTEC rhag ail-amsugno glwcos wedi'i hidlo yn yr arennau. Ail-bwrpaswyd y cyffur ar gyfer trin CKD ar ôl lleihau'n sylweddol y risg o fethiant arennol a dechrau clefyd arennol diwedd cyfnod mewn cleifion â T2D neu hebddo [32]. Yn ogystal â rhwystro cymeriant glwcos, mae ataliad SLGT2 yn RPTEC yn lleihau cymeriant sodiwm , a thrwy hynny leihau llwyth gwaith pwmp efflux sodiwm-potasiwm- ATPase (Na/ k - ATPase) yn uchel yn RPTEC ac mae'n hanfodol ar gyfer eu ffisioleg (ee, cynnal graddiannau electrocemegol, gweithgaredd sy'n gyson â SLGT2 , a chydbwysedd osmotig). Amcangyfrifir bod y pympiau hyn yn defnyddio mwy nag un rhan o dair o gynhyrchiad ATP cellog [33]. Gyda llai o straen cyflenwad ocsigen, mae rheoleiddio ffisiolegol HIF yn cael ei adfer ac mae celloedd yn dod yn fwy gwydn i ddigwyddiadau hypocsig. Yn ogystal, mae llai o secretiad sodiwm i'r medwla arennol yn lleddfu vasoconstriction. Mae hyn yn lleihau'r straen ar gelloedd endothelaidd, gan wella eu swyddogaeth a lleihau difrod fasgwlaidd wrth adfer cyflenwad ocsigen arennol [34]. Mae Dapagliflozin yn cynrychioli ymyriad ffarmacolegol uniongyrchol yn erbyn dilyniant CKD; serch hynny, mae therapïau eraill sydd â'r nod o reoli clefydau eraill hefyd yn cyfrannu at atal niwed i'r arennau a datblygiad CKD. Gall cyffuriau gwrthhypertensive gael effaith amddiffynnol hirdymor ar yr aren trwy leihau effeithiau gorbwysedd a hyrwyddo fasodilation [35]. Yn ogystal, mae tystiolaeth hefyd yn awgrymu bod atalyddion SLGT2 yn cardioprotective oherwydd eu heffeithiau gwrthlidiol a gwrth-ffibrotic mewn cardiomyocytes sy'n deillio o lefelau sodiwm mewngellol is [36]. Un o'r rhesymau pam yr honnir bod opsiynau triniaeth ar gyfer CKD yn gyfyngedig iawn yw ein dealltwriaeth gyfyngedig o'i bathoffisioleg. Mae'r dirywiad mewn swyddogaeth arennol gydag oedran yn effeithio ar ffarmacodynameg sawl asiant therapiwtig, gan atal eu defnydd posibl wrth drin CKD [37].

Darpar Therapïau Newydd ar gyfer RCC

Mae gan RCC, er gwaethaf ei gymhlethdod, wahaniaeth ffenotypig yn ganolog iddo wedi'i yrru gan echel PDH-VHL-HIF, sy'n arwain at weithgaredd angiogenig uchel. Mae'r ffaith hon, ynghyd â thystiolaeth o astudiaethau canser helaeth, wedi galluogi datblygiad therapïau wedi'u targedu, nid yn unig ar gyfer RCC ond hefyd ar gyfer canserau â llwybrau rheoleiddio tebyg [38,39]. At hynny, mae'r mwyafrif helaeth o gyffuriau a therapïau RCC sy'n cael eu datblygu ar hyn o bryd yn canolbwyntio ar foleciwlau ICI a TKI newydd a chyfuniadau o gyffuriau a gymeradwywyd eisoes, yn y drefn honno [34,35]. Mae hyn yn dangos effeithiolrwydd y therapïau sydd ar gael ar hyn o bryd. Mae’n werth nodi’r treialon parhaus i ymchwilio i effeithiau cyfuno ICI â brechlyn canser arbrofol (NCT02950766). Nod y dull newydd hwn yw gwella effeithiolrwydd imiwnotherapi, gan gynnwys mewn cleifion ag ymateb cyfyngedig i driniaeth [40]. Mae mwtaniadau mewn tiwmorau yn cynhyrchu neoantigenau, sef proteinau sy'n benodol i ganserau unigol. Mewn cyferbyniad ag antigenau cydnawsedd imiwn-histogydnaws a rennir mewn poblogaethau dynol, mae neoantigens yn cael eu cydnabod gan gelloedd t fel endidau tramor a gallant ysgogi ymateb imiwn [41].

Fodd bynnag, o dan amgylchiadau arferol, mae ffactorau megis ymdreiddiad celloedd imiwnedd cyfyngedig, ataliad celloedd-t sy'n deillio o diwmor, a throsiant neoantigen yn cyfyngu ar yr ymateb hwn. Mae tystiolaeth o astudiaethau cyn-glinigol yn awgrymu bod brechlynnau sy'n seiliedig ar mRNA sy'n amgodio neoantigenau yn chwyddo'n fawr ar farwolaeth celloedd tiwmor trwy gyfrwng celloedd-t ac yn cynnal ymateb imiwn addasol [42]. Cyflawnwyd yr effaith hon diolch i gychwyn cronfa fawr o gelloedd t i adnabod celloedd tiwmor sy'n mynegi neoantigenau a chelloedd cof b. O ystyried natur unigryw neoantigens, mae treialon clinigol therapïau newydd o'r fath yn gofyn am strategaeth gyffuriau wedi'i phersonoli lle mae samplau tiwmor yn cael eu dadansoddi a neoantigenau wedi'u targedu yn cael eu dilyniannu i gynhyrchu brechlynnau mRNA sy'n benodol i'r claf [43]. RCC, gyda'i gyfradd treiglo gymharol sefydlog ac a cyfran uchel o neoantigens [44], yw un o'r mathau canser mwy addawol ar gyfer cyfuniadau brechlyn ICI-mRNA. Yr egwyddor sylfaenol y tu ôl i'r strategaeth hon yw ymhelaethu a chynnal yr ymateb imiwn ICI trwy actifadu nifer fawr o gelloedd t i dargedu tiwmorau. Gall hyn o bosibl oresgyn yr ymateb ICI gwael mewn rhai cleifion (ee, y rhai â systemau imiwnedd isel) trwy chwyddo celloedd t yn uniongyrchol i'r tiwmor, gan osgoi micro-amgylchedd gwrthimiwnedd tiwmor. Un o heriau'r dull newydd hwn yw heterogenedd tiwmor a'r siawns o ddisbyddu neoantigen, lle mae celloedd tiwmor â neoantigenau penodol yn unig yn cael eu targedu, tra bod celloedd treigledig eraill yn amlhau'n ddianaf [45]. Gallai offer a all ragweld dilyniannau neoantigen a brechlynnau sy'n cynnwys targedau lluosog oresgyn y problemau hyn, yn ogystal â chanlyniadau canfod RCC yn gynnar a lleihau ffenoteipiau canser ymosodol [46].

O 2021 ymlaen, mae treialon clinigol cam I presennol yn y cyfnod recriwtio a disgwylir iddynt gynhyrchu canlyniadau yn yr ychydig flynyddoedd nesaf. Oherwydd y ffaith nad oes brechlyn yn seiliedig ar RNA wedi'i gymeradwyo ar hyn o bryd ar gyfer triniaeth canser a'r heriau o ddatblygu a chynhyrchu moleciwlau claf-benodol o fewn yr amserlen sy'n ofynnol ar gyfer triniaeth effeithiol, gellir dadlau bod y defnydd ymarferol o frechlynnau ICI-mRNA yn dal i fod. sawl blwyddyn i ffwrdd. Serch hynny, byddai'r therapi arloesol hwn yn cynrychioli gwelliant mawr arall yn y ffordd y caiff cleifion RCC eu trin.

Cistanche safonol

Safbwynt ar Ddefnyddio Dulliau Cyffuriau Newydd yn RCC a CKD

Mae moleciwlau arbrofol (y cyfeirir atynt yn aml fel moleciwlau bach) gyda gweithgaredd biolegol sylweddol wahanol, priodweddau ffisiocemegol, a ffarmacocineteg na moleciwlau confensiynol yn aml yn cael eu cyfeirio'n anffurfiol fel modelau cyffuriau newydd (NDM) [63]. Mae NDM yn cynnwys casgliad amrywiol iawn o moleciwlau sydd wedi denu sylw helaeth gan weithgynhyrchwyr fferyllol oherwydd eu potensial ar gyfer effeithiolrwydd uchel iawn a gwenwyndra ymylol [64].

Mae dosbarth amlwg o NDMs yn gyffuriau sy'n seiliedig ar RNA; gellir eu cynllunio i ddadreoleiddio neu rwystro mynegiant proteinau targed [65]. Gellir ystyried y brechlyn mRNA uchod yn erbyn RCC yn gyffur RNA. Mae oligonucleotides Antisense (ASO) yn ddilyniannau oligonucleotid hynod sefydlog, byr, un edefyn sy'n rhwymo mRNA a chyfieithiad protein bloc.Gellir teilwra ASOs i rwystro mynegiant proteinau o ddiddordeb fwy neu lai [66]. Mae'r moleciwlau hyn yn cael eu rhwystro gan ddosbarthiad cyfyngedig ac maent yn tueddu i gronni mewn meinweoedd tra'n cael cyfradd dileu araf iawn. Yn ddiddorol, mae ASO yn cronni mewn symiau mawr yn yr aren, yn bennaf yn y tiwbiau procsimol, trwy fecanwaith endocytig nad yw wedi'i ddeall yn llawn eto [67]. Felly, ystyrir bod ASO yn gyfrwng hawdd i gyrraedd targedau therapiwtig yn RPTEC, ac mae'r genhedlaeth ddiweddaraf o ASO wedi dangos diogelwch arennol rhyfeddol [68]. Gall clefyd yr arennau polycystig awtosomaidd (APKD), anhwylder genetig a nodweddir gan ffurfio codennau arennol mawr llawn hylif, arwain at fethiant arennol [69]. Mae ei wreiddiau genetig a mecanweithiau moleciwlaidd pathogenesis yn weddol ddealladwy [70]. Mewn model llygoden homosygaidd o APKD, mae ASO sy'n targedu'r cymhleth mTOR yn normaleiddio swyddogaeth arennol wrth leihau pwysau'r corff a maint y syst [71]. Mae syndrom Alport (AS) yn anhwylder genetig arall sy'n arwain at fethiant arennol a nodweddir gan ddiffyg colagen math IV, gan arwain at glomerulonephritis [72]. Dyluniwyd ASO i fyrhau mynegiant genyn COL4A5 (cadwyn colagen math IV -5) a gwella'n llwyddiannus gyfradd goroesi modelau anifeiliaid gwrywaidd UG sy'n gysylltiedig â X [73]. Ym maes canser arennol, llwyddodd ASO sy'n targedu VEGF i hyrwyddo rhyddhad tiwmorau xenograft RCC [74]. Er bod data rhag-glinigol yn addawol, mae datblygiad ASO yn gymhleth ac mae angen nodi targedau genetig penodol iawn. Er gwaethaf proffil diogelwch gwell ASO, mae pryderon yn parhau ynghylch effaith patholegol cronedig hirdymor ASO yn RPTEC [75], sef y prif reswm dros gynnydd araf astudiaethau clinigol ASO. Wrth chwilio am dargedau CKD, mae amrywiadau genetig o apolipoprotein L1 (APOL1) wedi'u cysylltu'n eang â datblygiad CKD [76]. mae mynegiant APOL1 yn arwain at golli podocytes ac, gyda llaw, swyddogaeth arennol, a bydd treial cam I a gychwynnwyd yn ddiweddar (NCT04269031) yn dechrau gwerthuso potensial gwrth-APOL1 ASO ar gyfer trin CKD [77].

effeithiau Cistanchear aren

Mae gwrth-lipotropinau yn lipotropinau a addaswyd yn enetig, teulu o broteinau bach sy'n rhwymo pobl, sy'n broteinau artiffisial y gellir eu defnyddio fel dynwared gwrthgyrff [78]. Mantais o'r peptidau synthetig hyn yw eu maint bach o'u cymharu â gwrthgyrff monoclonaidd confensiynol (tua 1/8 o'r maint). Mae'r ffaith hon yn esbonio priodweddau treiddiad meinwe gwell gwrth-penisilin, sy'n hwyluso cyflenwi cyffuriau a gwell eiddo clirio ac yn lleihau sgîl-effeithiau posibl oherwydd amlygiad hirfaith [79]. Mewn treial dynol cyntaf yn cynnwys cleifion â chanser yr arennau, fe wnaeth gwrth-aspirin gwrth-VEGF i bob pwrpas wneud VEGF anghanfyddadwy yng nghylchrediad y corff [80]. Dangosodd astudiaethau rhag-glinigol dilynol fod y gwrth-estron yn atal amlhau celloedd endothelaidd wedi'i gyfryngu gan VEGF, wedi lleihau dwysedd microfasgwlaidd, a mwy o athreiddedd fasgwlaidd. O'i gymharu â'r bevacizumab gwrthgorff monoclonaidd gwrth-VEGF cymeradwy, dangosodd yr analog gwrth-estron broffil diogelwch uwch, heb unrhyw agregiad platennau na thrombosis [81].

Mae Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC) yn foleciwlau deuswyddogaethol sy'n cyfryngu diraddio protein dethol [82]. Mae PROTAC yn cynnwys dau barth rhwymo protein wedi'u cysylltu â'i gilydd; mae un parth adeileddol yn rhyngweithio â ligasau ubiquitin E3 a'r llall yn rhyngweithio ag unrhyw brotein penodol [83 ]. Felly, mae PROTAC wedi'i gynllunio i rwymo proteinau o ddiddordeb a'u targedu ar gyfer diraddio trwy actifadu'r system ubiquitin-proteasome. ac nid yw'n cronni mewn meinweoedd dros amser [84]. Mae diddordeb cynyddol yn y moleciwlau hyn mewn ymchwil oncoleg, gan ystyried eu potensial i gael gwared ar broteinau wedi'u dadreoleiddio neu afreolaidd sy'n cyfrannu at y ffenoteip malaen [85]. [86]. Serch hynny, mae'r cyfle i ddatblygu therapïau ar gyfer clefydau cyffredin sydd heb driniaethau effeithiol wedi ysgogi diddordeb yn PROTACS [87]. Ceir tystiolaeth o hyn gan ddatblygiad y diraddiwr derbynnydd androgen ARV-110, sydd ar hyn o bryd mewn treial cam II ar gyfer trin canser y prostad sy'n gwrthsefyll desmoplastig (NCT03888612) [88]. Mae astudiaethau cyfyngedig ar gymhwyso PROTACS i batholeg yr arennau. O bwys yw datblygiad y broses recriwtio i PROTACS [89]. Er y gall diraddwyr VHL fod yn aneffeithiol mewn carcinomas celloedd arennol gyda cholli swyddogaeth VHL [90], gallant osgoi gweithgaredd VHL a thargedu HIF yn uniongyrchol i ligasau ubiquitin. Ar y llaw arall, mae atalyddion moleciwl bach o ryngweithiadau VHL-HIF, megis VH298, wedi'u datblygu. Mae'r moleciwlau hyn yn dynwared hypocsia ac yn sefydlogi gweithgaredd HIF [91] ac yn cynrychioli cam ymlaen yn ein blwch offer i ddeall a datblygu ymyriadau ffarmacolegol yn well ar gyfer trin hypocsia arennol, achos gwraidd cyffredin RCC a CKD.

Cistanche Llysieuol

Cgwaharddiadau

Er bod cyflwyno imiwnotherapïau wedi'u targedu wedi gwella triniaeth RCC yn fawr, nid oes unrhyw gynnydd sylweddol wedi'i wneud wrth drin CKD. Serch hynny, gall y genhedlaeth nesaf o gyffuriau arwain at ddatblygiadau o'r fath. Mae dealltwriaeth well a mwy cynhwysfawr o bathoffisioleg clefyd arennol yn gyrru'r gwaith o nodi targedau therapiwtig newydd ac yn helpu i ddatgelu gwarediad, metaboledd, a ffarmacocineteg DMPK, yn ogystal â diogelwch ac effeithiolrwydd nofel, llai athraidd, a mwy moleciwlau sy'n sefydlog yn gemegol. Mae'r mecanweithiau genetig a moleciwlaidd sy'n rheoli patholegau fel APKD, fel a hyd yn oed RCC bellach yn cael eu deall yn eithaf da, ffactor sydd wedi hwyluso dylunio a datblygu therapïau penodol yn fawr. mae heterogeneity CKD i bob pwrpas yn cynrychioli casgliad o wahanol gyflyrau arennol, sy'n gosod her i egluro targedau cyffuriau. Er bod rôl ffibrosis mewn CKD bellach yn amlwg, mae ei gyfraniad at ddechrau a dilyniant RCC yn parhau i fod yn anodd dod i ben. Ar y naill law, gall delio â ffibrosis mewn CKD wella gweithrediad arennol ac atal ei ddirywiad trwy gadw strwythurau tiwbaidd arennol. Ar y llaw arall, gall ffibrosis fod yn rhan o wal dân llidiol hunan-amddiffyniad RCC, a gall ei leihau ddatgelu tiwmorau a hyrwyddo gweithgaredd imiwnotherapiwtig. Mae nodi ffactorau cyffredin a llwybrau rheoleiddiol mewn CKD a RCC, megis modiwleiddio ymateb hypocsig, yn gam tuag at ddarganfod biomarcwyr y gellir eu defnyddio ar gyfer diagnosis cynnar a gwahaniaethu rhwng y ddau batholeg.

Pam mae dyfyniad Cistanche o fudd i'r arennau?

Cistanche tubulosayn fath o ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd prin parasitizing mewn anialwch. Yn cynnwys nifer fawr oglycosidau ffenylethanoid, Echinacoside, aVerbascoside. Mae'r cynhwysion hyn yn ddefnyddiol iawn i swyddogaeth yr arennau dynol. Defnydd tymor hir a rhesymegol oDyfyniad Cistancheyn cael buddion annisgwyl i'r aren.

CYFEIRIADAU

27. Batelli, C. ; Cho, atalyddion DC mTOR mewn carcinoma celloedd arennol. Therapi 2011, 8, 359.

28. Dodd, KM; Yang, J.; Shen, MH; Sampson, JR; Mae Tee, AR mTORC1 yn gyrru signalau HIF-1 a VEGF-A trwy fecanweithiau lluosog sy'n cynnwys 4E-BP1, S6K1 a STAT3. Oncogene 2015, 34, 2239–2250.

29. Bedke, J. ; Albiges, L. ; Capitanio, U.; Giles, RH; Hora, M.; Oen, TB; Ljungberg, B.; Marconi, L.; Klatte, T.; Volpe, A. ; et al. 2021 Canllawiau wedi'u Diweddaru gan y Gymdeithas Wroleg Ewropeaidd ar Garsinoma Celloedd Arennol: Therapïau Cyfuno Seiliedig ar Atalydd Imiwnedd ar gyfer Triniaeth-naïf Metastatig Celloedd Clir Carsinoma Celloedd Arennol Safonol o Ofal. Eur. Urol. 2021, 80, 393–397.

30. Khetani, VV; Porth, DE; Shah, MR; Mayer, T.; Canwr, EA Cyfuniad regimens cyffuriau ar gyfer carcinoma celloedd arennol clir metastatig. Byd J. Clin. Oncol. 2020, 11, 541.

31. Hemminki, O.; Perlis, N.; Bjorklund, J.; Finelli, A. ; Zlotta, AR; Hemminki, A. Trin Carsinoma Celloedd Arennol Uwch: Mae imiwnotherapïau wedi Dangos Buddion Goroesi Cyffredinol Er Nad yw Therapïau wedi'u Targedu. Eur. Urol. Sci Agored. 2020, 22, 61–73.

32. Wheeler, DC; Toto, RD; Stefánsson, BV; Jongs, N.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, FF; McMurray, JJ; Pecoits-Filho, R.; Correa-Rotter, R.; et al. Mae dadansoddiad rhag-benodol o'r treial DAPA-CKD yn dangos effeithiau dapagliflozin ar ddigwyddiadau andwyol mawr yn yr arennau mewn cleifion â neffropathi IgA. Arennau Int. 2021, 100, 215–224.

33. Weigand, KM; Swarts, HG; Fedosova, NU; Russel, FG; Mae gweithgaredd Koenderink, JB Na, K-ATPase yn modylu actifadu Src: Rôl ar gyfer cymhareb ATP/ADP. Biochim. Bioffys. Acta (BBA) - Biomemb. 2012, 1818, 1269–1273.

34. Salvatore, T. ; Caturano, A. ; Galiero, R.; Di Martino, A.; Albaneg, G. ; Vetrano, E. ; Sardu, C.; Marfella, R. ; Rinaldi, L.; Sasso, FC Manteision Cardiofasgwlaidd o Gliflflozins: Effeithiau ar Swyddogaeth Endothelaidd. Biofeddygaeth 2021, 9, 1356.

35. Navis, G. ; Faber, HJ; de Zeeuw, D.; de Jong, Atalyddion AG ACE a'r Arennau. Cyffur Saf. 1996, 15, 200–211.

36. Palmiero, G.; Cesaro, A.; Vetrano, E. ; Pafundi, P.; Galiero, R.; Caturano, A. ; Moscarella, E.; Gragnano, F.; Salvatore, T.; Rinaldi, L.; et al. Effaith Atalyddion SGLT2 ar Fethiant y Galon: O Bathoffisioleg i Effeithiau Clinigol. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5863.

37. Caturano, A. ; Galiero, R.; Pafundi, PC Ffibriliad Atrïaidd a Strôc. Adolygiad o'r Defnydd o Antagonyddion Fitamin K a Gwrthgeulyddion Geneuol Newydd. Meddyginiaeth 2019, 55, 617.

38. Mollica, V. ; Di Nunno, V. ; Gatto, L.; Santoni, M.; Cimadamore, A.; Cheng, L.; López-Beltrán, A.; Montironi, R.; Pisconti, S.; Batelli, N.; et al. Dulliau a Thargedau Therapiwtig Newydd sy'n Cael eu Gwerthuso ar hyn o bryd ar gyfer Carsinoma Celloedd Arennol: Aros am y Chwyldro. Clin. Ymchwiliad Cyffuriau. 2019, 39, 503–519.

39. Kim, H.; Shim, GAN; Lee, S.-J.; Lee, JY; Lee, H.-J.; Kim, I.-H. Colli Von Hippel-Lindau (VHL) Atalydd Tiwmor Swyddogaeth Genynnau: Llwybr VHL-HIF a Datblygiadau mewn Triniaethau ar gyfer Carsinoma Celloedd Arennol Metastatig (RCC). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9795.

40. Liao, J.-Y.; Zhang, S. Diogelwch ac Effeithlonrwydd Brechlynnau Canser Personol ar y Cyd ag Atalyddion Pwynt Gwirio Imiwnedd mewn Trin Canser. Blaen. Oncol. 2021, 11, 1899.

41. Jiang, T. ; Shi, T.; Zhang, H.; Hu, J.; Cân, Y.; Wei, J. ; Ren, S.; Zhou, C. Neoantigenau tiwmor: O ymchwil sylfaenol i gymwysiadau clinigol. J. Hematol. Oncol. 2019, 12, 1–13.

42. Fang, Y. ; Mo, F.; Shou, J. ; Wang, H.; Luo, K.; Zhang, S.; Han, N.; Li, H. ; Ye, S.; Zhou, Z.; et al. Astudiaeth glinigol pan-ganser o fonotherapi brechlyn neoantigen personol wrth drin cleifion â gwahanol fathau o diwmorau solet datblygedig. Clin. Canser Res. 2020, 26, 4511–4520.

43. Blass, E. ; Ott, PA Cynnydd yn natblygiad brechlynnau canser therapiwtig neo-antigen personol. Nat. Parch Clin. Oncol. 2021, 18, 215–229.

44. Du, CM; Armstrong, TD; Jaffee, EM Apoptosis-Rheoledig Arwyddedd Isel-Canser-Penodol CD8 ynghyd â Gellir Achub Celloedd T i Ddileu Tiwmorau HER2/neu-Mynegi gan Agonists Costimulatory mewn Llygod Goddefol. Imiwnol Canser. Res. 2014, 2, 307–319.

45. Kim, T.-M.; Laird, PW; Park, PJ Tirwedd Ansefydlogrwydd Microloeren mewn Genomau Canser Colorectol ac Endometriaidd. Cell 2013, 155, 858–868.

46. ​​De Mattos-Arruda, L.; Vazquez, M.; Finotello, F.; Lepore, R.; Porta, E.; Hundal, J.; Amengual-Rigo, P.; Ng, C. ; Valencia, A.; Carrillo, J.; et al. Rhagfynegiad neoantigen a phersbectifau cyfrifiannol tuag at fudd clinigol: Argymhellion Gweithgor Meddygaeth Fanwl ESMO. Ann. Oncol. 2020, 31, 978–990.

47. Yuan, Q. ; Zhang, H.; Deng, T. ; Tang, S.; Yuan, X. ; Tang, W. ; Xie, Y.; Ge, H. ; Wang, X. ; Zhou, Q. ; et al. Rôl Deallusrwydd Artiffisial mewn Clefyd yr Arennau. Int. J. Med Sci. 2020, 17, 970–984.

48. Wiatrak, M. ; Iso-Sipila, J. Hierarchaidd Syml Aml-Dasg Nerfol Cyswllt Endid-i-Ddiwedd ar gyfer Testun Biofeddygol. Mewn Trafodion yr 11eg Gweithdy Rhyngwladol ar Gloddio Testunau Iechyd a Dadansoddi Gwybodaeth, Ar-lein, 20 Tachwedd 2020; tt 12–17.

49. Rayego-Mateos, S.; Valdivielso, JM Targedau therapiwtig newydd mewn dilyniant clefyd cronig yn yr arennau a ffibrosis arennol. Barn Arbenigwr. Mae yna. Targedau 2020, 24, 655–670.

50. Reisman, SA; Chertow, GM; Hebbar, A.S.; Vaziri, ND; Ward, KW; Meyer, CJ Bardoxolone Methyl Yn Lleihau Megalin ac Yn Ysgogi Nrf2 yn yr Arennau. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1663–1673.

51. De Zeeuw, D.; Akizawa, T.; Audhya, P.; Bakris, GL; Gên, M. ; Crist-Schmidt, H.; Goldsberry, A. ; Houser, M.; Krauth, M.; Heerspink, HJL; et al. Methyl Bardoxolone mewn Diabetes Math 2 a Chlefyd Cronig yr Arennau Cam 4. N. Saesneg. J. Med. 2013, 369, 2492–2503.

52. Chertow, GM; Appel, GB; Andreoli, A.S.; Bangalore, S.; Bloc, GA; Chapman, AB; Gên, AS; Gibson, KL; Goldsberry, A. ; Iijima, K.; et al. Cynllun Astudio a Nodweddion Sylfaenol y Treial CARDINAL: Astudiaeth Cam 3 o Methyl Bardoxolone mewn Cleifion â Syndrom Alport. Yn. J. Nephrol. 2021, 52, 180–189.

53. Yoh, K. ; Itoh, K. ; Enomoto, A.; Hirayama, A.; Yamaguchi, N.; Kobayashi, M.; Morito, N.; Koyama, A.; Yamamoto, M.; Mae llygod benywaidd diffygiol Takahashi, S. Nrf yn datblygu neffritis hunanimiwn tebyg i lupws. Arennau Int. 2001, 60, 1343–1353.

54. Bellezza, I. ; Giambanco, I. ; Minelli, A. ; Donato, R. Nrf2-Keap1 signalau mewn straen ocsideiddiol a gostyngol. Biochim. Bioffys. Acta (BBA)-Mol. Cell Res. 2018, 1865, 721–733.

55. Meng, X.-M. ; Nikolic-Paterson, DJ; Lan, HY TGF- : Prif reoleiddiwr ffibrosis. Nat. Nephrol y Parch. 2016, 12, 325–338.

56. Margaritopoulos, GA; Tracalaki, A.; Wells, PA; Vasarmidi, E.; Bibaki, E.; Papastratigakis, G.; Detorakis, S.; Tzanakis, N.; Antoniou, KM Pirfenidone yn gwella goroesiad yn IPF: Canlyniadau astudiaeth bywyd go iawn. Pwlm BMC. Med. 2018, 18, 177.

57. Zhou, C. ; Zeldin, Y.; Baratz, ME; Kathju, A.S.; Satish, L. Ymchwilio i effeithiau Pirfenidone ar TGF- 1 llwybrau signalau ysgogol nad ydynt yn SMAD mewn ffibroblastau sy'n deillio o glefyd Dupuytren. Cyhyrysgerbyd BMC. Anhwylder. 2019, 20, 135.

58. Bedinger, D. ; Lao, L. ; Khan, S.; Lee, S.; Takeuchi, T.; Mirza, AC Datblygu a nodweddu gwrthgyrff monoclonaidd dynol sy'n niwtraleiddio isoformau TGF lluosog. mAbs 2016, 8, 389–404.

59. Voelker, J. ; Berg, P.; Sheetz, M.; Duffifin, K. ; Shen, T.; Moser, B. ; Greene, T.; Blumenthal, SS; Rychlik, I. ; Yagil, Y.; et al. Gwrth-TGF- 1 Therapi Gwrthgyrff mewn Cleifion â Neffropathi Diabetig. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 28, 953–962.

60. Ruiz-Ortega, M.; Rupérez, M.; Esteban, V. ; Rodriguez-Vita, J.; Sanchez-Lopez, E.; Carvajal, G. ; Egido, J. Angiotensin II: Ffactor allweddol yn yr ymateb llidiol a ffibrotig mewn clefydau arennau. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2006, 21, 16–20.

61. Griffin, KA; Bidani, AK Dilyniant Clefyd Arennol: Penodoldeb Renoprotective Rhwystr System Renin-Angiotensin. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 1054–1065.

62. Jafar, TH; Schmid, CH; Landa, M.; Giatras, I. ; Toto, R. ; Remuzzi, G.; Maschio, G. ; Brenner, BM; Kamper, A. ; Zucchelli, P.; et al. Atalyddion Ensym Trosi Angiotensin a Dilyniant Clefyd Arennol Nondiabetig: Meta-ddadansoddiad o ddata lefel claf. Ann. Intern. Med. 2001, 135, 73–87.

63. Blanco, M.-J.; Gardinier, KM Modioldebau Cemegol Newydd a Meddwl Strategol wrth Ddarganfod Cyffuriau yn Gynnar. ACS Med. Cemeg. Lett. 2020, 11, 228–231.

64. Tambuyzer, E. ; Vandendriessche, B.; Austin, CP; Brooks, PJ; Larsson, K.; Needleman, KIM; Valentine, J.; Davies, K.; Groft, SC; Preti, R. ; et al. Therapïau ar gyfer clefydau prin: Dulliau therapiwtig, cynnydd a heriau o'n blaenau. Nat. Parch. Drug Disov. 2020, 19, 93–111.

65. Wang, F. ; Zuroske, T.; Watts, therapiwteg JK RNA ar gynnydd. Nat. Parch. Drug Disov. 2020, 19, 441–442.

66. Crooke, ST Mecanweithiau Moleciwlaidd Oligonucleotides Antisense. Asid Niwcleig Ther. 2017, 27, 70–77.

67. Janssen, MJ; Nieskens, TTG; Steels, TAM; Caetano-Pinto, P.; den Braanker, D.; Mulder, M.; Ponstein, Y.; Jones, A.S.; Masereeuw, R. ; Besten, CD; et al. Mae therapi gyda Oligonucleotides Antisense Phosphorothioate 2'-O-Me yn Achosi Proteinwria Gwrthdroadwy trwy Atal Ail-amsugno Protein Arennol. Mol. Ther.-Asidau Niwcleig 2019, 18, 298–307.

68. Engelhardt, JA Tocsicopatholeg Arennol Gymharol o Oligonucleotides Antisense. Asid Niwcleig Ther. 2016, 26, 199–209.

69. Igarashi, P. ; Somlo, S. Clefyd yr Arennau Polycystic. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1371–1373.

70. Igarashi, P. ; Somlo, S. Geneteg a Pathogenesis o Glefyd Amlycystig yr Arennau. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 2384–2398.

71. Ravichandran, K. ; Zafar, I. ; Ef, Z. ; Meddyg, RB; Moldovan, R.; Mullick, AE; Edelstein, CL Mae oligonucleotide gwrth-synnwyr mTOR yn lleihau clefyd yr arennau polycystig mewn llygod gyda threiglad wedi'i dargedu yn Pkd2. Hum. Mol. Genet. 2014, 23, 4919–4931.

72. Nozu, K. ; Nakanishi, K.; Abe, Y.; Udagawa, T.; Okada, S.; Okamoto, T.; Kaito, H.; Kanemoto, K.; Kobayashi, A.; Tanaka, E.; et al. Adolygiad o nodweddion clinigol a chefndiroedd genetig yn syndrom Alport. Clin. Exp. Nephrol. 2019, 23, 158–168.

73. Yamamura, T. ; Horinouchi, T.; Adachi, T.; Terakawa, M.; Takaoka, Y.; Omachi, K.; Takasato, M.; Takaishi, K.; Shoji, T.; Onishi, Y.; et al. Datblygu therapi sgipio exon ar gyfer syndrom Alport sy'n gysylltiedig â X gydag amrywiadau cwtogi yn COL4A5. Nat. Cymmun. 2020, 11, 1–8.

74. Shi, W. ; Siemann, DW Atal angiogenesis carcinoma celloedd arennol a thwf gan oligonucleotides antisense sy'n targedu ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd. Br. J. Canser 2002, 87, 119–126.

75. Chi, X. ; Gatti, P.; Papoian, T. Diogelwch oligonucleotid antisense a therapiwteg sy'n seiliedig ar siRNA. Discov Cyffuriau. Heddiw 2017, 22, 823–833.

76. Friedman, DJ; Pollak, MR APOL1 Neffropathi: O Geneteg i Gymwysiadau Clinigol. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 16, 294–303.

77. Daehn, IS; Duffifield, JS Y rhwystr hidlo glomerwlaidd: Targed strwythurol ar gyfer therapïau arennau newydd. Nat. Parch. Drug Disov. 2021, 20, 770–788.

78. Rothe, C. ; Skerra, A. Anticalin® Proteinau fel Asiantau Therapiwtig mewn Clefydau Dynol. Biogyffuriau 2018, 32, 233–243.

79. Deuschle, F.-C.; Ilyukhina, E.; Proteinau Skerra, A. Anticalin®: O'r fainc i erchwyn y gwely. Barn Arbenigwr. Biol. Mae yna. 2021, 21, 509–518.

80. Mross, K. ; Yn gyfoethog, H.; Fischer, R.; Scharr, D.; Buechert, M.; Stern, A. ; Gille, H.; Audoly, LP; Scheulen, ME Astudiaeth Cam I Cyntaf-yn-Ddynol o PRS-050 (Angiocal), Anticalin Targedu ac Antagonizing VEGF-A, mewn Cleifion â Thiwmorau Solid Uwch. PLoS ONE 2013, 8, e83232.

81. Gille, H. ; Hülsmeyer, M.A.; Trentmann, A.S.; Matschiner, G.; Cristion, HJ; Meyer, T.; Amirkhosravi, A.; Audoly, LP; Hohlbaum, AC; Skerra, A. Nodweddion swyddogaethol Anticalin sy'n targedu VEGF-A, prototeip o ddosbarth protein dynol therapiwtig newydd. Angiogenesis 2016, 19, 79–94.

82. Ef, Y. ; Khan, S.; Huo, Z. ; Lv, D.; Zhang, X. ; Liu, X. ; Yuan, Y.; Hromas, R. ; Xu, M. ; Zheng, G. ; et al. Mae proteolysis sy'n targedu chimeras (PROTACs) yn therapiwteg sy'n dod i'r amlwg ar gyfer malaeneddau hematologig. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 1–24.

83. Sakamoto, KM; Kim, KB; Kumagai, A.; Mercurio, F.; Criwiau, CM; Deshaies, RJ Protacs: Molecylau chimerig sy'n targedu proteinau i'r cymhlyg blwch Skp1-Cullin-F ar gyfer hollbresennol a diraddio. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2001, 98, 8554–8559.

84. Cantrill, C. ; Chaturvedi, P.; Rynn, C. ; Schafflfland, YH; Walter, I. ; Wittwer, MB Agweddau sylfaenol ar optimeiddio DMPK o ddiraddwyr protein wedi'u targedu. Discov Cyffuriau. Heddiw 2020, 25, 969–982.

85. Khan, S. ; Efe, Y. ; Zhang, X. ; Yuan, Y.; Pu, S. ; Kong, Q.; Zheng, G. ; Zhou, D. PROteolysis Yn targedu Chimeras (PROTACs) fel therapiwteg gwrthganser sy'n dod i'r amlwg. Oncogene 2020, 39, 4909–4924.

86. Neklesa, TK; Winkler, JD; Criwiau, CM Diraddio protein wedi'i dargedu gan PROTACs. Ffarmacol. Mae yna. 2017, 174, 138–144.

87. Haul, X. ; Gao, H. ; Yang, Y.; Efe, M. ; Wu, Y. ; Cân, Y.; Tong, Y. ; Rao, Y. PROTACs: Cyfleoedd gwych i'r byd academaidd a diwydiant. Trawsgludiad Signal. Targed. Mae yna. 2019, 4, 1–33.

88. Petrylak, DP; Gao, X. ; Vogelzang, NJ; Garfifield, MH; Taylor, I. ; Moore, MD; Peck, RA; Burris, HA Astudiaeth cam I cyntaf-yn-dynol o ARV-110, diraddiwr PROTAC derbynnydd androgen (AR) mewn cleifion (pts) â chanser y prostad metastatig sy'n gwrthsefyll ysbaddu (mCRPC) yn dilyn enzalutamide (ENZ) a/neu abiraterone (ABI). J. Clin. Oncol. 2020, 38.

89. Smith, BE; Wang, SL; Jaime-Figueroa, A.S.; Harbin, A. ; Wang, J.; Hamman, BD; Criwiau, CM Penodoldeb swbstrad gwahaniaethol PROTAC a bennir gan gyfeiriadedd y ligas E3 a recriwtiwyd. Nat. Cymmun. 2019, 10, 1–13.

90. Yang, G. ; Shi, R.; Zhang, Q. Hypocsia a Signalau Synhwyro Ocsigen mewn Rheoleiddio Genynnau a Dilyniant Canser. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8162.

91. Frost, J. ; Galdeano, C. ; Soares, P.; Gadd, M.; Grzes, KM; Ellis, L.; Epemolu, O. ; Shimamura, A.S.; Bantscheff, M.A.; Grandi, P.; et al. Yr archwiliwr cemegol grymus a dethol o signalau hypocsig i lawr yr afon o HIF-hydroxylation trwy ataliad VHL. Nat. Cymmun. 2016, 7, 1–12.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* Gohebiaeth: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de