Rhan Ⅰ Mecanweithiau Moleciwlaidd A Photensial Therapiwtig - Ac -Asarone Wrth Drin Anhwylderau Niwrolegol

Haniaethol

Mae anhwylderau niwrolegol yn achosion pwysig o forbidrwydd a marwolaethau ledled y byd. Mae mynychder cynyddol anhwylderau niwrolegol, sy'n gysylltiedig â phoblogaeth sy'n heneiddio, wedi dwysáu'r baich cymdeithasol sy'n gysylltiedig â'r clefydau hyn, nad oes strategaethau triniaeth effeithiol ar eu cyfer ar hyn o bryd. Felly, mae angen brys i nodi a datblygu dulliau therapiwtig newydd, sy'n gallu atal neu wrthdroi colled niwronaidd trwy dargedu'r ffactorau achosol sylfaenol sy'n arwain at niwroddirywiad a marwolaeth celloedd niwronaidd. Mae planhigion a chynhyrchion naturiol eraill wedi cael eu harchwilio fel ffynonellau o fetabolion eilaidd diogel sy'n digwydd yn naturiol gyda phriodweddau niwro-amddiffynnol posibl. Gellir dod o hyd i'r metabolion eilaidd - a -asarone mewn lefelau uchel yn rhisomau'r planhigyn meddyginiaethol Acorus calamus (L.). - ac -asarone yn arddangos priodweddau ffarmacolegol lluosog gan gynnwys effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol, antiapoptotig, gwrthganser, a niwro-amddiffynnol. Nod y papur hwn yw rhoi trosolwg o'r ymchwil gyfredol ar botensial therapiwtig - ac -asarone wrth drin anhwylderau niwrolegol, yn enwedig clefydau niwroddirywiol fel clefyd Alzheimer (AD), clefyd Parkinson (PD), yn ogystal â chlefyd isgemia'r ymennydd. , ac epilepsi. Mae ymchwil gyfredol yn dangos bod - a -asarone yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol trwy liniaru straen ocsideiddiol, cronni protein annormal, niwro-fflamiad, diffyg ffactor niwrotroffig, a hyrwyddo goroesiad celloedd niwronaidd, yn ogystal ag actifadu amrywiol lwybrau signalau niwro-amddiffynnol. Er bod yr effeithiau buddiol a achosir gan - a -asarone wedi'u dangos trwy astudiaethau anifeiliaid in vitro ac in vivo, mae angen ymchwil ychwanegol i drosi canlyniadau labordy yn therapïau diogel ac effeithiol ar gyfer cleifion ag AD, PD, a chlefydau niwrolegol a niwroddirywiol eraill.

Geiriau allweddol

-asarone; -asarone; niwroamddiffyn; niwro-llid; rôl moleciwlaidd; therapiwtig; anhwylderau niwrolegol;Manteision Cistanche.

Cliciwch yma i gaelbeth yw mantais Cistanche

Rhagymadrodd

Mae'r system nerfol, rhwydwaith cymhleth o nerfau a chelloedd arbenigol, yn gyfrifol am reoli'r corff a chyfathrebu rhwng ei rannau. Yn ôl Sefydliad Iechyd y Byd (WHO), diffinnir anhwylderau niwrolegol fel afiechydon y systemau nerfol canolog ac ymylol [1]. Gall anhwylderau niwrolegol effeithio ar yr ymennydd, nerfau cranial, nerfau ymylol, a llinyn asgwrn y cefn ac maent yn cynnwys clefydau niwro-drawmatig, megis strôc ac anaf llinyn asgwrn y cefn; clefydau niwroddirywiol, megis clefyd Alzheimer (AD) a chlefyd Parkinson (PD); yn ogystal ag anhwylderau niwroseicolegol, megis iselder ysbryd a sgitsoffrenia [2]. Yn gyffredinol, nodweddir anhwylderau niwrolegol gan ddirywiad niwronau acíwt a blaengar, gan arwain yn y pen draw at gamweithrediad yr ymennydd a marwolaeth celloedd niwronaidd [3]. Mae mecanweithiau moleciwlaidd sylfaenol niwroddirywiad yn cynnwys newidiadau mewn metaboledd ffosffolipid, cronni perocsidau lipid, camweithrediad mitocondriaidd, cam-blygu protein, agregu protein annormal, lefelau egni cellog llai, calsiwm aflonydd (Ca).^{2 plws}) homeostasis, excitotoxicity, straen ocsideiddiol, niwro-llid, signalau hormonaidd wedi'u dadreoleiddio, ac apoptosis [4-6].

Nodweddir AD, un o'r clefydau niwroddirywiol mwyaf cyffredin, gan waethygu cynyddol dysgu, cof, a swyddogaethau gwybyddol eraill gydag oedran. Ar y lefel cellog, mae AD yn gysylltiedig â ffurfio placiau allgellog sy'n cynnwys amyloid-beta (A ) a thanglau niwroffibrilaidd sy'n arwain at golled niwronaidd helaeth. Trwy leihau lefelau egni cellog a chynyddu straen ocsideiddiol, llid, ac apoptosis, mae'r placiau a'r agregau "senile" hyn yn arwain at farwolaeth celloedd niwronaidd [7-9].

Mae PD, yr ail afiechyd niwro-ddirywiol mwyaf cyffredin, yn cael ei nodweddu'n patholegol gan golled gynyddol niwronau dopaminergig yn y substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. O ganlyniad, mae'r golled niwronaidd nigral hon yn arwain at ddiffyg dopamin (DA) yn y striatum (ST), sy'n gysylltiedig â diffygion modur fel cryndodau, anhyblygedd, bradykinesia, ansefydlogrwydd ystumiol, a nam ar gerddediad [12]. Mae marwolaeth celloedd dopaminergig mewn PD yn gysylltiedig â datblygiad agregau -synuclein mewngellol a elwir yn gyrff Lewy [13].

Clefyd isgemig yr ymennydd, math cyffredin o strôc, yw'r pumed prif achos marwolaeth ac anabledd sy'n effeithio ar filiwn o Americanwyr bob blwyddyn [14]. Mae'n cael ei achosi gan rwystr pibellau gwaed oherwydd thrombws neu embolws [15]. Wrth orffwys, mae'r ymennydd yn derbyn tua 20 y cant o gyfanswm cyflenwad gwaed y corff ac, felly, mae'n sensitif iawn i ddigwyddiadau isgemig, a gall hyd yn oed isgemia byrhoedlog arwain at niwed sylweddol i'r ymennydd [15]. Yn ystod isgemia cerebral, mae rhan o'r ymennydd yn cael ei amddifadu o ocsigen a maetholion, sy'n cychwyn rhaeadr o ddigwyddiadau cellog a metabolaidd a all arwain at niwed difrifol i'r ymennydd. Mae cryn dipyn o dystiolaeth yn awgrymu bod rhyddhau gormod o glutamad yn ystod ac ar ôl sarhad isgemig yn arwain at orfywiogrwydd derbynyddion glwtamad, gan sbarduno effeithiau mewngellol niweidiol, gan gynnwys gorlwytho calsiwm a chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS). Mae'r tarfu hwn ar homeostasis cellog yn y pen draw yn arwain at niwroddirywiad [16,17].

Mae epilepsi yn anhwylder niwrolegol a nodweddir gan weithgaredd trydanol annormal dros dro mewn celloedd nerfol [18]. Yn 2015, roedd tua 70 miliwn o bobl wedi cael diagnosis o epilepsi ledled y byd, gydag 80 y cant o'r achosion hyn i'w gweld mewn gwledydd sy'n datblygu [19]. Mae straen ocsideiddiol, excitotoxicity glwtamad, a chamweithrediad mitocondriaidd, ymhlith eraill, wedi'u cysylltu â phathogenesis epilepsi [20].

Mae nifer o ddulliau wedi'u cynnig ar gyfer rheoli camweithrediad niwronaidd a marwolaeth celloedd sy'n gysylltiedig ag anhwylderau niwrolegol. Fodd bynnag, mae dulliau presennol yn bennaf yn lleihau neu'n rheoli symptomau, ac ni chyflwynwyd unrhyw therapïau iachaol a all arafu, atal neu wrthdroi datblygiad afiechyd [21].

Cistanche SychaPils Cistanche

Mae planhigion meddyginiaethol, a geir ledled yr amgylchedd naturiol, yn ffynhonnell aruthrol o gyfansoddion bioactif ar ffurf metabolion eilaidd a chyfansoddion bioactif eraill [22]. Dangoswyd bod metabolion eilaidd sy'n deillio o blanhigion meddyginiaethol yn cael effeithiau buddiol ar y cydbwysedd cemegol yn yr ymennydd trwy ddylanwadu ar swyddogaeth nifer o dderbynyddion niwrodrosglwyddydd, gyda chanlyniadau cadarnhaol ar anhwylderau gwybyddol [23]. Yn ddiweddar, mae ein hymchwil wedi nodi - a -asarone, a ddarganfuwyd mewn lefelau uchel yn rhisomau'r planhigyn meddyginiaethol Acorus calamus (L.), fel metabolion eilaidd pwysig sydd â buddion therapiwtig posibl ar gyfer trin AD, PD, ac anhwylderau niwrolegol eraill. Mae'r mecanweithiau sy'n sail i niwroamddiffyniad - a -asarone-gyfryngol yn lluosog, ac maent yn cynnwys effeithiau gwrthocsidiol, antiapoptotig a gwrth-niwrolidiol, yn ogystal â modiwleiddio amrywiol dargedau cellog a moleciwlaidd; gallai'r gweithredoedd hyn yn y pen draw gyfrannu at allu - a -asarone i wanhau difrifoldeb anhwylderau niwrolegol [24-27] (Ffigur 1). Mae rhai o'r targedau moleciwlaidd penodol sy'n ymwneud â niwroamddiffyniad - a -asarone-gyfryngol wedi dechrau cael eu datgelu yn ddiweddar. Er enghraifft, adroddwyd bod - a -asarone yn hyrwyddo dadelfennu agregau protein (tau, A, a -synuclein) sy'n gysylltiedig ag anhwylderau niwroddirywiol [28,29], niwro-llid gwanedig â chyfryngu â lipopolysaccharide (LPS), hyrwyddo goroesiad celloedd niwronaidd, gwella swyddogaethau modur a di-fodur, ac atal niwroddirywiad niwronau dopaminergig yn yr ymennydd (24,25. Mae effeithiau tebyg i gyffuriau gwrth-iselder o a- a B-asarone hefyd wedi'u disgrifio (30l, tra bod Pan et al. [31] yn dangos hynny) Gwarchododd B-asarone niwronau cortigol a lleihau'r cyfaint cnawdnychiant mewn model arbrofol o strôc isgemig.

Yma, rydym yn adolygu ymchwil ddiweddar ar y mecanweithiau y mae a- a p-asarone yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol in vitro ac in vivo, i egluro eu priodweddau ffarmacolegol a gwerthuso'n feirniadol eu potensial fel therapiwteg ar gyfer trin clefydau niwrolegol.

Digwyddiad, Bio-argaeledd, a Ffarmacokinetics - ac -Asarone

Mae'r metabolion eilaidd a- a B-asarone ((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop-1-enylbenzene) wedi'u crynhoi'n fawr yn rhisomau Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, ac Acorus gramineus Solander, sy'n perthyn i'r teulu planhigion Acoraceae (a elwir yn gyffredin fel "baner melys") (32) a-asarone fel ffytocemegol gweithredol hefyd yn bresennol yn y rhisgl y goeden Mecsicanaidd gamers Guatteria Greenman o'r teulu Annonaceae [33 ]. Mae A. calamus, naill ai ar ei ben ei hun neu mewn cyfuniad â pherlysiau eraill, wedi'i drin yn helaeth mewn gwahanol ranbarthau trofannol ac isdrofannol ledled y byd [32,34,35] a'i ddefnyddio'n helaeth fel meddyginiaeth draddodiadol ers canrifoedd [32]. Mae A. calamus yn cynnwys nifer o ffytocyfansoddion, gan gynnwys alcaloidau, olewau anweddol, tannin, glycosides (xanthone), olewau hanfodol, flavonoids, monoterpenes, steroidau, lignin, sesquiterpenes, saponins, mucilage, a chyfansoddion polyphenolic [36,37].Yn y system Ayurvedic calamusic, A. yn cael ei ddefnyddio'n helaeth i drin anhwylderau llidiol niferus [36,38-40], ac yn Tsieina, mae ymarferwyr traddodiadol yn rhagnodi A. calamus i drin rhwymedd, problemau treulio, a materion iechyd eraill [41]. Canfuwyd hefyd bod A. calamus a'i gyfansoddion bioactif cynradd yn lleihau gwrthimiwnedd a achosir gan straen mewn llygod mawr, gan arwain at wella swyddogaeth imiwnedd [42]. Mae'r ddau - a -asarone yn cael eu hastudio'n eang metabolion eilaidd bioactif, sy'n cynnwys ystod eang o briodweddau ffarmacolegol, gan gynnwys gwrthocsidiol, gwrthlidiol, niwro-amddiffynnol, gwrth-ddiabetig, gwrthganser, gwrthffyngol, gwrthficrobaidd, gwrth-wlser, gwrth-alergaidd, iachâd clwyfau, plaladdol, eiddo pryfleiddiad, a radioprotective, ymhlith eraill [36,43-47].

Atchwanegiadau Cistanche

1. Bio-argaeledd a Ffarmacokinetics - ac -Asarone

Oherwydd eu cymeriad lipoffilig, mae gan - a -asarone bio-argaeledd llafar cyfyngedig, y gellir ei wella trwy gynyddu eu sefydlogrwydd a'u hydoddedd [48,49]. Mae hanner oes plasma -a -asarone yn gymharol fyr oherwydd dosbarthiad cyflym yr asiantau hyn i organau hanfodol, fel yr afu, y ddueg, y galon, yr arennau, yr ysgyfaint a'r ymennydd [25,48,5{{16} },51]. Datgelodd gweinyddiaeth lafar o'r olew hanfodol (dos sengl o 200 mg/kg) o A. tatarinowii Schott yn cynnwys 11 y cant -asarone a 74 y cant -asarone i lygod mawr mai'r crynodiadau plasma uchaf oedd 0.5 µg/mL (tmax=11 min) ar gyfer -asarone a 2.5 µg/mL (tmax=14 min) ar gyfer -asarone, gyda hanner oes mewn plasma o tua 1 h [52]. Yn bwysig, mae - a -asarone yn cael eu dosbarthu'n helaeth ledled yr ymennydd, gan nodi eu gallu i dreiddio i'r rhwystr gwaed-ymennydd (BBB), sy'n aml yn ffactor cyfyngol wrth ddatblygu triniaethau ar gyfer anhwylderau niwrolegol, gan gynnwys clefydau niwroddirywiol [24,25]. Roedd Lu et al. [49] hefyd yn adrodd am amsugno cyflym a threiddiad y BBB gan -asarone mewn llygod mawr. Mewn astudiaeth arall, arweiniodd gweinyddiaeth lafar -asarone ar 80 mg / kg at fio-argaeledd o 34 y cant [53]. Dangosodd astudiaeth ffarmacocinetig ddiweddar fod gweinyddiad mewnwythiennol (iv) o nanoronynnau lipid wedi'u llwytho â -asarone wedi arwain at gynnydd sylweddol yn lefelau -asarone a ganfuwyd mewn ffracsiynau parenchyma murine plasma a ymennydd, o'i gymharu â rhydd -asarone, gan gadarnhau'r gallu i sefydlu a chynnal therapiwtig. crynodiad o -asarone mewn plasma y gellir ei gludo'n gyflym ar draws y BBB [54]. Mewn astudiaeth arall, dangosodd y cyflenwad mewn trwynol o -asarone i'r ymennydd gan ddefnyddio nanoronynnau poly methoxy poly (ethylen glycol)-poly (lactid) copolymer (mPEG-PLA) wedi'i addasu â lactoferrin well athreiddedd BBB heb bio-argaeledd gwael, o'i gymharu â gweinyddiaeth iv. Fe wnaeth cyflwyno intranasal -asarone wella effeithlonrwydd targedu'r ymennydd a lleihau croniad yr afu [55]. Dangosodd astudiaeth arall fod bio-argaeledd absoliwt, effeithlonrwydd targedu'r ymennydd, a chanran y cyflenwad ymennydd trwynol-gyfryngol o nanoronynnau PLA a weinyddir yn drwynol yn 74.2 y cant, 142.24 y cant, a 29.83 y cant, yn y drefn honno, a gostyngodd y defnydd o gyffuriau trwynol. -hepatotoxicity a achosir [56]. Mewn model BBB in vitro, fe wnaeth borneol a -asarone, a ddefnyddir fel asiantau cyd-gynorthwyol, wella cyflenwad yr ymennydd o gyffuriau'r system nerfol ganolog (CNS) puerarin a tetramethylpyrazine. Oherwydd y gallai'r effaith hon gael ei gwrthweithio gan atalyddion derbynyddion adenosine, daeth yr awduron i'r casgliad y gallai -asarone gael mynediad i'r CNS trwy dderbynyddion adenosine (AR), sy'n cynrychioli llwybr pwysig ar gyfer cyflenwi cyffuriau. Yn ogystal, gostyngodd cyd-weinyddu borneol a -asarone fynegiant zonula occludens 1 (ZO-1), protein cyffordd BBB pwysig, ond cynyddodd mynegiant A1AR ac A2AAR. Cadarnhaodd dadansoddiad ffarmacocinetig in vivo fod cyd-weinyddu borneol a -asarone wedi cynyddu'n sylweddol y crynodiad o puerarin a tetramethylpyrazine yn yr ymennydd, gan awgrymu bod dos isel o -asarone nid yn unig yn gwella bioargaeledd llafar puerarin a tetramethylpyrazine ond hefyd yn cynyddu BBB athreiddedd, gyda -asarone yn arddangos gwelliant athreiddedd gwell na borneol [57].

Datgelodd amsugno, dosbarthiad, metaboledd ac ysgarthiad (ADME) mewn dadansoddiad silico fod gan -asarone fio-argaeledd llafar da ac affinedd rhwymol tuag at dderbynyddion dopaminergig [58]. Ar ben hynny, nododd canlyniadau silico fod -asarone yn debygol o ryngweithio â gweddillion asid amino amrywiol yn y derbynyddion dopamin D2 a D3 trwy fondiau hydrogen [58]. Yn yr un astudiaeth, rhagfynegwyd gwenwyndra -asarone gan ddefnyddio Lazar a ProTox, offer cyfrifiannol a ddefnyddir i ragweld priodweddau gwenwynig moleciwlau. Rhagwelodd Lazar fod -asarone yn garsinogenig mewn modelau amrywiol o gnofilod. Dangosodd dadansoddiad cyfrifiadol o wenwyndra acíwt gan ddefnyddio ProTox fod gan -asarone werth LD5 0 uchel (418 mg/kg) a chanfuwyd mai 0.573 oedd y tebygolrwydd y byddai'r cyfansoddyn yn fwtagenig mewn Salmonela typhimurium [58]. Nododd astudiaeth arall fod hanner oes -asarone yn y cerebellum, thalamws, brainstem, cortex, hippocampus, a gwaed yn 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300, a 1.380 h, yn y drefn honno [59].

Mae canlyniadau rhagarweiniol o astudiaethau ffarmacocinetig yn nodi athreiddedd cyflym ac arwyddocaol yr ymennydd - a -asarone, y disgwylir iddo gymell camau niwro-amddiffynnol sylweddol yn foddhaol i gynhyrchu effaith therapiwtig fuddiol. Fodd bynnag, erys astudiaethau in vivo pellach i ddod i gasgliadau pendant ynghylch priodweddau ADME a diogelwch cyffredinol - ac -asarone.

Cistanche tubulosa

2. Tocsicoleg - ac -Asarone: Astudiaethau Rhag-glinigol

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >Mae 100 mg/kg yn parhau i fod yn aneglur. I gael rhagor o wybodaeth am wenwyneg - a -asarone, cyfeiriwn y darllenydd at yr adolygiadau rhagorol a ganlyn [27,64].

Cyfeiriadau

1. Anhwylderau Niwrolegol: Heriau Iechyd y Cyhoedd. Ar gael ar-lein: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (cyrchwyd ar 5 Hydref 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, DC Amlder a chyffredinolrwydd oes anhwylderau niwrolegol mewn astudiaeth gymunedol arfaethedig yn y DU. Ymennydd 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AC Marwolaeth celloedd niwronaidd mewn clefydau niwroddirywiol: Themâu cylchol yn ymwneud â thrin protein. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K. ; Takai, T.; Hisatomi, H. Marwolaeth Celloedd trwy Berocsidiad Lipid a Chlefydau Cydgasglu Protein. Bioleg 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Cysylltu camweithrediad mitocondriaidd, syndrom metabolig a signalau straen mewn Niwroddirywiad. Biochim. Bioffys. Acta BBA—Mol. Sail Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Mewnwelediadau i'r Pathogenesis o Glefydau Niwro-ddirywiol: Ffocws ar Anhwylder Mitocondriaidd a Straen Ocsidiol. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Diagnosis niwropatholegol o glefyd Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Strwythur, bioleg, a datblygiad therapiwtig yn seiliedig ar strwythur. Acta Ffarmacol. Pechod. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Pathogenesis Moleciwlaidd o Glefyd Alzheimer: Diweddariad. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A. ; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Clefyd Parkinson: Etioleg, Neuropatholeg, a Pathogenesis. Mewn Clefyd Parkinson: Pathogenesis ac Agweddau Clinigol; Cyhoeddiadau Codon: Brisbane, Awstralia, 2018; tt 3–26.

11. Maiti, P. ; Manna, J. ; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Dealltwriaeth gyfredol o'r mecanweithiau moleciwlaidd mewn clefyd Parkinson: Targedau ar gyfer triniaethau posibl. Cyfieithiad. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Deall Llwybrau Marwolaeth Celloedd Dopaminergig mewn Clefyd Parkinson. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modelu Clefyd Parkinson Gyda'r Protein Alpha-Synwclein. Blaen. Ffarmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnosis a rheoli strôc isgemig acíwt: Mae cyflymder yn hollbwysig. Gall. Med. Cymdeithasfa. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Strôc isgemig arterial mewn plant: Ffactorau risg ac etiolegau. Curr. Neurol. Neurosci. Sylw 2014, 14, 422.

16. Guo, Y. ; Li, P. ; Guo, Q. ; Shang, K. ; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Pathoffisioleg a Biofarcwyr mewn Strôc Isgemig Acíwt—Adolygiad. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Pwerau, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, CC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B. ; et al. Canllawiau ar gyfer Rheoli Cleifion â Strôc Isgemia Acíwt yn Gynnar: Diweddariad 2019 i Ganllawiau 2018 ar gyfer Rheoli Strôc Isgemig Acíwt yn Gynnar: Canllaw i Weithwyr Proffesiynol Gofal Iechyd gan Gymdeithas y Galon America/Cymdeithas Strôc America. Strôc 2019, 50, E344–E418.

18. Lloegr, MJ; Liverman, CT; Schultz, AC; Strawbridge, LM Epilepsi ar draws y sbectrwm: Hybu iechyd a dealltwriaeth. Crynodeb o adroddiad y Sefydliad Meddygaeth. Ymddygiad Epilepsi. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A. ; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B. ; Boumediène, F. ; Ntamwira, C. ; Tsai, CH Cyd-forbidrwydd epilepsi mewn gwledydd incwm isel a chanolig: Adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Sci. Sylw 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Camweithrediad Metabolaidd a Straen Ocsidiol mewn Epilepsi. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R. ; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Clefydau Niwro-ddirywiol: Mecanweithiau Adfywiol a Dulliau Therapiwtig Newydd. Ymennydd Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Planhigion meddyginiaethol a heriau amgylcheddol. Mewn Planhigion Meddyginiaethol a Heriau Amgylcheddol; Springer: Cham, y Swistir, 2017; tt 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I. ; Choi, DK Ffytogemegau Naturiol fel Strategaethau Therapiwtig Newydd i Atal a Thrin Clefyd Parkinson: Gwybodaeth Gyfredol a Safbwyntiau'r Dyfodol. Ocsid. Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Mwy, SV; Kim, IW; Parcb, JI; Parc, SY; Kim, SK; Mae Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-tri methoxy- 1-allyl phenyl), yn gwanhau cyfryngwyr pro-llidiol trwy atal signalau NF-κB a'r llwybr JNK mewn BV wedi'i actifadu gan LPS -2 celloedd microglia. Cemegydd Bwyd. Gwenwynig. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Parc, JY; Kim, IW; Mwy, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Mae Asarone yn gwanhau niwro-fflamiad wedi'i gyfryngu â microglia trwy atal actifadu NF kappa B ac yn lliniaru diffygion ymddygiad a achosir gan MPTP mewn model llygoden o glefyd Parkinson. Niwroffarmacoleg 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Effeithiau cadarnhaol -asarone ar gelloedd epiliwr niwral a drawsblannwyd mewn model murine o strôc isgemig. Ffytomeddygaeth 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R. ; Pandy, V. ; Mohamed, Z. Ffarmacoleg a thocsicoleg - ac -Asarone: Adolygiad o dystiolaeth rag-glinigol. Ffytomeddygaeth 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L. ; Zhang, D.; Liu, Q. ; Zhang, J.; Mu, K. ; Gao, X. ; Zhang, K.; Li, H. ; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone yn Gwella Gweithrediad Gwybyddol Llygod APP/PS1 a Lleihau A 42, P-tau a Niwro-fflamiad, a Hyrwyddo Goroesiad Niwron yn yr Hippocampus. Niwrowyddoniaeth 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L. ; Deng, M. ; Efe, Y. ; Lu, S.; Liu, S.; Mae Fang, Y. -asarone yn cynyddu lefelau MEF2D a TH ac yn lleihau lefel -synuclein mewn 6-llygod mawr a achosir gan OHDA trwy reoleiddio'r llwybr HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin{8}}: actifadu awtophagi wedi'i gyfryngu gan Chaperone, macroautophagy ataliad, a HSP70 i fyny-mynegiant. Bihav. Ymennydd Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T. ; Han, P.; Peng, W. ; Wang, XR Effeithiau tebyg i gyffuriau gwrth-iselder o olew hanfodol ac asarone, yn elfen olew hanfodol fawr o'r rhisom o Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H. ; Xu, Y. ; Cai, Q. ; Wu, M. ; Din, M. Effeithiau -Asarone ar Strôc Isgemig mewn Llygod Mawr Occlusion Rhydweli Cerebral Canol gan Fecanwaith Dibynnol Elfennau Ymateb Gwrthocsidiol (ARE) Nrf{{2}. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tafod, MB; Karuppayil, SM Trosolwg ar ddefnyddiau traddodiadol a phroffil ffarmacolegol Acorus calamus Linn. (baner felys) a rhywogaethau Acorus eraill. Ffytomeddygaeth 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G. ; Salazar, M.; Salazar, A.S.; Mendoza, T. Ffarmacoleg a gwenwyneg o gamers Guatteria ac alffa-asarone. Ymchwilio y Parch. Clin. 1993, 45, 597–604. (Yn Sbaeneg)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V. ; Mal, M. ; Houghton, PJ Acorus calamus: Dilysiad Gwyddonol o'r Traddodiad Ayurvedic o Adnoddau Naturiol. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V. ; Singh, I. ; Chaudhary, P. Acorus calamus (The Iachau Planhigion): Adolygiad ar ei Potensial Meddyginiaethol, micropropagation, a chadwraeth.... Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V. ; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Rôl Vacha (Acorus calamus Linn.) mewn Anhwylderau Niwrolegol a Metabolaidd: Tystiolaeth o Ethnopharmacology, Ffytocemeg, Ffarmacoleg, ac Astudiaeth Glinigol. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A. ; Singh, N. Proffil gwenwyndra geneuol acíwt ac is-aciwt o Acorus calamus (baner felys) mewn cnofilod. Pac Asiaidd. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A. ; Singh, N. Effaith gwanhau dyfyniad Acorus calamus mewn poen niwropathig a achosir gan gyfyngiad cronig mewn llygod mawr: Tystiolaeth o effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol, niwro-amddiffynnol ac atal calsiwm. Ategiad BMC. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R. ; Jain, A. ; Jain, DK; Chandel, HS Gwerthusiad o weithgaredd gwella clwyfau Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Gweithgaredd gwrthlidiol o echdyniad dŵr o Acorus calamus L. yn gadael ar gelloedd HaCaT keratinocyte. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H. ; Zhang, S.; Lei, Q. ; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B. ; Hong, L. ; Li, F. ; Liu, B. ; Long, C. Ethnobotany o Acorus yn Tsieina. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Effaith amddiffynnol dyfyniad rhisom Vacha ar imiwnoddiffygiant cronig a achosir gan straen yn y llygoden fawr. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Mae Tsim, KWK Asarones o Acori tatarinowii Rhizoma yn ysgogi mynegiant a secretion ffactorau niwrotroffig mewn astrocytes diwylliedig. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Mae Gadad, PC Asarone a metformin yn oedi carsinoma hepatogellog a achosir gan arbrawf yn y byd diabetig. Gwyddor Bywyd. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, CC; Gadad, PC Tystiolaeth arbrofol ar gyfer defnyddio Acorus calamus (asarone) ar gyfer cemoprevention canser. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Gweithgaredd Gwrthffyngol o -Asarone o Risomau Acorus gramineus. J. Amaeth. Cemegydd Bwyd. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N. ; Han, Y.; Luo, L. ; Zhang, Q.; Ning, B. ; Mae Fang, Y. -asarone yn cymell apoptosis celloedd, yn atal amlhau celloedd ac yn lleihau mudo a goresgyniad celloedd glioma. Biomed. Fferyllydd. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Pharmacokinetics o -asarone mewn llygod mawr. Acta Pharm. Pechod. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J. ; Fu, T. ; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L. ; Guo, L. ; Zhang, M. Dosbarthiad -asarone yn yr ymennydd yn dilyn tri llwybr gwahanol o weinyddu mewn llygod mawr. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C. ; Gong, T. ; Haul, X. ; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone wedi'i ymgorffori mewn micelles cymysg sy'n addas ar gyfer gweinyddu mewnwythiennol: Ffurfio, dosbarthu in-vivo, ac astudiaeth anaffylacsis. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L. ; Fang, YQ Dadansoddiad o ddosbarthiad -asarone mewn hippocampus llygod mawr, brainstem, cortecs, a serebelwm gyda chromatograffeg nwy - sbectrometreg màs (GC-MS). J. Med. Planhigion Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X. ; Zhao, X. ; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Pennu Cyfansoddion Anweddol ar yr Un pryd o Acorus tatarinowii Schott mewn Plasma Llygoden Fawr trwy Gromatograffeg Nwy - Sbectrometreg Màs gyda Monitro a Chymhwyso Ion Dewisol mewn Astudiaeth Ffarmacokinetic. J. Rhefrol. Cemeg Dulliau. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J. ; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, astudiaeth Ffarmacokinetic LW ar weinyddu anadlu powdr sych o -asarone mewn llygod mawr. Tsieina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P. ; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, A.S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Nanoronynnau Lipid yn Gwella'r Nifer sy'n Derbyn -Asarone i Mewn i'r Ymennydd Parenchyma: Ffurfio, Nodweddu, Ffarmacokinetics In Vivo, a Chyflenwi'r Ymennydd. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L. ; Zhou, J.; Ju, F. ; Zhu, H. Cyflwyno intranasal o -asarone i'r ymennydd gyda lactoferrin-addasu mPEG-PLA nanoronynnau a baratowyd gan premix emulsification bilen. Cyffur Deliv. Cyfieithiad. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J. ; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Pharmacokinetics o -asarone ar ôl gweinyddu mewnwythiennol a mewnwythiennol gyda nanoronynnau PLA- -asarone. Tsieina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (Yn Tsieinëeg)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol ac a-asarone fel asiantau cynorthwyol ar gyfer gwella athreiddedd rhwystr gwaed-ymennydd puerarin a tetramethylpyrazine trwy actifadu derbynyddion adenosine. Cyffur Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M. ; Kant, K. ; Sharma, R.; Kumar, A. Gwerthusiad o In Silico Anti-parkinson Potensial o -asarone. Cent. nerf. Syst. Asiantau Med. Cemeg. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C. ; Liu, L. ; Fang, RM Ffarmacokinetics o -asarone mewn gwaed cwningen, hippocampus, cortecs, coesyn yr ymennydd, thalamws, a serebelwm. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C. ; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Gweithgaredd gwrthgonfylsiwn o driniaeth acíwt a chronig gydag a-asarone o Acorus gramineus mewn modelau trawiad. Biol. Pharm. Tarw. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevalos, G.; SalazarJacobo, M. Sefydlu cyfnewid Chwaer-cromatid a gynhyrchir gan amlygiad in vivo ac in vitro i alffa-asarone. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Y Comisiwn Ewropeaidd. Barn y Pwyllgor Gwyddonol ar Fwyd ar Bresenoldeb -Asarone mewn Cyflasynnau a Chynhwysion Bwyd Eraill â Phriodweddau Blasus; Comisiwn Ewropeaidd: Brwsel, Gwlad Belg, 2002; tt 1–15.

63. Liu, L. ; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X. ; Wang, Z.; Zhang, Y. -Mae Asarone yn achosi heneiddedd mewn celloedd canser y colon a'r rhefr trwy ysgogi mynegiant lamin B1. Ffytomeddygaeth 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T. ; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone, a -asarone: Statws cyfredol gwerthusiad gwenwynegol. J. Appl. Gwenwynig. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1 , In-Su Kim 2 , Sang-Ho Seol 3 a Dong-Kug Choi 1,2,

1 Adran Gwyddor Bywyd Cymhwysol, Ysgol i Raddedigion, Rhaglen BK21, Prifysgol Konkuk, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Adran Biotechnoleg, Sefydliad Ymchwil Clefyd Llidiol (RID), Coleg Gwyddor Biofeddygol ac Iechyd, Prifysgol Konkuk, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Ymchwil a Datblygu, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com