Rhan Un Geneteg Clefyd yr Arennau: Rôl Annisgwyl Anhwylderau Prin

Haniaethol

Mae cannoedd o wahanol achosion genetig clefyd cronig yn yr arennau bellach yn cael eu cydnabod, ac er eu bod yn brin yn unigol, gyda'i gilydd maent yn cyfrannu'n sylweddol at gyflyrau oedolion a phediatrig. Roedd dulliau geneteg traddodiadol yn dibynnu'n helaeth ar adnabod teuluoedd mawr ag aelodau lluosog yr effeithiwyd arnynt ac maent wedi bod yn sylfaenol i adnabod clefydau genetig yr arennau. Gyda’r defnydd cynyddol o ddilyniant cyfochrog aruthrol a gwelliannau i gyfrifiad genoteip, gallwn ddadansoddi amrywiadau prin mewn carfannau mawr o unigolion nad ydynt yn perthyn, gan arwain at ofal cleifion personol a datblygiadau ymchwil sylweddol. Mae'r adolygiad hwn yn gwerthuso cyfraniad anhwylderau prin at ofal cleifion ac astudiaeth o glefydau genetig yr arennau ac yn amlygu datblygiadau allweddol sy'n defnyddio technegau newydd i wella ein gallu i nodi cysylltiadau genynnau-clefyd newydd.

Geiriau allweddol

clefyd yr arennau genetig, dadansoddiad sy'n cwympo, meddygaeth fanwl, dilyniannu cyfochrog aruthrol, genomeg, clefyd cronig yn yr arennau

Cliciwch yma i wybodbeth yw manteision y Cistanche

RHAGARWEINIAD

Mae clefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn gyflwr cymhleth sy'n cwmpasu llawer o glefydau unigol a nodweddir gan annormaleddau yn strwythur neu swyddogaeth yr arennau (1). Yn fyd-eang, mae clefyd yr arennau yn gyffredin, gydag amcangyfrif o 9 y cant , ac mae'n cyfrannu'n fawr at afiachusrwydd a marwolaethau (2). Yn debyg i glefydau cyffredin eraill, mae gan CKD etifeddiant cymharol uchel, gydag amcangyfrifon etifeddol synnwyr eang yn amrywio o 19 y cant i 54 y cant yn dibynnu ar y biomarcwr a ddefnyddiwyd (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01], ac amrywiadau prin (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Mae'r amrywiadau prin sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau yn amrywiol yn eu dosbarth, etifeddiaeth, genyn yr effeithir arno, a ffenoteip clinigol. Er enghraifft, mae amrywiadau strwythurol prin ac amrywiadau mewn rhif copi genynnau wedi'u cysylltu â datblygiad anomaleddau cynhenid ​​​​y llwybr arennau a'r llwybr wrinol (CAKUT), ac mae amrywiadau niwcleotid sengl a mewnosodiadau a dileadau bach (indels) wedi'u cysylltu â chlefydau'r arennau. ar draws y sbectrwm ffenoteipaidd (14, 15). Mae amrywiadau somatig prin wedi’u cynnwys fel ail drawiad yn natblygiad syst mewn clefyd yr arennau polycystig trech awtosomaidd (ADPKD) ac fel yr amrywiadau gyrrwr mewn hematopoiesis clonal o botensial amhenodol (CHIP), cyflwr anfalaen sy’n gysylltiedig ag oedran a allai achosi cynnydd. risg o fethiant yr arennau a chymhlethdodau CKD (16, 17). Mae amrywiadau mosaig prin hefyd yn effeithio ar ddifrifoldeb syndrom Alport sy'n gysylltiedig â X, gan awgrymu cymhlethdod pellach wrth bennu effaith amrywiad (18).

Yn yr adolygiad hwn, disgrifiwn y rôl y mae amrywiadau prin yn ei chwarae yng ngeneteg clefyd yr arennau. Rydym yn archwilio eu lle canolog mewn astudiaethau diagnostig, gan gynnwys y goblygiadau ar gyfer gofal cleifion a'r defnydd o brofion genetig mewn prognostigeiddio a thriniaeth. Yna byddwn yn archwilio'r dulliau nodweddiadol a ddefnyddir i nodi a dilysu cysylltiadau amrywiolion prin newydd â chlefydau. Rydym yn cloi gydag ymchwilio i setiau data mawr ac integreiddio data clinigol o gofnodion iechyd electronig, sy'n cynnig cyfleoedd i werthuso effeithiau genetig ar raddfa a oedd yn amhosibl yn flaenorol.

Atchwanegiadau Cistanche

GOSODIADAU DIAGNOSTIG CLINIGOL

Mae clefyd genetig yr arennau yn derm ymbarél sy'n dal cannoedd o anhwylderau prin ag achos genetig a nodwyd. Hyd yn hyn, mae dros 600 o anhwylderau monogenig â ffenoteipiau arennau ac wrolegol wedi'u nodi (Ffigur 1) (19). Gwelir bron pob un o'r cyflyrau genetig hyn mewn llai nag 1 o bob 2,000 o bobl, ond gyda'i gilydd maent yn cynrychioli'r pumed achos mwyaf cyffredin o fethiant yr arennau (20). Er bod rhai anhwylderau monogenig yn cyfrif am ffracsiwn mawr o achosion, mae'r achosion sy'n weddill i'w priodoli i nifer fawr o anhwylderau prin. Mae gan y gynffon hir hon yn y dosbarthiad o glefydau arennau monogenig oblygiadau pwysig ar gyfer algorithmau diagnostig clinigol ac ymdrechion darganfod genynnau. Mae nifer o astudiaethau diagnostig wedi'u cynnal i ddiffinio'n well y cynnyrch diagnostig a goblygiadau clinigol profion genetig mewn gwahanol boblogaethau o gleifion â chlefyd yr arennau. Un o’r canfyddiadau allweddol ar draws yr astudiaethau hyn yw bod mwyafrif yr amrywiadau pathogenig a nodwyd yn brin iawn, gydag uchafswm (uchafswm) MAF o lai nag 1 × 10–4, neu’n breifat o fewn un teulu.

1. Cyflyrau Pediatrig

Yn wreiddiol, credwyd bod clefydau genetig yn bediatrig yn bennaf, felly roedd astudiaethau diagnostig cynharach yn canolbwyntio ar werthuso cleifion pediatrig (11, 21). Defnyddiodd un astudiaeth o'r fath ES i werthuso 187 o gleifion pediatrig â syndrom nephrotic sy'n gwrthsefyll steroid a nododd achos genetig mewn 49 (26 y cant) o achosion a 77 o amrywiadau diagnostig (22). Yn ddiddorol, er gwaethaf etifeddiaeth enciliol yr amodau hyn, roedd pob amrywiad yn hynod o brin; Roedd 32 (42 y cant ) yn absennol o'r llenyddiaeth, roedd 39 (51 y cant) yn absennol o Gonsortiwm Cydgasglu Exome (ExAC), ac roedd gan 25 arall (32 y cant) uchafswm MAF o lai nag 1 × 1{0− 4. Un eithriad yw syndrom nephrotic pediatrig-gwrthsefyll steroid a achosir gan amrywiadau yn NPHS2, sy'n cynnig enghraifft ddiddorol o ryngweithio amrywiadau cyffredin a phrin yn y clefyd. NPHS2 p.R229Q yw'r amrywiad pathogenig a nodir amlaf yn y boblogaeth hon o gleifion, gydag uchafswm MAF yn ExAC o 0.029. Fodd bynnag, nid yw amrywiad NPHS2 p.R229Q yn achosi afiechyd pan fo'n bresennol yn y cyflwr homosygaidd a dim ond o'i baru â rhai amrywiadau NPHS2 prin eraill y mae'n bathogenaidd (23). Yn yr astudiaeth a ddyfynnwyd, roedd yr amrywiadau niweidiol a ganfuwyd mewn traws i NPHS2 p.R229Q mewn unigolion yr effeithiwyd arnynt bob amser yn brin ac yn aml yn breifat, gyda NPHS2 p.E264Q y mwyaf cyffredin yn ExAC, gyda MAF uchaf o 0.003. Yn yr un modd, nododd gwerthusiad o achosion genetig CAKUT mewn 232 o deuluoedd 32 o amrywiadau achosol gwahanol mewn 32 o achosion (14 y cant) yn effeithio ar 22 o enynnau gyda 16 (50 y cant) o'r amrywiadau hyn yn absennol o'r llenyddiaeth a 28 (88 y cant) yn brin iawn neu'n absennol. o'r Gronfa Ddata Cydgasglu Genomau (gnomAD) (24).

2. Ehangu i Gleifion sy'n Oedolion

Mae ES wedi cael ei ddefnyddio i werthuso poblogaethau amrywiol o gleifion â chlefyd yr arennau, gan gynnwys unigolion â chlefyd sy'n dechrau mewn oedolion. Roedd yr astudiaeth fwyaf i wneud hynny yn cynnwys 3,315 o unigolion â CKD o unrhyw achos, yr oedd 2,144 ohonynt wedi datblygu methiant yr arennau a 2,837 yn oedolion ar ddechrau'r astudiaeth (15). Nododd yr astudiaeth hon ddiagnosis moleciwlaidd mewn 307 o unigolion (9.1 y cant) a arweiniodd at ddiagnosis o 66 o wahanol glefydau arennau Mendelaidd. Nododd yr astudiaeth 343 o amrywiadau diagnostig, y mae 340 99 y cant ) ohonynt yn brin mewn gnomAD. Roedd y rhan fwyaf o amrywiadau naill ai'n brin iawn, gydag uchafswm MAF o lai nag 1 × 10−4 (n=84, 24 y cant ), neu breifat (n=229, 67 y cant) (Ffigur 2a).

3. Effeithiau Diagnosis Genetig

Un o ganfyddiadau allweddol astudiaethau diagnostig yw bod y rhan fwyaf o ddiagnosisau genetig yn effeithio'n uniongyrchol ar ofal cleifion, hyd yn oed gyda'r nifer cyfyngedig o driniaethau wedi'u targedu sydd ar gael ar hyn o bryd. Roedd Groopman et al. (15) fod diagnosis genetig wedi arwain at effaith glinigol mewn 89 y cant o achosion, gan gynnwys mewn 76 y cant o achosion lle'r amheuwyd clefyd genetig yn yr arennau cyn profi. Aseswyd yr effeithiau clinigol hyn yn ôl-weithredol ac roeddent yn amrywio o hysbysu prognosis i newid penderfyniadau trawsblannu a thriniaeth. Yn bwysig, roedd diagnosis genetig mewn cleifion â CKD o etioleg anhysbys yn egluro achos clefyd yr arennau ym mhob achos, yn cario goblygiadau prognostig ar gyfer 77 y cant, wedi cychwyn gofal is-arbenigol wedi'i dargedu ar gyfer 77 y cant, ac wedi newid therapi ar gyfer 62 y cant . Yn ddiweddar cyhoeddwyd data arfaethedig sy'n cefnogi defnyddioldeb clinigol profion genetig ar gyfer clefyd yr arennau ar 204 o gleifion yr amheuwyd bod ganddynt glefyd genetig yr arennau a gafodd ES. Mae effaith glinigol uniongyrchol Adroddwyd ar gyfer 47 (59 y cant ) probands gyda diagnosis genetig a 73 (91 y cant ) teuluoedd (25) . Roedd effeithiau clinigol yn cynnwys atal 10 biopsi arennau, newidiadau i gynlluniau triniaeth mewn 16 o achosion, a newid gwyliadwriaeth mewn 35 a gafodd eu hysgogi eto gan amrywiadau prin (Ffigur 2b).

Dyfyniad Cistanche

4. Prognosis

Mae'r amrywioldeb yng nghyflwyniad clinigol ffurfiau genetig clefydau'r arennau wedi cymhlethu darparu gwybodaeth prognostig i gleifion, hyd yn oed pan nodir achos genetig. Yn ogystal, mae mwyafrif yr amrywiadau pathogenig sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau yn brin iawn neu'n breifat o fewn teulu, sy'n cyfyngu ar ein gallu i ddarparu prognosis yn seiliedig ar amrywiadau unigol. Serch hynny, mae cydberthynas genoteip-ffenoteip wedi bod yn rhan o eneteg ddynol ers ei sefydlu, gan ddefnyddio nodweddion amrywiolion cyffredinol yn aml fel y math o effaith ar y protein, priodweddau'r asid amino wedi'i newid, neu leoliad yr amrywiad yn y protein. Mewn neffroleg, mae dau gymhwysiad mwyaf aeddfed y dull hwn yn edrych ar ADPKD a syndrom Alport. Ar gyfer cleifion ag ADPKD, mae system sgorio PROPKD (rhagweld canlyniadau arennol mewn clefyd yr arennau polycystig) wedi'i datblygu a'i dilysu i ragfynegi oedran canolrifol unigolyn ar fethiant yr arennau trwy integreiddio data clinigol ac amrywiol (26). Amrywiadau cwtogi yn PKD1 sydd â'r risg uchaf o fethiant yr arennau, ac yna amrywiadau PKD1 di-dorri, yna amrywiadau yn PKD2, ac mae'n ymddangos hefyd bod mewnosodiadau mewn-ffrâm di-dorri a dileadau yn PKD1 sy'n newid hyd y protein yn peri risg uwch nag amrywiadau missense ( 27). Yn yr un modd, ar gyfer cleifion â syndrom Alport, amrywiadau nonsens sy'n cario'r prognosis mwyaf difrifol tra bod amrywiadau splicing a misense yn awgrymu ffenoteipiau canolraddol ac ysgafn, yn y drefn honno. Dangoswyd hefyd bod ffactorau eraill fel lleoliad yr amrywiad o fewn y genyn, ei safle mewn perthynas ag ymyriadau ancolagenaidd, a'r asid amino sy'n amnewid yn effeithio ar brognosis cleifion (28-30). Gall offer yn y dyfodol hefyd gynnwys gwybodaeth ragfynegol o amrywiadau cyffredin a phrin i wella eu pŵer (31). Byddai argaeledd setiau data mwy yn caniatáu integreiddio mwy o amrywiadau, ac yn ddelfrydol, teuluoedd mwy gwahanol gyda'r un amrywiadau, i ddatblygu offer prognostig cadarn i ganiatáu ar gyfer rhagfynegiadau gwell. Gallai offer o'r fath effeithio'n sylweddol ar dreialon clinigol, gan y gallai cyfranogwyr gael eu haenu yn seiliedig ar ddilyniant disgwyliedig eu clefyd.

Pils Cistanche

5. Triniaeth

Mae astudiaethau diagnostig wedi dangos y gall cael diagnosis genetig gael effaith uniongyrchol ar driniaeth (Tabl 1). Mae enghreifftiau'n cynnwys defnyddio ychwanegiad dos uchel coenzyme Q10 (CoQ10) ar gyfer cleifion â syndrom nephrotic ac amrywiadau diagnostig o fewn y llwybr CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) a defnyddio atalyddion xanthine oxidase ar gyfer cleifion ag APRT (adenine phosphoribosyltransferase) diffyg (32, 33). Gall diagnosis genetig gyfyngu ar amlygiad i driniaethau aneffeithiol; er enghraifft, pan nodir achos genetig o'r syndrom nephrotic, ni ddefnyddir gwrthimiwnedd fel arfer, gan na fydd y mwyafrif o achosion syndrom nephrotic genetig yn ymateb ac mae risgiau sylweddol i'r triniaethau hyn (34). Dylai astudiaethau yn y dyfodol asesu manteision osgoi effeithiau andwyol, megis llai o haint a risgiau canser o gyfyngu ar imiwnedd oherwydd profion genetig. Ar ben hynny, gall y gallu i ganfod cleifion heb eu diagnosio â chlefydau monogenig helpu gyda haeniad risg mewn treialon clinigol i wneud y gorau o bŵer a lleihau amlygiad i sgîl-effeithiau.

Un nod yn y pen draw yw datblygu triniaethau iachaol. Un o'r enghreifftiau mwyaf datblygedig mewn neffroleg yw cymhwyso therapi genynnau ar gyfer clefyd Fabry (35). Mae clefyd y ffabrig yn cael ei achosi gan dros 1,000 o amrywiadau gwahanol yn y genyn GLA, y rhan fwyaf yn brin iawn neu'n breifat, sy'n arwain at lai o weithgaredd -galactosidase A a chroniad glycosffingolipids (36). Y driniaeth safonol ar gyfer y clefyd hwn yw therapi amnewid ensymau (ERT), sy'n gofyn am arllwysiadau rheolaidd a gall arwain at wrthgyrff gwrth-gyffuriau sy'n cyfyngu ar driniaeth. Fodd bynnag, mewn astudiaeth ddiogelwch beilot, cafodd pump o ddynion â chlefyd Fabry clasurol oherwydd amrywiadau camsyniol prin iawn a gafodd eu trin yn sefydlog ag ERT eu trin â therapi genynnol (35). Cawsant therapi genynnau ex vivo wedi'i gyfryngu gan lentifeirws lle cafodd bôn-gelloedd hematopoietig / epilyddion eu traws-gyflwyno â genyn GLA swyddogaethol, yna'n cael eu hailgyflwyno trwy drawsblaniad bôn-gelloedd hematopoietig awtologaidd. Dangosodd y cleifion hyn normaleiddio parhaol o weithgaredd leukocyte-galactosidase A a lefelau glycosphingolipid sefydlog a oedd yn caniatáu i dri (60 y cant) ohonynt roi'r gorau i'w ERT, gyda phroffil digwyddiad andwyol rhesymol. Mae'r astudiaeth hon yn rhoi gobaith i ni, gyda mireinio pellach, y gall triniaethau iachaol fod ar gael i fwy o'n cleifion.

Mae clefyd Fabry hefyd yn darparu enghreifftiau diddorol eraill o therapi personol, gan gynnwys therapi hebryngwyr a phenderfyniadau triniaeth ar gyfer cleifion benywaidd. Mecanwaith afiechyd cyffredin yn y cyflwr hwn yw newid masnachu mewn protein sy'n arwain at ostyngiad mewn gweithgaredd ensymau. Mae Migalastat yn foleciwl hebryngydd sy'n adfer swyddogaeth ensymau ac yn dangos effeithiolrwydd clinigol tebyg i ERT mewn 35-50 y cant o unigolion ag amrywiad hydrin ond nid yw'n cael unrhyw effaith mewn unigolion ag amrywiadau na ellir eu henwi (37, 38). Mae'r penodoldeb amrywiad hwn yn gwneud profi genetig yn gam allweddol wrth optimeiddio therapi i gleifion â chlefyd Fabry. Tybiwyd yn hir, oherwydd natur gysylltiedig X y clefyd, bod benywod yn gludwyr heb eu heffeithio; fodd bynnag, mae'n amlwg bellach bod llawer o fenywod yn cael eu heffeithio a bod cydadwaith cymhleth rhwng y nodweddion amrywiolion penodol a anactifadu X sgiw sy'n arwain at gyflwyniadau clinigol heterogenaidd iawn (39). Mae hyn wedi cymhlethu’r penderfyniad o ran pryd a sut i drin cleifion benywaidd â chlefyd Fabry, gan fod rhai unigolion yn elwa o therapi ond nid oes gennym yr offer i ragweld ymateb cyn i gleifion fod yn symptomatig, gan amlygu maes sydd angen ymchwil pellach.

Powdr cistanche

Mae therapïau targedig eraill yn dod ar gael i gleifion â chlefydau genetig yr arennau, gan ddefnyddio technegau newydd fel ymyrraeth RNA (RNAi), antisense-oligonucleotides (ASO), a CRISPR-Cas9. Mae RNAi wedi dangos addewid mawr ar gyfer trin clefydau genetig yr arennau, gyda threialon cam III cadarnhaol yn defnyddio patisiran i drin amyloidosis transthyretin etifeddol oherwydd amrywiadau TTR a lumasiran i drin hyperoxaluria math 1 cynradd oherwydd amrywiadau AGT (40, 41). Mae'r triniaethau hyn wedi'u cynllunio i fod yn agnostig amrywiolion, gan ganiatáu iddynt gael eu defnyddio i drin unigolion ag amrywiaeth o amrywiadau prin gwahanol. Mae CRISPR-Cas9 wedi'i astudio mewn carfan fach o unigolion ag amyloidosis transthyretin a dangoswyd ei fod yn lleihau cynhyrchiant TTR serwm trwy ergydio genynnau wedi'i dargedu gan ddefnyddio techneg cyflwyno in vivo (42). Dangoswyd bod triniaeth ASO sgipio Exon o dorri amrywiadau COL4A5 mewn llygod yn ysgogi gwelliannau clinigol a histolegol trwy newid yr effaith protein i ddileu exon mewn ffrâm (43). Gall hyn ddod yn opsiwn triniaeth ar gyfer cleifion ag amrywiaeth o amrywiadau cwtogi prin COL4A5 sydd fel arfer yn achosi afiechyd difrifol ond sydd eto i'w hastudio mewn bodau dynol. Mae dulliau therapiwtig ar gyfer neffropathi sy'n gysylltiedig ag APOL yn cynnwys defnyddio triniaethau ASO i leihau mynegiant APOL1 a'r defnydd o atalyddion moleciwlaidd bach o APOL1 i leihau ei swyddogaeth (44). Mae'r therapïau targedig a phersonol hyn yn debygol o gael eu cymhwyso i wahanol glefydau genetig a chynnig gobaith i'n cleifion am driniaethau gwell yn y dyfodol.

CYFEIRIADAU

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Clefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang (KDIGO) gweithgor CKD. Canllaw ymarfer clinigol KDIGO 2012 ar gyfer gwerthuso a rheoli clefyd cronig yn yr arennau. Arennau Int. Suppl. 3(1):1-150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Baich byd-eang, rhanbarthol a chenedlaethol clefyd cronig yn yr arennau, 1990–2017: dadansoddiad systematig ar gyfer Astudiaeth Baich Clefydau Byd-eang 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Cymhariaeth o etifeddioldeb amcangyfrifon sy'n seiliedig ar cystatin C- a creatinin o weithrediad yr arennau a'u perthynas ag etifeddiaeth clefyd cardiofasgwlaidd. J. Am. Cymdeithas y Galon. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. Catalog o loci genetig sy'n gysylltiedig â gweithrediad yr arennau o ddadansoddiadau o filiwn o unigolion. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. Cyfuniad teuluol o CKD ac etifeddu biofarcwyr arennau yn y boblogaeth gyffredinol: Astudiaeth Carfan Lifelines. Yn. J. Arennau Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Y sbectrwm cyfyngiad treiglo wedi'i feintioli o amrywiad mewn 141,456 o bobl. Natur 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Dadansoddiad o amrywiad genetig codio protein mewn 60,706 o bobl. Natur 536(7616):285–91

8. Y Prosiect 1000 o Genomau. Cymar. 2015. Cyfeiriad byd-eang ar gyfer amrywiad genetig dynol. Natur 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Defnyddioldeb clinigol profion genetig mewn plant ac oedolion â syndrom nephrotic sy'n gwrthsefyll steroid. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Therapi amnewid arennol ar gyfer clefydau prin sy'n effeithio ar yr aren: dadansoddiad o'r Gofrestrfa ERA-EDTA. Nephrol. Trawsblannu Dialysis. 29 (Cyf. 4): iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Sgrinio genetig clinigol mewn cleifion sy'n oedolion â chlefyd yr arennau. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Etifeddiaeth ar goll o glefydau cymhleth: achos wedi'i ddatrys? Genet Hum. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Asesu cyfraniad amrywiadau prin at etifeddiaeth nodweddion cymhleth o ddata dilyniant genom cyfan. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Y dirwedd amrywiad rhif copi o anomaleddau cynhenid ​​​​y llwybr arennau ac wrinol. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Defnyddioldeb diagnostig o ddilyniant exome ar gyfer clefyd yr arennau. N. Saesneg. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Treigladau somatig mewn epitheliwm codennau arennol mewn clefyd yr arennau polycystig sy'n dominyddu awtosomaidd. J. Am. Soc. Nephrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Cymdeithas hematopoiesis clonal â photensial amhenodol â gweithrediad yr arennau ac anemia gwaeth mewn dwy garfan o gleifion â chlefyd cronig datblygedig yn yr arennau. J. Am. Soc. Nephrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Mosaigiaeth somatig ac amlder amrywiol wedi'i ganfod trwy ddilyniannu cenhedlaeth nesaf mewn syndrom Alport sy'n gysylltiedig â X. Eur. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Baich amrywiadau pathogenig ymgeisiol ar gyfer anhwylderau'r arennau ac anhwylderau cenhedlol-droethol sy'n deillio o ddilyniant exome. Ann. Intern. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Clefydau arennau etifeddol prin: heriau, cyfleoedd, a safbwyntiau. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Osgoi etifeddiaeth clefyd yr arennau—canolbwyntio ar blentyndod. Arennau Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Mae proffilio genomig a chlinigol o garfan genedlaethol o syndrom nephrotic yn hyrwyddo dull meddygaeth fanwl o reoli clefydau. Arennau Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Pathogenigrwydd treiglad-ddibynnol NPHS2 p.R229Q: canllaw ar gyfer asesiad clinigol. Hum. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Mae dilyniannu exome cyfan yn nodi mwtaniadau achosol mewn teuluoedd ag anomaleddau cynhenid ​​yn y llwybr arennau a'r llwybr wrinol. J. Am. Soc. Nephrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Effaith glinigol profion genomig mewn cleifion yr amheuir bod ganddynt glefyd monogenig yr arennau. Genet. Med. 23:183-91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet AS, Rousseau A, et al. 2016. Sgôr PROPKD: algorithm newydd i ragfynegi goroesiad arennol mewn clefyd yr arennau polycystig trech awtosomaidd. J. Am. Soc. Nephrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. Mireinio cydberthynas genoteip-ffenoteip mewn clefyd yr arennau polycystig dominyddol awtosomaidd. J. Am. Soc. Nephrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Cydberthynas genoteip-ffenoteip ar gyfer amrywiadau COL4A3-COL4A5 gan arwain at amnewidiadau Gly yn syndrom Alport. Sci. Sylw 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Mae cydberthynas genoteip-ffenoteip yn dylanwadu ar yr ymateb i gyffuriau sy'n targedu angiotensin mewn cleifion o Japan sydd â syndrom Alport gwrywaidd sy'n gysylltiedig â X. Arennau Int. 98(6): 1605-14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Cydberthynas genoteip-ffenoteip mewn syndrom Alport sy'n gysylltiedig â X. J. Am. Soc. Nephrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M,Homburger JR, et al. 2020. Mae cefndir polygenig yn addasu treiddiad amrywiadau monogenig ar gyfer cyflyrau genomig haen 1. Nat. Cymmun. 11(1): 3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. Teulu sy'n gwahanu diffyg coenzyme C10 cynradd angheuol oherwydd dau amrywiad COQ6 newydd. Blaen. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Diffyg Adenine phosphoribosyltransferase. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7(9): 1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Trin ffurfiau genetig o syndrom nephrotic. Blaen. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barbwr DL, Huang J, et al. 2021. Therapi genynnol wedi'i gyfryngu gan lentifeirws ar gyfer clefyd Fabry. Nat. Cymmun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: adolygiad o glefyd Fabry. Cyffuriau 79(5):543-54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Migalastat gwarchodwr ffarmacolegol geneuol o'i gymharu â therapi amnewid ensymau mewn clefyd Fabry: 18-canlyniadau mis o astudiaeth ATTRACT cam III ar hap. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Trin clefyd Fabry gyda'r hebryngwr pharmacologic migalastat. N. Saesneg. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Effaith therapi amnewid ensymau ar ganlyniadau clinigol mewn cleifion benywaidd â chlefyd Fabry - adolygiad systematig o lenyddiaeth gan banel Ewropeaidd o arbenigwyr. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, RNAi therapiwtig, ar gyfer amyloidosis transthyretin etifeddol. N. Saesneg. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, RNAi therapiwtig ar gyfer hyperoxaluria cynradd math 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo golygu genynnau ar gyfer amyloidosis transthyretin. N. Saesneg. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Datblygu therapi sgipio exon ar gyfer syndrom Alport sy'n gysylltiedig â X gydag amrywiadau cwtogi yn COL4A5. Nat. Cymmun. 11(1): 2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Stori esblygol apolipoprotein L1 neffropathi: diwedd y dechrau. Nat. Nephrol y Parch. 18(5):307–20

Mark D. Elliott, 1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 ac Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Canolfan Meddygaeth Fanwl a Genomeg, Adran Meddygaeth, Coleg Meddygon a Llawfeddygon Vagelos Prifysgol Columbia, Efrog Newydd, NY, UDA

3 Sefydliad Meddygaeth Genomig, Prifysgol Columbia Coleg Meddygon a Llawfeddygon Vagelos, Efrog Newydd, NY, UDA