Rhan Un Rôl Amlochrog Camweithrediad Mitocondriaidd Tiwbwl yr Arennau wrth Ddatblygu Clefyd yr Arennau

Haniaethol

Mae mwy nag 800 miliwn o bobl yn dioddef o glefyd yr arennau. Mae astudiaethau genetig, modelau anifeiliaid dilynol, ac arbrofion biolegol celloedd yn nodi rôl allweddol metaboledd tiwbyn agos. Mae gan yr aren un o'r dwyseddau mitocondriaidd uchaf. Mae biogenesis mitocondriaidd, ymasiad mitocondriaidd, ymholltiad, ac ailgylchu mitocondriaidd, fel mitocondriaidd, yn hanfodol ar gyfer gweithrediad mitocondriaidd priodol. Gall camweithrediad mitocondriaidd arwain at argyfwng egnïol, cerddorfa gwahanol fathau o farwolaeth celloedd (apoptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis), a dylanwadu ar lefelau calsiwm cellog a statws rhydocs. Gyda'i gilydd, mae diffyg mitocondriaidd mewn tiwbiau arennol yn cyfrannu at atroffi epithelial, llid, neu farwolaeth celloedd, gan lywio datblygiad clefyd yr arennau.

Geiriau allweddol

Cell tiwbyn arennol; clefyd yr arennau; mitocondria; llid; marwolaeth celloedd; mitoffagi.

Cliciwch yma i brynu capsiwlau echdynnu Cistanche

Cyfraniad allweddol metaboledd tiwbyn procsimol i ddatblygiad clefyd yr arennau

Mae'r aren yn cynnal electrolytau, a chydbwysedd hylif ac yn secretu hormonau. Mae mwy nag 800 miliwn o bobl yn dioddef o glefyd yr arennau. Bydd camweithrediad yr arennau yn achosi tocsinau, hylif, ac electrolytau yn cronni. Heb driniaeth, gall clefyd yr arennau symud ymlaen i fethiant yr arennau cam olaf sy'n gofyn am therapi amnewid arennol sy'n cynnal bywyd. Mae datblygiad cyffuriau newydd ar gyfer clefyd yr arennau wedi'i gyfyngu gan ein dealltwriaeth fecanistig wael o bathogenesis clefydau. Amlygodd astudiaethau genetig swyddogaeth yr arennau y cyfoethogiad pwysig o enynnau sy'n achosi clefydau yn y tiwbiau arennau cyfagos. Amlygodd modelau anifeiliaid dilynol ac arbrofion biolegol celloedd genynnau a llwybrau penodol sy'n cefnogi rôl allweddol metaboledd a chamweithrediad mitocondriaidd yn natblygiad clefyd yr arennau. Mae mwtaniadau genynnau monogenig o enynnau mitocondriaidd fel MELAS (enseffalomyopathi mitochondrial, asidosis lactig, a symptomau tebyg i strôc), MERRF (myoclonws, epilepsi â ffibrau coch carpiog), a syndrom Leigh hefyd yn bresennol gyda ffenoteipiau arennol sy'n cefnogi rôl mitocondria a metaboledd ymhellach. mewn clefyd yr arennau [2].

Mae gan y glomerwlws arennol ddetholusrwydd maint a gwefr, felly mae'r holl fetabolion, electrolytau, a phroteinau o dan 60kD yn cael eu hidlo i'r tiwbiau. Mae tiwbiau procsimol yr arennau yn gyfrifol am adamsugno'r holl faetholion wedi'u hidlo, y rhan fwyaf o electrolytau, a secretiad rhai tocsinau. Mae gan electrolyte ac adamsugniad maetholion ofyniad ynni uchel; felly mae gan y tiwbiau arennau un o'r cynnwys mitocondriaidd uchaf yn y corff[1].

Asidau brasterog yw'r ffynhonnell egni a ffefrir ar gyfer tiwbiau arennau, sydd wedyn yn cael eu metaboli gan ocsidiad asid brasterog (FAO) a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol (OX-PHOS). Gallai newidiadau mewn metaboledd a'r potensial i gronni canolradd ddylanwadu ar swyddogaethau cellog[3]. Mae mitocondria wedi'i ddifrodi yn methu â chyflenwi digon o ATP, gan achosi diffyg egniol, gan arwain at atroffi neu ddadwahaniaethu celloedd tiwbyn yr arennau. Diffinnir atroffi neu ddadwahaniaethu celloedd tiwbyn yr arennau gan golli mynegiant marcwyr celloedd tiwbyn â gwahaniaeth terfynol ac weithiau colli polaredd apigol a gwaelodol. Bydd anaf hypocsig neu wenwynig mwy difrifol i gelloedd tiwbyn yr arennau nid yn unig yn achosi dadwahaniaethu ond hefyd marwolaeth celloedd epithelial. Trafodir moleciwlau allweddol a rhyngweithiadau rhwng camweithrediad cellog, a llwybrau marwolaeth sy'n chwarae rhan mewn clefyd yr arennau yn yr adolygiad hwn.

Mae llid yn nodwedd allweddol o glefyd acíwt a chronig yr arennau. Mae newidiadau mitocondriaidd mewn celloedd tiwbyn yn ddigon i achosi llid di-haint a welir mewn clefyd yr arennau acíwt a chronig. Mae cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol mitocondriaidd yn chwarae rhan mewn actifadu llidus [4]. Gall diffygion mitocondriaidd neu glirio mitocondria sydd wedi'u difrodi'n amhriodol arwain at ryddhau DNA mitocondriaidd sytosolig ac actifadu'r synwyryddion niwcleotid cytosolig[5]. Mae mecanweithiau marwolaeth celloedd llidiol, fel pyroptosis a ferroptosis, yn denu celloedd imiwnedd oherwydd rhyddhau cytocin[6]. Yma byddwn yn adolygu rôl amlochrog mitocondria a metaboledd tiwbyn procsimol mewn clefyd yr arennau a chamweithrediad, gan gynnwys cyfraniad diffyg egni, metaboledd camweithredol, marwolaeth celloedd, a llid di-haint. Byddai diffinio mecanwaith moleciwlaidd camweithrediad yr arennau yn galluogi datblygiad cyffuriau y mae mawr ei angen a chymhwyso offer meddygaeth fanwl ar gyfer clefyd yr arennau.

Cistanche tubulosa

Cydbwysedd ynni

Prif swyddogaeth y mitocondria yw cynhyrchu ATP trwy gadwyn o adweithiau biocemegol o'r enw cylchred Krebs [7]. Mae tiwbiau arennau, yn enwedig tiwbiau procsimol, yn cludo cilogramau o sodiwm clorid, electrolytau eraill, a maetholion bob dydd. Mae'n well gan gelloedd tiwbyn yr arennau ocsidio asidau brasterog i gynhyrchu ynni (Ffig.1). Mae wedi bod yn hysbys y gall tiwbiau arennau hefyd losgi cetonau a lactad. Er bod defnydd glwcos bron yn anghanfyddadwy mewn tiwbiau arennol procsimol, gellid ei ddefnyddio mewn segmentau tiwbyn distal [3]. Gall celloedd tiwbyn arennau agos hefyd gynhyrchu glwcos trwy broses o'r enw gluconeogenesis [8]. Datgelodd dadansoddiad mynegiant genynnau o arennau heintiedig fynegiant is o enynnau sy'n gysylltiedig ag ocsidiad asid brasterog a ffosfforyleiddiad ocsideiddiol [9].

Yr ensym sy'n cyfyngu ar gyfraddau mewn ffosfforyleiddiad ocsideiddio mitocondriaidd yw'r carnitin palmitoyltransferase-1 (CPT1). Roedd mynegiant CPT1A yn is mewn cleifion a modelau anifeiliaid o ffibrosis yr arennau [10]. Gwelwyd croniad o acylcarnitin cadwyn fer a chanol mewn arennau dynol afiach, sy'n debygol o adlewyrchu FAO â nam [11]. Gwahardd CPT1 gyda dyddodiad lipid mewngellol a achosir yn economaidd, disbyddiad ATP, a dadwahaniaethu epithelial mewn llygod, a gwelwyd newidiadau cellog yn AKI a CKD [10]. I'r gwrthwyneb, roedd llygod trawsgenig CPT1A tiwbyn-benodol wedi gwella FAO ac wedi'u hamddiffyn rhag ffibrosis, ac yn dangos gwell swyddogaeth yr arennau yn dilyn anaf [11]. Priodolwyd y nam epithelial camweithredol a achosir gan mitocondria yn bennaf i'r diffyg egnïol, fodd bynnag, ni ellir eithrio rôl cronni canolradd metabolig.

Mae derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPARA) yn un o'r rheolyddion trawsgrifio allweddol ar gyfer metaboledd lipid. Mynegir PPARA yn fawr gan gelloedd tiwbyn procsimol yr arennau. Achosodd dileu genetig PPARA mewn llygod fwy o grynhoi lipid oherwydd llai o FAO a ffibrosis gwaethygu mewn arennau heneiddio ac arennau diabetig [12]. Y gweithydd PPARA, anaf glomerwlaidd gwanedig ffenofibrate mewn anifeiliaid gordew. Fe wnaeth Fenofibrate hefyd ostwng anaf tubulointerstitial mewn model llygoden o orlwytho asid brasterog, neffropathi anaf asid ffolig (FAN), anaf rhwystr wreteral unochrog (UUO), a chlefyd yr arennau polycystig [13, 14]. Mewn cleifion, roedd defnydd fenofibrate yn gysylltiedig â llai o albwminwria a dirywiad eGFR arafach, waeth beth fo lefelau serwm lipid. Yn anffodus, mae fenofibrate yn arwain at gynnydd acíwt o creatinin serwm, yn debygol o ganlyniad i ymyrryd yn uniongyrchol â secretion creatinin tiwbaidd [15].

Mae nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) yn hanfodol ar gyfer resbiradaeth mitocondriaidd, gan ei fod yn un o'r cyfryngau ocsideiddio allweddol mewn celloedd. Mae'n gweithredu fel coenzyme mewn adweithiau rhydocs, fel rhoddwr mewn adweithiau ADP-ribosylation, fel rhagflaenydd yr ail negesydd ar gyfer ADP-ribose cylchol, yn ogystal â swbstrad ar gyfer sirtuins sy'n tynnu grwpiau asetyl o broteinau. Ymhlith y 7 sirtuins mamalaidd, mae SIRT3, SIRT4, a SIRT5 wedi'u lleoli yn y mitocondria [16]. Mae SIRT3 yn rhyngweithio ag ensymau sy'n gyfrifol am gynhyrchu ynni a straen ocsideiddiol, gan gynnwys yr acyl-coenzyme A dehydrogenase cadwyn hir [17], pyruvate dehydrogenase [18], a MnSOD [19]. Dangosodd llygod Sirt3 KO fwy o straen ocsideiddiol, ac apoptosis, gan arwain at gynnydd mewn tueddiad i anaf arennau isgemig, gwenwynig [20], neu rwystr (UUO) [18]. Mae rôl SIRT4, a 5 yn parhau i fod yn ddadleuol. Nododd un astudiaeth amhariad ar fetaboledd ynni a gwell darnio mitocondriaidd mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol dynol diffygiol SIRT [21]. Dangosodd astudiaeth arall swyddogaeth yr arennau gwell a llai o niwed i feinwe yn dilyn naill ai AKI a achosir gan isgemia neu cisplatin mewn llygod SIRT5 KO [22]. Yn ogystal, er bod SIRT1 wedi'i leoleiddio i'r cnewyllyn, dangoswyd ei fod yn rheoleiddio biogenesis mitocondriaidd ac ocsidiad asid brasterog trwy ddadacetyleiddio'r ffactor trawsgrifio metabolaidd PGC1a [23].

Mae biosynthesis de novo yn rheolydd allweddol o lefelau NAD. Mae nam de novo NAD ynghyd â biosynthesis wedi'i adrodd mewn anaf acíwt i'r arennau (AKI). Roedd gan lygod â cholled heterosygaidd o phosphoribosyltransferase quinolinate (QPRT) lefelau NAD plus is a mwy o dueddiad AKI [24]. Dangoswyd bod ychwanegiad NAD yn amddiffynnol rhag anaf i'r arennau. Adferodd rhagflaenydd NAD nicotinamid (NAM) y defnydd o hydoddyn, cyfradd defnyddio ocsigen (OCR), a metaboledd lipid mewn modelau anaf arennau acíwt [25]. Roedd triniaeth NAM hefyd yn lleihau atroffi tiwbaidd, apoptosis, a llid mewn ffibrosis arennol a achosir gan UUO [26]. Ychwanegiad â mononucleotid nicotinamid (NMN), rhagflaenydd NAD plus, dwysedd mitocondriaidd wedi'i adfer, a gweithgaredd arennol SIRT1 mewn llygod sy'n heneiddio, a llygod gwarchodedig rhag AKI a achosir gan cisplatin [27]. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gallai rhagflaenwyr NAD fod yn addawol i gleifion â chlefyd yr arennau trwy wella camweithrediad mitocondriaidd [28].

I grynhoi, dangosodd proffilio trawsgrifiad ac astudiaethau model anifeiliaid nam ar FAO ac OX-PHOS mewn clefyd acíwt a chronig yr arennau gan arwain at ddiffyg egni ac achosi dadwahaniaethu tiwbwl neu atroffi. Gallai cynyddu gweithgaredd PPARA, CPT1, neu ychwanegu at lygod â NAD neu ei ragflaenwyr wella FAO ac OX-PHOS a swyddogaeth yr arennau, gan nodi rôl allweddol diffyg ynni tiwbyn mewn clefyd yr arennau.

Dyfyniad Cistanche

Rheoleiddio rhydocs a straen ocsideiddiol

Mae mitocondria diffygiol yn methu â chynnal graddiant y proton ar draws y bilen mitocondriaidd fewnol a dyma brif ffynhonnell rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn y rhan fwyaf o gelloedd (Ffig.2). O dan amodau ffisiolegol, nid yw 0.2-2 y cant o'r electronau yn y gadwyn cludo electronau yn dilyn y trosglwyddiad arferol ond yn gollwng yn uniongyrchol allan o'r gadwyn cludo electronau ac yn rhyngweithio ag ocsigen i gynhyrchu superoxide neu hydrogen perocsid. Ystyrir mai Cymhleth I a Cymhleth III yw'r prif safleoedd ar gyfer cynhyrchu ROS. Yn ogystal, gallai NADPH ocsidasau sydd wedi'u lleoli yn y mitocondria neu ar y bilen plasma hefyd gynhyrchu ROS. Mae arennau'n defnyddio tua 20 y cant o'r allbwn cardiaidd, ac maent yn agored iawn i anaf hypocsig [30]. Mae angen ocsigen ar gyfer adwaith cadwyn trafnidiaeth electron, felly, mae hypocsia yn arwain at gynhyrchu ROS yn bennaf yn y cymhleth III [29].

Mae gan gelloedd system amddiffyn ROS gadarn. Mae'r mtROS (O2 −) yn cael ei drawsnewid yn gyntaf i H2O2 a'i ddiraddio ymhellach i H2O gan ensymau gwrthocsidiol lluosog fel Cu / Zn SOD, MnSOD, catalase, thioredoxin peroxidase, neu glutathione peroxidase. Mae rôl yr ensymau amddiffyn hyn yn natblygiad clefyd yr arennau wedi'i ddangos mewn astudiaethau blaenorol lluosog. Llygod diffygiol catalas yn cael eu cyflwyno â straen ocsideiddiol mitocondriaidd gwell pan gânt eu gwneud yn ddiabetig [31]. Yn yr un modd, mae llygod cnocio thioredoxin reductase 2 endothelaidd-benodol yn arddangos annormaleddau arennol gyda mwy o straen ocsideiddiol [32]. Roedd gan lygod trawsgenig sy'n mynegi glutathione peroxidase-1 ROS mitocondriaidd is ac o ganlyniad gwellodd ffibrosis sy'n gysylltiedig â heneiddio [33]. Mae dadgyplu protein 2 (UCP2), cludwr proton yn gostwng mtROS. Arsylwyd mynegiant UCP2 uwch mewn arennau UUO [34]. Dileu UCP2 gwaethygu isgemia [35] neu lipopolysaccharide bacteriol (LPS) anaf tiwbaidd a achosir gan chwistrelliad [36].

Mae gwrthocsidyddion lluosog wedi'u datblygu a'u marchnata i atal clefyd yr arennau mewn modelau anifeiliaid. Er enghraifft, gostyngodd yr atalydd Nox1/4, GKT137831 gynhyrchiad ROS ac o ganlyniad gostyngodd fynegiant marcwyr proinflammatory a phroffrotig mewn modelau anifeiliaid o glefyd diabetig yr arennau [37]. Mae treial clinigol gyda GKT137831 wedi'i gychwyn yn 2013, ond nid yw ei ganlyniadau wedi'u cyhoeddi eto (Dynodwr ClinicalTrials.gov: NCT02010242). Roedd gwrthocsidyddion eraill, er enghraifft, y nanoronynnau Mn3O4 swyddogaethol citrad (C-Mn3O4 NPs), nanofeddygaeth rhydocs biocompatible yn ychwanegu at y system amddiffyn gwrthocsidiol mewngellol ac wedi'i amddiffyn rhag anaf tiwbyn yr arennau a achosir gan cisplatin [38]. Mae SS31 yn gwrthocsidydd sy'n seiliedig ar beptid gyda gallu targedu mitocondriaidd. Lleihaodd triniaeth SS31 niwed mitocondriaidd, straen ocsideiddiol, llid, ac apoptosis mewn llygod diabetig a achosir gan streptozotocin [39] neu anaf arennau a achosir gan atlifiad isgemia [40]. Mae MitoQ yn wrth-ocsidydd mitocondriaidd arall gyda'r potensial i ostwng apoptosis a straen ocsideiddiol mewn celloedd tiwbyn arennol dynol sy'n agored i glwcos uchel [41].

Nid yw mecanwaith mwy o anaf tiwbyn a achosir gan ROS yn cael ei ddeall yn llawn. Gall ROS mitochondrial ocsideiddio DNA, proteinau, a lipidau, a'u sensiteiddio i lwybrau marwolaeth celloedd llidiol [4]. Mae ROS mitochondrial yn hyrwyddo autophosphorylation RIPK1, ac yna recriwtio RIPK3 a MLKL i actifadu necroptosis [42]. Mae necroptosis yn chwarae rhan bwysig mewn camweithrediad yr arennau [43]. Llygod diffygiol RIPK3 [44], llygod RIPK1 anweithgar yn gatalytig [45], llygod all-allan MLKL [44], neu lygod wedi'u trin ag atalyddion RIPK1; Roedd Necrostatin-1 [46], neu Cpd-71 [47] wedi gwella gweithrediad arennol ac anaf tiwbaidd acíwt wedi'i wanhau. Mae rôl necroptosis mewn ffibrosis yr arennau a chlefyd cronig yn yr arennau hefyd wedi'i ddangos gan ddefnyddio llygod canlyniadol RIPK3 [48] a thrwy driniaeth Necrostatin [49]. Yn yr un modd, gostyngodd y sborionwr ROS NAC (N-acetyl-L-cysteine) necroptosis a lleddfu anaf tiwbyn yr arennau ar ôl pigiad cisplatin [50].

Cistanche Safonol

Gall ROS mitochondrial ysgogi actifadu'r NLRP3 inflammasome, moleciwl allweddol yn y llwybr pyroptosis [51]. Gall NLRP3 actifadu caspase-1, a chymell holltiad gastrin D (GSDMD), sy'n hanfodol ar gyfer ffurfio mandwll a rhyddhau cytocinau ymfflamychol (IL-1B, IL-18). Dangosodd llygod Caspase-1 KO amddiffyniad rhag clefyd diabetig yr arennau a glomerwlosclerosis cysylltiedig ag APOL [52]. Roedd llygod taro GSDMD yn arddangos llai o ddifrod tiwbaidd ar ôl anaf gwenwynig (cisplatin) neu isgemig i'r arennau [53]. Mae Caspase-11 (caspase homolog dynol-4, -5) hefyd yn gallu hollti GSDMD. Dangosodd llygod KO Caspase llai o anaf tiwbyn mewn anaf acíwt i'r arennau a achosir gan gyferbyniad [54] a ffibrosis arennol yn y model UUO o anaf [55]. IL-1B blocâd gan ddefnyddio gwrthgorff monoclonaidd mewn llygod db/db diabetig camweithrediad arennau gwanedig [56]. Mae effaith IL-18 mewn AKI isgemig wedi'i ddangos yn y llygod IL-18 KO a thrwy niwtraliad therapiwtig IL-18 [57].

Mae Ferroptosis yn fecanwaith marwolaeth celloedd a nodwyd yn ddiweddar a nodweddir gan berocsidiad lipid. Gall ROS a ryddheir gan mitocondria diffygiol gymell perocsidiad lipid. Y glutathione peroxidase 4 (GPX4) a'r atalydd ferroptosis annibynnol glutathione 1 (FSP1) yw'r systemau amddiffyn cellog allweddol yn erbyn ferroptosis. Mae GPX4 yn defnyddio glutathione gostyngol (GSH) i ddadwenwyno hydroperocsid lipid, ac mae FSP1 yn lleihau ubiquinone (CoQ) i ffurfio ubiquinol (CoQH2). Adroddwyd am fwy o ferroptosis celloedd tiwbyn mewn anafiadau acíwt a chronig i'r arennau [58]. Prif ffenoteip y llygod GPX4 KO byd-eang yw marwolaeth celloedd tiwbyn ac anaf i'r arennau, sy'n nodi rôl allweddol GPX4 a ferroptosis mewn celloedd tiwbyn arennau [59]. Er bod GPX4 a FSP1 wedi'u lleoli'n bennaf yn y bilen plasma, nododd papur diweddar dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), fel system amddiffyn ferroptosis arall sydd wedi'i lleoli yn y bilen mitocondrial, sy'n awgrymu rôl bwysig mitocondria mewn ferroptosis [60]. Mae DHODH yn cataleiddio trosi dihydroorotate i orotate ac yn cynhyrchu ubiquinol i berocsidiad lipid is [60]. Fe wnaeth Ferrostatin-1 (Fer-1), atalydd moleciwlaidd bach o ocsidiad lipid leddfu anaf isgemig a chlefyd yr arennau diabetig [61, 62]. Dangosodd atalyddion ferroptosis newydd eu datblygu, er enghraifft, XJB-5-131, effaith amddiffynnol debyg [63].

Mae'n bwysig nodi bod astudiaethau GWAS o swyddogaeth yr arennau wedi nodi rôl genynnau llwybr ferroptosis mewn clefyd yr arennau. Roedd anodi swyddogaethol o locws genetig eGFR wedi'i flaenoriaethu Dipeptidase 1 (DPEP1) a Protein Corff Aml-fisicwlaidd wedi'i Gyhuddo 1 A (CHMP1A) fel genynnau risg clefyd yr arennau [64]. Cadarnhaodd arbrofion sgil-genynnau rôl CHMP1A a DPEP1 mewn clefyd yr arennau. Mae'n ymddangos bod DPEP1 a CHMP1A yn chwarae rhan mewn mewnforio ac allforio haearn, yn y drefn honno [65]. Gwelwyd crynodiad haearn uwch a mwy o fferoptosis mewn tiwbiau arennol haploin-ddigonol CHMP1A. Dangosodd llygod DPEP1 KO is, tra bod gan lygod haploinsufficiency CHMP1A anaf arennau mwy difrifol cisplatin neu asid ffolig a achosir gan chwistrelliad [65].

Atodiad Cistanche

I grynhoi, mae'r cronni cynyddol o rywogaethau ocsigen adweithiol mewn tiwbiau procsimol yn cyfrannu'n fawr at batholeg. Roedd cyfansoddion sy'n atal cynhyrchu ROS neu'n gwella niwtraliad yn dangos addewid mewn modelau anifeiliaid. Mae ROS cellog yn sbardun pwysig ar gyfer llwybrau marwolaeth celloedd llidiol fel pyroptosis a ferroptosis.

Cyfeiriadau

1. Bhargava P a Schnellmann RG (2017) Egni mitochondrial yn yr aren. Nat Parch Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Amlygiadau arennol o glefyd mitocondriaidd genetig. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z a Liang M (2021) Metabolaeth arennol a gorbwysedd. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Marwolaeth celloedd a reoleiddir yn AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) Rōl Ddatblygol DNA Mitocondriaidd fel Prif Sbardun ar gyfer Llid a Chynnydd Clefydau. Tueddiadau Immunol 40 (12), 1120–1133. [PubMed: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) Mae macropores BAK/BAX yn hwyluso torgest mitocondriaidd ac efflux mtDNA yn ystod apoptosis. Gwyddoniaeth 359 (6378).

7. Mishra P a Chan DC (2016) Rheoleiddio metabolaidd o ddeinameg mitocondriaidd. J Cell Biol 212 (4), 379–87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) Fluxomeg Meintiol o Fetabolitau Cylchredeg. Cell Metab 32 (4), 676– 688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) Dadansoddi Metabolomeg a Mynegiant Genynnau yn Datgelu Is-reoleiddio Cylchred Asid Citrig (TCA) mewn Cleifion CKD nad ydynt yn Diabetig. EBioFeddygaeth 26, 68–77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) Mae gan ocsidiad asid brasterog diffygiol mewn celloedd epithelial tiwbaidd arennol rôl allweddol yn natblygiad ffibrosis yr arennau. Nat Med 21 (1), 37–46. [PubMed: 25419705]

11. Miguel V et al. (2021) Mae gorfynegiant tiwbyn arennol Cpt1a yn amddiffyn rhag ffibrosis yr arennau trwy adfer homeostasis mitocondriaidd. J Clin Buddsoddi 131 (5).

12. Chung KW et al. (2018) Mae Amhariad PPAR a'r Llwybr Ocsidiad Asid Brasterog yn Gwaethygu Ffibrosis Arennol yn ystod Heneiddio. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y et al. (2011) Mae Fenofibrate, gweithydd PPAR, yn cael effeithiau ad-amddiffynnol mewn llygod trwy wella lipolysis arennol. Arennau Int 79 (8), 871–82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) Mae fenofibrate agonist PPAR yn gwella -ocsidiad asid brasterog ac yn gwanhau clefyd yr arennau a'r afu polycystig mewn llygod. Am J Physol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL et al. (2013) Neffrowenwyndra sy'n gysylltiedig â ffenofibrate: adolygiad o'r dystiolaeth gyfredol. Ai J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25? [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Rhwydwaith Sirtuin Mitochondrial yn Datgelu SIRT Deinamig3-Dadacetylation Dibynnol mewn Ymateb i Ddadbolaru Pilenni. Cell 167 (4), 985–1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD et al. (2010) Mae SIRT3 yn rheoleiddio ocsidiad asid brasterog mitocondriaidd trwy ddadsetyliad ensym cildroadwy. Natur 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) Mae Sirtuin 3 yn rheoleiddio asetyliad a metaboledd protein mitocondriaidd mewn celloedd epithelial tiwbaidd yn ystod ffibrosis arennol. Cell Marwolaeth Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) Mae rheoleiddio gweithgaredd ensymatig MnSOD gan Sirt3 yn cysylltu'r rhwydweithiau signalau asetylome mitocondriaidd â heneiddio a charcinogenesis. Arwydd Rhydocs Gwrthocsid 20 (10), 1646– 54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) Sirtuin 3-gwelliannau deinamig mitocondriaidd dibynnol yn amddiffyn rhag anaf acíwt i'r arennau. J Clin Buddsoddi 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN et al. (2021) Mae disbyddiad Sirtuin 5 yn amharu ar swyddogaeth mitocondriaidd mewn celloedd epithelial tiwbaidd procsimol dynol. Gwydd Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) Mae Sirtuin 5 yn Rheoleiddio Ocsidiad Asid Brasterog Tiwbwl Procsimol i Amddiffyn rhag AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Biogenesis mitocondriaidd mewn clefyd yr arennau. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD( plws ) nam biosynthetig mewn anaf acíwt i'r arennau mewn pobl. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [PubMed: 30127395]

25. Bugarski M et al. (2021) Newidiadau mewn NAD a Metabolaeth Lipid yn Ysgogi Anafiadau Acíwt i'r Arennau a Achosir gan Asidosis. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) Mae nicotinamide yn lleihau ffibrosis interstitial arennol trwy atal anaf tiwbaidd a llid. J Cell Mol Med 23 (6), 3995–4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) Nicotinamide Mononucleotide, Rhagflaenydd NAD( plws), Yn Achub Tueddiad sy'n Gysylltiedig ag Oed i AKI mewn 1-Modd Dibynnol Sirtuin. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) Mae PGC1 yn gyrru biosynthesis NAD sy'n cysylltu metaboledd ocsideiddiol ag amddiffyniad arennol. Natur 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB a Chandel NS (2009) Mae rhywogaethau ocsigen adweithiol mitochondrial yn rheoleiddio signalau hypocsig. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [PubMed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Mecanweithiau o ymatebion hypocsia mewn meinwe arennol. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) Mae diffyg Catalase yn cyflymu anaf arennol diabetig trwy gamweithrediad perocisomaidd. Diabetes 61 (3), 728–38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) Mae'r system thioredoxin reductase mitocondriaidd (TrxR2) mewn endotheliwm fasgwlaidd yn rheoli lefelau perocsynitrit a chywirdeb meinwe. Proc Natl Acad Sci UDA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) Mae gorfynegiant Glutathione peroxidase-1 yn lleihau straen ocsideiddiol ac yn gwella patholeg ac ailfodelu proteome yn arennau hen lygod. Cell Heneiddio 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) Mae microRNA-30e/datgyplu protein mitocondriaidd 2 echel yn cyfryngu TGF- 1- cynhyrchu matrics cell-allgellol epithelial tiwbaidd a achosir a ffibrosis yr arennau. Arennau Int 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) Mae UCP2 yn gwanhau apoptosis o gelloedd epithelial tiwbaidd mewn anaf arennol isgemia-atlifiad. Ai J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) Mae UCP2 yn lleddfu apoptosis celloedd epithelial tiwbaidd mewn anaf acíwt i'r arennau a achosir gan lipopolysaccharid trwy leihau cynhyrchiad ROS. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) Mae targedu genetig neu ataliad ffarmacolegol o NADPH oxidase nox4 yn darparu renoprotection mewn neffropathi diabetig hirdymor. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) Mae nanofeddygaeth rhydocs yn lleddfu clefyd cronig yn yr arennau (CKD) trwy atgyflyru mitocondriaidd mewn llygod. Cymun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK et al. (2019) Peptid wedi'i Dargedu Mitocondria SS31 Yn Gwadu Anafiad Tiwbwlointerstitial Arennol trwy Atal Ymholltiad Mitocondriaidd mewn Llygod Diabetig. Cell Med Oxid Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) Cynnyrch chitosan-SS31 sy'n ymateb i ROS ar gyfer therapi AKI trwy ddosbarthiad cyflym yn yr aren a chadw tymor hir yn y tiwbyn arennol. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) Fe wnaeth y gwrthocsidydd MitoQ a dargedwyd gan mitocondria leddfu anaf tiwbaidd wedi'i gyfryngu gan feitoffagi mewn clefyd yr arennau diabetig trwy Nrf2/PINK1. Redox Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) Mae awtoffosfforyleiddiad RIP1 yn cael ei hyrwyddo gan ROS mitocondriaidd ac mae'n hanfodol ar gyfer recriwtio RIP3 i'r necrosom. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Belavgeni A et al. (2020) Ferroptosis a Necroptosis yn yr Arennau. Cell Chem Biol 27 (4), 448–462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK3-Mae necroinflammation-mediated MLKL yn cyfrannu at ddilyniant AKI i CKD. Cell Marwolaeth Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) Mae diffyg RIPK3 neu RIPK1 yn gatalytig yn darparu mwy o fudd na diffyg MLKL mewn modelau llygoden o lid ac anaf i feinwe. Cell Marwolaeth Gwahanol 23 (9), 1565–76. [PubMed: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) Mae'r RIP1-atalydd kinase necrostatin-1 yn atal neffrosis osmotig ac AKI a achosir gan gyferbyniad mewn llygod. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) Mae atalydd RIPK1 Cpd-71 yn gwanhau camweithrediad arennol mewn llygod sy'n cael eu trin â cisplatin trwy necroptosis gwanhau, llid, a straen ocsideiddiol. Clin Sci (Llun) 133 (14), 1609–1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) Mae rhwystr RIPK3 yn gwanhau ffibrosis yr arennau mewn model asid ffolig o anaf arennol. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) Mae Atal Necroptosis yn Gwanhau Llid yr Arennau a Ffibrosis Interstitaidd a Achosir gan Rhwystr Wreteral Unochrog. Am J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) Mae NADPH oxidase 4 yn hyrwyddo anaf acíwt i'r arennau a achosir gan cisplatin trwy farwolaeth a llid celloedd wedi'u rhaglennu wedi'u rhaglennu gan ROS. Buddsoddiad Lab 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM et al. (2015) Rheoleiddio Redox o inflammasomes NLRP3: ROS fel sbardun neu effeithydd? Arwydd Rhydocs Gwrthocsid 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Mae Caspase-1, ond Nid Caspase-3, yn Hyrwyddo Neffropathi Diabetig. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) Mae holltiad gastrin D gan caspase-11 yn hyrwyddo pyroptosis celloedd epithelial tiwbaidd ac ysgarthiad IL wrinol mewn anaf acíwt i'r arennau. Arennau Int 96 (5), 1105–1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) Caspase-11-pyroptosis epithelial tiwbaidd cyfryngol sydd wrth wraidd anaf acíwt i'r arennau a achosir gan gyferbyniad. Cell Marwolaeth Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Mae Caspase-11 yn hybu ffibrosis arennol trwy ysgogi IL-1 aeddfedu vi actifadu caspase-1. Acta Pharmacol Pechod 40 (6), 790–800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Interleukin-1 Atal Clefyd Cronig yr Arennau mewn Llygod Gordew gyda Diabetes Math 2. Immunol blaen 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) Mae IL-18 yn cyfrannu at niwed i'r arennau ar ôl isgemia-atlifiad. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [PubMed: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) Mae proffil mynegiant myo-inositol oxygenase yn modiwleiddio ferroptosis pathogenig yn y tiwbyn procsimol arennol. J Clin Buddsoddi 129 (11), 5033–5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) Mae anactifadu'r rheolydd ferroptosis Gpx4 yn sbarduno methiant arennol acíwt mewn llygod. Nat Cell Biol 16 (12), 1180–91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) Cywiriad Awdur: Mae amddiffyniad ferroptosis wedi'i gyfryngu gan DHODH yn agored i niwed targedadwy mewn canser. Natur 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Mae Ferroptosis, ond Ddim yn Necroptosis, yn Bwysig mewn AKI a Achosir gan Asid Ffolig Neffrotocsig. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [PubMed: 27352622]

62. Kim S et al. (2021) Cywiro: Nodweddu ferroptosis mewn marwolaethau celloedd tiwbaidd yr arennau o dan amodau diabetig. Cell Marwolaeth Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) Roedd XJB-5–131 yn atal ferroptosis mewn celloedd epithelial tiwbaidd ar ôl anaf isgemia-atlifiad. Cell Marwolaeth Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) Mae dadansoddiad cymdeithas trawsgrifiad-eang yn nodi DACH1 fel genyn risg clefyd yr arennau sy'n cyfrannu at ffibrosis. J Clin Buddsoddi 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Mae un locws genetig yn rheoli mynegiant DPEP1/CHMP1A a datblygiad clefyd yr arennau trwy ferroptosis. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Tomohito Doke1% 2c2% 2c Katalin Susztak1% 2c2

1. Adran Meddygaeth, Is-adran Arennol-Electrolyte a Gorbwysedd, Prifysgol Pennsylvania, Philadelphia, PA, UDA.

2. Adran Geneteg, Prifysgol Pennsylvania, Ysgol Feddygaeth Perelman, Philadelphia, PA 19104, UDA