Rhan Dau Ymchwilio i Gyfleoedd Triniaeth Newydd i Gleifion â Chlefyd Arennau Cronig mewn Diabetes Math 2: Rôl Finerenone

Prosiect Cam iii Finerenone

Mae FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD yn dreialon rhyngwladol ar raddfa fawr (n ¼ 5674 ac n ¼ 7354, yn y drefn honno) ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo sy'n ymchwilio i effeithiolrwydd a diogelwch enone manach wrth leihau dilyniant CKD a marwolaethau CV a morbidrwydd mewn cleifion â CKD a T2D [43, 44]. Cofrestrodd yr astudiaethau gleifion o 48 o wledydd a thiriogaethau ar draws 6 chyfandir (Ffigur 3 a data Atodol, Ffigur 1) [43, 44].

Mae FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD yn dreialon annibynnol a yrrir gan ddigwyddiadau sydd, yn unigol, gyda chyfanswm y pwyntiau terfyn cynradd a gronnwyd, yn darparu pŵer o 90 y cant o leiaf i ganfod gostyngiad risg cymharol o 20 y cant yn eu pwyntiau terfyn cynradd priodol gydag enone manylach o gymharu â plasebo. Cynlluniwyd y treialon i gynnwys pwyntiau terfyn cynradd ac uwchradd allweddol cyffredin a chyfochrog yn cynnwys canlyniadau arennol a CV pwysig a pherthnasol (Ffigur 3). Mae diweddbwynt cynradd FIDELIO-DKD yn gyfuniad o amser i fethiant yr arennau am y tro cyntaf, a ddiffinnir fel naill ai cychwyn dialysis cronig dros 90 diwrnod neu drawsblannu arennau (ESKD) neu eGFR parhaus.<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Mae pwyntiau terfyn eilaidd eraill yn cynnwys marwolaethau a derbyniadau i'r ysbyty o unrhyw achos. Bydd pwyntiau terfyn archwiliadol megis llethr eGFR blynyddol hefyd yn cael eu hastudio. Yn ogystal, bydd y treialon yn rhagolygol yn asesu'r newid mewn ansawdd bywyd sy'n gysylltiedig ag iechyd, a fydd yn cael ei werthuso ym mhob claf gan ddefnyddio'r 36-eitem Ansawdd Bywyd Clefyd yr Arennau a 5-lefel Ansawdd Bywyd Ewropeaidd 36- {3}} Holiaduron dimensiynau. Ar ben hynny, bydd y treialon yn cynnwys is-astudiaethau ecocardiograffeg a biomarcwyr, a thrwy hynny gyfrannu dyfnder mewnwelediad sy'n ystyried pathoffisioleg yn ogystal â chanlyniadau sy'n canolbwyntio ar y claf, agweddau nad aethpwyd i'r afael â nhw i'r graddau hyn o'r blaen yn y boblogaeth cleifion hon.

Cliciwch yma i gaely Cistanche yn elwa

Cymharu poblogaethau FIGARO-DKD a FIDELIO-DKD â threialon eraill yn CKD â T2D

Mae cleifion ag eGFR cadw yn aml yn cael eu heithrio o CKD gyda threialon T2D. Grwpiau cleifion nad oedden nhw’n cael digon o sylw o’r blaen ynghylch canlyniadau arennol a CV, fel y rheini ag albwminwria uchel (UACR 30-).<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >Mae cynrychiolaeth dda bellach o 60 mL/munud/1.73 m2 (Ffigur 4A a Thabl 1). Yn gyfan gwbl, roedd 39.9 y cant (5196/ 13 028) o gleifion a gynhwyswyd yn y ddau dreial yn cyfateb i'r boblogaeth hon ag eGFR wedi'i gadw.

Er mwyn meintioli risg cardiorenaidd yn well ym mhoblogaethau cleifion FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD, gwnaethom ddefnyddio offeryn dilys. Mae gweithgor KDIGO CKD yn defnyddio cyfuniad o gategorïau eGFR ac UACR yn ei offeryn haenu risg ar gyfer rhagfynegi canlyniadau CKD a CV [12]. Dangosir y canlyniadau yn Ffigur 4B. Ar draws y ddau dreial, nodwyd sgoriau risg KDIGO cymedrol, uchel ac uchel iawn mewn 10, 41.1, a 48.3 y cant o gleifion, yn y drefn honno; Roedd gan ~90 y cant o leiaf risg uchel o ganlyniad clinigol mawr.

Dyfyniad Cistanche a powdwr Cistanche

Er mwyn cymharu poblogaethau cleifion FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD â threialon eraill ymhellach, fe wnaethom blotio’r amcangyfrifon cryno o ddata gwaelodlin UACR ac eGFR a gofrestrwyd mewn CKD diweddar mewn treialon T2D yn ymchwilio i ganlyniadau CV a/neu arennol (Ffigur 5; Data atodol, Ffigur 2 a Data atodol, Tabl 2). Mae’r boblogaeth albwminwria uchel wedi’i thangynrychioli mewn treialon eraill ond mae’n cael ei chynrychioli’n dda yn y rhaglen FIDELIODKD a FIGARO-DKD, lle mae gan 4070 (31.2 y cant) o gleifion albwminwria uchel ar y llinell sylfaen (Ffigur 5; Data atodol, Ffigur 2 a Data Atodol, Tabl 2) . Mae Albuminuria yn farciwr risg annibynnol ar gyfer CV a marwolaethau o bob achos, hyd yn oed ar lefelau o fewn yr ystod arferol uchaf [8, 9]. Yn unol â hynny, dylai'r boblogaeth CV risg uchel hon ganiatáu am fwy o fewnwelediad i fudd posibl enone manylach ar gyfer lleihau canlyniadau CV yn y grŵp hwn o gleifion â chamau cynharach o CKD.

Er bod poblogaeth y treialon cyfun mewn perygl uchel o ddigwyddiadau CV a bod ganddynt eGFR cymedrig is ar y llinell sylfaen o gymharu â threial CREDENCE (Canagliflozin ac Arennol Digwyddiadau mewn Gwerthuso Clinigol Diabetes a Neffropathi) o canagliflozin mewn cleifion â T2D a CKD (Tabl 1; Atodol). data, Tabl 2 a Data Atodol, Ffigur 2), roedd y boblogaeth FIDELIODKD a FIGARO-DKD wedi'i reoli'n dda o'i gymharu â'r treial CREDENCE yn ymwneud â llinell sylfaen isaf HbA1c a phwysedd gwaed systolig (Tabl 1; Data Atodol, Tabl 2). Mae gwerthuso poblogaeth cleifion a reolir yn dda yn lleihau amrywiad a ffactorau dryslyd o fewn canlyniadau'r treial. Ar ben hynny, mae'n caniatáu dilysu budd cardiorenaidd posibl enone manach yn ogystal â'r safon orau o ofal ar gyfer rheolaeth glycemig a risg CV.

Mae'r treialon FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD wedi'u cynllunio i ymchwilio i effaith enone manylach ar leihau'r risg o glefyd CV yn FIGARO-DKD yn ogystal â dilyniant CKD yn FIDELIO-DKD, ond gan groes-ddilysu'r canfyddiadau o fewn un rhaglen dreialu. Nid oes unrhyw raglen brawf flaenorol wedi'i chynllunio fel hyn. Yn yr un modd â threialon eraill, ymchwiliodd FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD i gleifion a oedd yn derbyn y safon gofal gymeradwy gyda'r uchafswm dosau wedi'u labelu a oddefir o ACEi neu ARB (Tabl 1). Yn ogystal, derbyniodd ~7 y cant o gleifion a gynhwyswyd hefyd SGLT2is a gweithyddion derbynyddion peptid tebyg i glwcagon ar y llinell sylfaen (Tabl 1). Er bod y boblogaeth sy'n derbyn SGLT2is yn y treialon FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD yn gymharol fach, gall yr is-grŵp hwn roi mewnwelediad i effeithiau derbyn enone manylach a SGLT2i.

Herba Cistanche

Casgliadau

Mae astudiaethau FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD yn cynnwys y rhaglen canlyniadau CKD fwyaf hyd yma a byddant yn pennu effaith dull newydd o drin CKD yn T2D sy'n targedu'r prosesau afiechyd sylfaenol. Mae'r dull hwn yn ymestyn cyrhaeddiad cleifion CKD trwy gynnwys is-grwpiau cardiorenaidd risg uchel nad oeddent wedi'u hastudio'n ddigonol yn flaenorol. O'r herwydd, roedd y treialon yn fwriadol yn cynnwys cleifion ag albwminwria uchel ac uchel iawn mewn risg cardiorenaidd uchel er gwaethaf y safon orau o ofal ar gyfer rheolaeth glycemig a rheoli ffactorau risg CV (Tabl 1). Hefyd, mae'r treialon wedi'u pweru i ddangos effeithiolrwydd a diogelwch ar y prif ganlyniadau arennau a CV yn y boblogaeth risg uchel hon. Yn olaf, mae'r treialon FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD yn astudiaethau rhagoriaeth rhagnodedig yn hytrach na threialon diogelwch ac yn gwerthuso triniaeth nad yw'n cael effaith gostwng glwcos. Mae gan y treialon hyn y potensial i leihau dilyniant CKD a rhoi amddiffyniad cardiorenaidd mewn cleifion â T2D ar draws continwwm CKD. Rhagwelir y bydd y treialon wedi'u cwblhau yn 2020 a 2021, yn y drefn honno

Pils Cistanche

CYFEIRIADAU

1. Sefydliad Cenedlaethol yr Arennau. Canllaw ymarfer clinigol KDOQI ar gyfer diabetes a CKD: diweddariad 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60:850–886

2. Ffederasiwn Diabetes Rhyngwladol. Atlas Diabetes IDF, 9fed arg. Brwsel: Ffederasiwn Rhyngwladol Diabetes, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Clefyd arennol diwedd cyfnod. Meddyg Am Fam 2010; 82:1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Baich byd-eang clefyd yr arennau a'r nodau datblygu cynaliadwy. Bull Sefydliad Iechyd y Byd 2018; 96:414–422

5. Gwasanaeth Iechyd Gwladol. Clefyd Cronig yr Arennau yn Lloegr: Y Gost Ddynol ac Ariannol. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Gall diabetes sy'n cynnwys yr arennau'n gynnar leihau disgwyliad oes o 16 mlynedd. Arennau Int 2017; 92:388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Rheoli diabetes a risg cardiofasgwlaidd mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. Clin Metab Endocrinol 2018; 47:237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Dylanwad albwminwria ar risg cardiofasgwlaidd mewn cleifion â chlefyd rhydwelïau coronaidd sefydlog. Cylchrediad 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Clefyd cronig yn yr arennau a risg cardiofasgwlaidd: epidemioleg, mecanweithiau ac atal. Lancet 2013; 382:339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Clefyd yr arennau mewn diabetes. Yn: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (golau). Diabetes yn America, 3ydd arg. Cyhoeddiad 17-1468. Bethesda, MD, Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Clefyd yr arennau diabetig: heriau, cynnydd a phosibiliadau. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:2032–2045

12. Clefyd yr Arennau: Gweithgor Gwella Canlyniadau Byd-eang CKD. Canllaw ymarfer clinigol KDIGO 2012 ar gyfer gwerthuso a rheoli clefyd cronig yn yr arennau. Suppl Int Arennau 2013; 3:1–150

13. Cymdeithas Diabetes America. Cymhlethdodau microfasgwlaidd a gofal traed: safonau gofal meddygol mewn diabetes. Gofal Diabetes 2020; 43 (Cyflenwad 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin a chanlyniadau arennol mewn diabetes math 2 a neffropathi. N Eng J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Antagonists derbynnydd mineralocorticoid steroidal a newydd nad ydynt yn steroid mewn methiant y galon a chlefydau cardiorenaidd: cymhariaeth ar y fainc ac wrth erchwyn y gwely. Handb Exp Pharmacol 2017; 243:271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Antagonists derbynnydd mineralocorticoid steroidal ac ansteroidol mewn meddygaeth cardiorenaidd. Eur Galon J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Pwysigrwydd adnabod clefyd cronig yn yr arennau yn gynnar. Mo Med 2011; 108:25–28

18. Pfizer. Tabledi aldactone (spironolactone) i'w defnyddio trwy'r geg, gwybodaeth ragnodi. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 Tachwedd 2020, dyddiad cyrchu ddiwethaf)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg tabledi wedi'u gorchuddio â ffilm, crynodeb o nodweddion y cynnyrch.

20. Pfizer Inc. 2020. Tabledi Inspra (eplerenone) i'w defnyddio trwy'r geg, gwybodaeth ragnodi.

21. Pfizer Ltd. 2019. Tablau wedi'u gorchuddio â ffilm Aldactone 25 mg, crynodeb o nodweddion y cynnyrch.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Effaith spironolactone ar afiachusrwydd a marwolaethau mewn cleifion â methiant y galon difrifol. Ymchwilwyr Astudiaeth Werthuso Aldactone ar Hap. N Engl J Med 1999; 341:709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone mewn cleifion â methiant y galon systolig a symptomau ysgafn. N Eng J Med 2011; 364:11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Mae Finerenone, antagonist derbynnydd mwynocorticoid ansteroidol detholus newydd yn amddiffyn rhag anaf cardiorenaidd llygod mawr. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64:69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Antagonist derbynnydd mineralocorticoid ansteroidal enone yn amddiffyn rhag anaf acíwt i'r arennau cyfryngu clefyd cronig yn yr arennau: rôl straen ocsideiddiol. Gorbwysedd 2017; 69:870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Mae'r derbynnydd mineralocorticoid myeloid yn rheoli ymatebion llidiol a ffibrotig ar ôl anaf arennol trwy signalau derbynnydd macrophage interleukin-4. Arennau Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 mlynedd o'r derbynnydd mineralocorticoid: antagonists derbynnydd mineralocorticoid: 60 mlynedd o ymchwil a datblygu. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Effaith enone manach ar albwminwria mewn cleifion â neffropathi diabetig: treial clinigol ar hap. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Mae gweithrediad derbynnydd mwynocorticoid myeloid yn cyfrannu at glefyd cynyddol yr arennau. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers OC. Mae spironolactone yn cynyddu bioactifedd ocsid nitrig, yn gwella camweithrediad fasodilator endothelaidd, ac yn atal trosi angiotensin I / angiotensin II fasgwlaidd mewn cleifion â methiant cronig y galon. Cylchrediad 2000; 101:594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Mae spironolactone yn amharu ar swyddogaeth endothelaidd ac amrywioldeb cyfradd curiad y galon mewn cleifion â diabetes math 2. Diabetoleg 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effaith eplerenone yn erbyn spironolactone ar lefelau cortisol a haemoglobin A1c mewn cleifion â methiant cronig y galon. Am Galon J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolactone a metaboledd glwcos, adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad o dreialon rheoledig ar hap. J Am Soc Hypertens 2016; 10:671–682

34. Bayer AG. Data ar ffeil. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Ffactorau sy'n gysylltiedig â thanddefnyddio antagonyddion derbynyddion mineralocorticoid mewn methiant y galon gyda llai o ffracsiwn alldafliad: dadansoddiad o 11 215 o gleifion o Gofrestrfa Methiant y Galon Sweden. Eur J Methiant y Galon 2018; 20:1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Mae Finerenone yn rhwystro mewnforio niwclear aldosteronedependent o'r derbynnydd mineralocorticoid ac yn atal recriwtio genomig o coactivator derbynnydd steroid-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Modiwleiddio cofactor derbynyddion mwynocorticoid dethol fel y sail foleciwlaidd ar gyfer gweithgaredd gwrthfibrotig enone manach. Gorbwysedd 2018; 71:599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Mae antagonyddion derbynyddion mineralocorticoid steroidal ac ansteroidol yn achosi mynegiant genynnau cardiaidd gwahaniaethol mewn hypertroffedd cardiaidd a achosir gan orlwytho pwysau. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67:402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Atal glomerulonephritis llygoden sy'n datblygu'n gyflym gyda'r antagonydd derbynnydd mwynocorticoid ansteroidaidd BR-4628. PLoS Un 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Astudiaeth wedi'i rheoli ar hap o enone manach vs. eplerenone mewn cleifion â methiant cronig y galon sy'n gwaethygu a diabetes mellitus a/neu glefyd cronig yn yr arennau. Eur Galon J 2016; 37:2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Diogelwch a goddefgarwch yr antagonist derbynnydd mwynocorticoid ansteroidol newydd BAY 94-8862 mewn cleifion â methiant cronig y galon a chlefyd cronig ysgafn neu gymedrol yr arennau: treial dwbl-ddall ar hap. Eur Galon J 2013; 34:2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Gwrthwynebwyr Aldosterone ar gyfer atal dilyniant clefyd cronig yn yr arennau. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Dyluniad a nodweddion gwaelodlin yr enone manach wrth leihau methiant yr arennau a dilyniant afiechyd mewn treial clefyd yr arennau diabetig. Am J Nephrol 2019; 50:333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Dyluniad a nodweddion gwaelodlin yr enone manach wrth leihau marwolaethau ac afiachusrwydd cardiofasgwlaidd mewn treial clefyd yr arennau diabetig. Am J Nephrol 2019; 50:345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Astudiaeth Amddiffyn y Galon ac Arennau Gyda Empagliflozin).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Ataliad angiotensin cyfunol ar gyfer trin neffropathi diabetig. N Eng J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Digwyddiadau atrasentan ac arennol mewn cleifion â diabetes math 2 a chlefyd cronig yn yr arennau (SONAR): treial dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan blasebo. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Rhesymeg a phrotocol hap-dreial rheoledig Dapagliflozin ac Atal Canlyniadau Niweidiol mewn Clefyd Cronig yr Arennau (DAPA-CKD). Trawsblannu Nephrol Dial 2020; 35:274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Terfynau cardiorennol mewn treial o aliskiren ar gyfer diabetes math 2. N Eng J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 ac Amer Joseph14; ar ran yr Ymchwilwyr FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD

1 Canolfan Feddygol VA Richard L. Roudebush a Phrifysgol Indiana, Indianapolis, IN, UDA,

2 Adran Cardioleg (CVK) a Chanolfan Therapïau Adfywiol Sefydliad Iechyd Berlin, Safle Partner Ymchwil Cardiofasgwlaidd yr Almaen Berlin, Charite’ Universita¨tsmedizin, Berlin, yr Almaen,

3 Adran Meddygaeth, Prifysgol Meddygaeth Chicago, Chicago, IL, UDA,

4 Prifysgol Genedlaethol a Kapodistrian Athens, Ysgol Feddygaeth, Adran Cardioleg, Ysbyty Prifysgol Attikon, Athen, Gwlad Groeg,

5 Adran Feddygaeth, Ysgol Feddygaeth Prifysgol Michigan, Ann Arbor, MI, UDA,

6 Canolfan Diabetes Steno Copenhagen, Gentofte, Denmarc,

7 Adran Meddygaeth Glinigol, Prifysgol Copenhagen, Copenhagen, Denmarc,

8 Labordy Trosiadol Cardiorenaidd ac Uned Gorbwysedd, Sefydliad Ymchwil imas12, Madrid, Sbaen,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Sbaen,

10 Cyfadran y Gwyddorau Chwaraeon, Prifysgol Ewropeaidd Madrid, Madrid, Sbaen,

11 Ymchwil a Datblygu, Ystadegau a Mewnwelediadau Data, Bayer AG, Berlin, yr Almaen,

12 Ymchwil a Datblygu, Ymchwil Cardiofasgwlaidd Cyn-glinigol, Bayer AG, Wuppertal, yr Almaen,

13 Ymchwil a Datblygu, Gweithrediadau Datblygu Clinigol, Bayer AG, Wuppertal, yr Almaen

14 Datblygiad Clinigol Cardioleg ac Areneg, Bayer AG, Berlin, yr Almaen