Rhan Dau Cyffuriau sy'n Ailbwrpasu Clefydau Sy'n Gyffredin Iawn: Pentocsifyllin, Hen Gyffur A Chyfle Newydd Ar Gyfer Clefyd Diabetig yr Arennau

PENTOXIFYLLINE YN DKD

Ffrind hen-newydd

Pentoxifylline [3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)-3,7-dihydro-1Hpurin-2,{{8} Mae }}dione] yn ddeilliad methylxanthine gwrthlidiol addawol gyda gweithredoedd hemorheolegol. Cymeradwywyd Pentoxifylline gan FDA yr Unol Daleithiau ar gyfer trin cloffi ysbeidiol sy'n deillio o glefyd fasgwlaidd ymylol ＞ 30 mlynedd yn ôl [87-89]. Mae'r cyffur hwn yn lleihau gludedd gwaed, agregu erythrocyte, anhyblygedd erythrocyte, ac agregu platennau. Mae'r gwelliant yn hyblygrwydd ac anffurfiad celloedd gwaed coch yn arwain at well llif gwaed [89, 90]. Mae priodweddau ffarmacolegol pentoxifylline wedi cael eu hailystyried yn aml, ac mae tystiolaeth ddiweddar yn nodi effeithiau buddiol posibl eraill yr hen gyffur hwn [91]. Felly, mae ailbwrpasu pentoxifylline wedi'i awgrymu ar gyfer trin isgemia'r ymennydd, afiechydon yr afu brasterog di-alcohol, a chadw swyddogaeth cyhyrau ysgerbydol [90].

Cliciwch yma i gaelmanteision Cistanche

Arweiniodd priodweddau hemorheolegol a'u potensial i leihau pwysedd mewnglomerwlaidd at ddiddordeb cynnar mewn pentoxifylline fel asiant therapiwtig mewn clefyd yr arennau. Yn 1982, Blagosklonnaia et al. [92] cyflwynodd y dystiolaeth glinigol gyntaf o effeithiau amddiffynnol arennau pentoxifylline. Gwellodd cleifion diabetig a gafodd eu trin â 300 mg / dydd o bentoxifylline am 3 wythnos eGFR a llai o broteinwria. Yn ddiweddar, adnewyddwyd cymhwysiad posibl pentoxifylline ar gyfer amddiffyn yr arennau yn DKD gan fod astudiaethau'n dangos effeithiau gwrthlidiol, gwrth-amlhau a gwrth-ffibrotic pentoxifylline [93, 94] (Tabl 1).

Canolbwyntiodd cyfres o bum treial clinigol label agored a gynhaliwyd rhwng 1999 a 2{{{{{{{{{{{}}}}06) ar effeithiau amddiffynnol arennau posibl pentoxifylline yn DKD (Tabl 1). Yn gyntaf, mae Navarro et al. [95] adroddodd ostyngiad o 42.2 a 59.3 y cant mewn ffactor necrosis tiwmor serwm (TNF ) a lefelau proteinwria, yn y drefn honno, mewn grŵp bach o gleifion â DM a CKD uwch o dan driniaeth pentoxifylline (400 mg / dydd; 6 mis) o'i gymharu â grŵp rheoli. Yn ddiweddarach, mae dau RCT label agored a gynhaliwyd gan Aminorroaya et al. [96] a Rodríguez-Morán et al. [97] hefyd yn adrodd am ostyngiad mewn proteinwria mewn cleifion DM math 2 nad ydynt yn orbwysedd â microalbuminuria tebyg i'r rhai a gyflawnwyd gyda thriniaeth ACEI (captopril) ar ôl rhoi 400 mg pentoxifylline dair gwaith y dydd (tid) ar gyfer 2 (40 y cant mewn pentoxifylline). -grŵp a 38.5 y cant mewn grŵp captopril) a 6 mis (77.2 y cant mewn grŵp pentoxifylline a 76.6 y cant yn y grŵp captopril), yn y drefn honno. Mewn hap-dreial label agored dilynol, mae Navarro et al. [98] canfuwyd gostyngiad canrannol ychwanegyn mewn proteinwria o 11.2 y cant yn y cleifion DM hynny a gafodd eu trin gan ARB a oedd hefyd yn derbyn 1200 mg / dydd pentoxifylline am 4 mis; hy cleifion sy'n derbyn pentoxifylline. Gostyngodd triniaeth pentoxifylline hefyd lefelau serwm ac wrinol TNF , heb amrywiadau sylweddol mewn cleifion a oedd yn cael eu therapi gydag ARB yn unig. Roedd effaith gwrthproteinwrig pentoxifylline yn cydberthyn â gostyngiad mewn lefelau TNF wrinol [98]. Yn olaf, mae RhCT dilynol gan Rodríguez-Morán et al. [99] newydd adrodd am ostyngiad yn lefelau ysgarthiad protein wrinol pwysau moleciwlaidd uchel ac isel (73.8 a 86.4 y cant o ostyngiad, yn y drefn honno) mewn cleifion DM math 2 microalbuminwrig nad ydynt yn gorbwysedd a gafodd eu trin â 400 mg pentoxifylline ( tid am 16 wythnos) ddim yn derbyn therapi ACEi neu ARB. Mae RhCT a gyhoeddwyd gan Badri et al. [100] yn dangos gostyngiad o 56 y cant mewn proteinwria mewn grŵp bach o gleifion nad ydynt yn diabetig â glomerulonephritis gyda therapi pentoxifylline ychwanegu at y rhwystr RAS cefndir heb effeithio ar eGFR. Roedd treialon clinigol eraill gyda gwahanol ddyluniadau astudio, dosau cyffuriau, a chyfnodau dilynol hefyd yn archwilio effeithiau amddiffynnol arennau pentoxifylline gyda chanlyniadau amhendant yn gyffredinol. Treial clinigol dan reolaeth label agored a gynhaliwyd gan Diskin et al. [101] ni chanfuwyd unrhyw effaith gwrthproteinwrig ychwanegyn pentoxifylline mewn cleifion glomerulosclerosis diabetig â chefndir o therapi ACEI ac ARB ar ôl blwyddyn o ddilyniant. Pryderon pwysig yr astudiaeth hon yw ei ddyluniad di-hap, y nifer fach o gyfranogwyr (14 o gleifion), a'r defnydd o rwystr RAS deuol, sydd â phryderon diogelwch pwysig [25, 112]. Mewn RhCT dwbl-ddall, mae Perkins et al. Ni chanfu [102] hefyd unrhyw wahaniaethau mewn proteinwria mewn 40 o gleifion DKD â CKD ysgafn i gymedrol ar ôl blwyddyn o therapi pentoxifylline ychwanegol i rwystr RAS. Fodd bynnag, gwelsant arafiad mewn dirywiad swyddogaeth arennol yn y grŵp a gafodd ei drin â pentoxifylline o'i gymharu â'r grŵp rheoli, gyda gwahaniaeth cymedrig rhwng grwpiau o 6.0 mL / mun / 1.73 m2, a dadleuwyd efallai nad yw'r proteinwria bob amser yn ganlyniad dirprwyol gorau posibl. paramedr yn yr astudiaethau hyn.

Hyd yn hyn, yr RCT pwysicaf sy'n gwerthuso effeithiau amddiffynnol arennau pentoxifylline yn DKD yw'r astudiaeth Pentoxifylline ar gyfer Renoprotection mewn Neffropathi Diabetig (PREDIAN), a gyhoeddwyd yn 2015 gan Navarro Gonzalez et al. [84]. Roedd yr astudiaeth yn cynnwys 169 o gleifion math 2 DM gyda chamau 3 a 4 CKD ac albwminwria gweddilliol er gwaethaf rhwystr RAS. Ar ôl 2 flynedd o apwyntiad dilynol, cyflwynodd cleifion ar hap i'r grŵp gweithredol (1200 mg / dydd o pentoxifylline ar ben gwarchae RAS) ostyngiad yng nghyfradd dilyniant clefyd yr arennau, gyda gwahaniaeth cymedrig eGFR rhwng grwpiau o 4.3 mL / min/1.73 m2, ynghyd â gostyngiad o 14.9 y cant mewn proteinwria (cynnydd o 5.7 y cant yn y grŵp rheoli). Dechreuodd yr arafiad yn y dirywiad GFR yn y fraich pentoxifylline ym mis 6 a chyrhaeddodd arwyddocâd ystadegol ar ôl 1 flwyddyn, sy'n awgrymu mai dim ond yn y tymor hir y gellir gweld y budd therapiwtig. Ar ben hynny, cyflwynodd wrin TNF ostyngiad o 10.6 y cant yn y grŵp pentoxifylline, heb unrhyw newidiadau yn y grŵp rheoli.

Atodiad Cistanche

Ar hyn o bryd, mae nodi rôl ganolog llid yn natblygiad a dilyniant CKD a'i dargedau therapiwtig posibl yn faes ymchwil pwysig i neffrolegwyr. Mae'r gweithredoedd gwrthlidiol a gafwyd gan pentoxifylline wedi bod yn gysylltiedig ag effeithiau gwrth-albwminwrig [93, 113-118]. Yn hyn o beth, mae effaith cadw swyddogaeth gwrth-proteinwrig neu arennau pentoxifylline hefyd wedi'i ganfod mewn pynciau nad ydynt yn ddiabetig. Mae Goicoechea et al. [103] adroddodd sefydlogi swyddogaeth yr arennau a gostyngiad sylweddol mewn marcwyr llid, megis TNF , ffibrinogen, a phrotein C-adweithiol sensitifrwydd uchel (CRP; gostyngiad o 45.5, 11.1, a 57.4 y cant, yn y drefn honno) mewn cleifion â cham 3 CKD neu uwch a dderbyniodd therapi pentoxifylline o'i gymharu â'r rhai ar rwystr RAS yn unig. Ni wnaeth proteinwria ostwng yn y grŵp pentoxifylline, er bod cyfradd rhoi'r gorau iddi a chyfradd ddilynol anghyflawn. Mae Lin et al. Canfu [104] fod pentoxifylline ar ben therapi cefndir ARB wedi sefydlogi GFR a gostwng proteinwria (−23.9 y cant) mewn cleifion cam 3 CKD macroalbuminwrig ar ôl blwyddyn o ddilyniant 1 o'i gymharu â monotherapi ARB, y cynyddodd proteinwria 13.8 y cant ar eu cyfer. Ar ben hynny, gostyngodd pentoxifylline lefelau wrinol o TNF a phrotein cemoattractant monocyte 1 (MCP-1) (TNF : 42.8 y cant yn erbyn 18.8 y cant a MCP -1: −28.9 y cant yn erbyn 6.2 y cant, ar gyfer grwpiau pentoxifylline a rheoli). yn y drefn honno). Roedd gostyngiad yn y ddau baramedr yn uniongyrchol gysylltiedig â'r newid mewn proteinwria yn y grŵp pentoxifylline. Roedd Chen et al. [105] fod 800 mg / dydd pentoxifylline am 6 mis wedi gostwng proteinwria mewn 17 o gleifion â chlefydau glomerwlaidd sylfaenol [36.5 y cant a gostyngiad o 33.9 y cant mewn proteinwria sbot a 24 h (g / g Cr)]. Roedd y gostyngiad hwn yn gysylltiedig â gostyngiad canrannol cymedrig wrinol o 46 y cant yn lefelau ysgarthiad wrinol MCP. Mewn astudiaeth fwy, mae Chen et al. cyhoeddi dadansoddiad ôl-weithredol o astudiaeth yn cynnwys 661 o gleifion â chamau 3-5 CKD wedi'u trin â phentocsifylline [106]. Unwaith eto, roedd gan pentoxifylline ar ben rhwystr RAS effeithiau amddiffynnol arennau yn yr is-set o gleifion â lefelau uwch o broteinwria. Mae treial a gynhaliwyd gan Shu et al. [107] adroddodd ostyngiad o 19.6 y cant mewn proteinwria yn y trydydd mis a gwell goroesiad impiad erbyn diwedd yr astudiaeth mewn derbynwyr trawsblaniad arennol nad ydynt yn ddiabetig â neffropathi alografft cronig a microalbuminuria wedi'i drin â pentoxifylline am o leiaf 6 mis.

Nododd dau feta-ddadansoddiad diweddar effeithiau pentoxifylline yn unig neu mewn cyfuniad â thriniaethau eraill yn y gostyngiad mewn proteinwria a chadwraeth swyddogaeth yr arennau mewn cleifion â chlefyd siwgr cronig neu anddiabetig CKD. Yn y meta-ddadansoddiad cyntaf, mae Leporine et al. Daeth [119] i'r casgliad bod pentoxifylline yn effeithiol wrth leihau proteinwria o'i gymharu â rheolaeth, budd a oedd yn fwy amlwg mewn cleifion â math 1 DM, proteinwria uwch ar waelodlin, a nam arennol cynnar. Canfuwyd hefyd welliant mewn gweithrediad arennol (eGFR/clirio creatinin) yn y tymor hir ac mewn cleifion â CKD uwch. Yn yr ail feta-ddadansoddiad, mae Liu et al. Daeth [120] i'r casgliad bod pentoxifylline mewn cyfuniad â gwarchae RAS yn lleihau proteinwria ac yn arafu dirywiad swyddogaeth arennol mewn cleifion â chamau CKD 3-5.

Yn olaf, nododd dadansoddiad o set ddata weinyddol genedlaethol o gleifion CKD uwch yn nodi dwy garfan gyfatebol sgôr tueddiad (defnyddwyr pentoxifylline a phobl nad ydynt yn ddefnyddwyr) fod y grŵp pentoxifylline wedi'i ddiogelu rhag ESKD [121] Dyma'r dystiolaeth gyntaf o allu pentoxifylline i leihau'r risg o ESKD hyd yn oed mewn cleifion â CKD uwch.

Cistanche tubulosa

Mecanweithiau amddiffyn yr arennau gan pentoxifylline

Mae Pentoxifylline yn ddeilliad methyl-xanthine gyda sawl effaith gan gynnwys ataliad annetholus o ffosffodiesterases (PDEs). Mae cydbwysedd adenosine cylchol mewngellol- 3,5-monophosphate (cAMP), ail negesydd signalau mewngellol pwysig, yn dibynnu'n bennaf ar actifedd dau ensym: adenylyl cyclase, sy'n chwarae rhan fawr yn y cAMP synthesis a PDEs, sy'n hydrolyze cAMP [122, 123]. Felly, mae atal PDEs gan pentoxifylline yn atal diraddio cAMP (Ffig. 1). Mae lefelau cAMP uchel, yn eu tro, yn hyrwyddo actifadu protein kinase A (PKA) gan arwain at ffosfforyleiddiad effeithwyr amrywiol ac yna atal llwybrau signalau sy'n ymwneud â phroteinwria a ffibrosis arennol [124-126].

Mae PDEs wedi dod i'r amlwg fel targedau addawol ar gyfer ymyrraeth ffarmacolegol yn erbyn dilyniant CKD [127-129]. Mae gan gelloedd mamaliaid 11 teulu genynnau (PDE1–PDE11) ac mae pob teulu yn cwmpasu 1–4 genyn gwahanol, gan roi ˃20 o enynnau mewn mamaliaid gan amgodio ˃60 o wahanol isoformau PDE. In vitro, mae pentoxifylline yn atal isosymau PDE3 a / neu PDE4 trwy lwybr dibynnol ar PKA [124, 126, 130]. Yn bwysig, mae isosymau PDE3 a PDE4 yn cael eu mynegi'n bennaf mewn monocytes a neutrophils [131-133], sy'n eu gwneud yn darged therapiwtig mewn llawer o glefydau llidiol, gan gynnwys asthma, clefyd rhwystrol cronig yr ysgyfaint, clefyd llidiol y coluddyn, soriasis, llid y system nerfol, a gwynegol. arthritis [133]. Mae Pentoxifylline yn cyflwyno eiddo gwrthlidiol wedi'i gyfryngu gan ataliad PDEs sy'n cefnogi ei ddefnydd posibl wrth amddiffyn arennau claf â DM [113-118]. Mewn modelau arbrofol, mae pentoxifylline yn modiwleiddio llwybrau signalau neu gydrannau sy'n cael eu hysgogi gan cytocinau llidiol. In vitro, mae pentoxifylline yn atal synthesis TNF a achosir gan endotoxin mewn macroffagau RAW 264.7 [108]. Roedd Pentoxifylline hefyd yn atal cynhyrchu TNF a achosir gan endotoxin yn serwm llygod ac mewn celloedd exudate peritoneol ymlynol [93]. Mewn model llygod mawr o glomeruloneffritis cilgantaidd, mae pentoxifylline yn gweithredu gweithredoedd gwrthlidiol ac imiwnofodwlaidd trwy atal TNF arennol, ICAM-1, RANTES, MCP-1, ac OPN, a thrwy hynny atal anaf arennol cynyddol [109]. Yn yr un modd, mae pentoxifylline yn lleihau mynegiant arennol cytocinau pro-llidiol gan gynnwys TNF ac IL6 mewn modelau llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin- neu alloxan [110, 111], gan leddfu hypertroffedd arennol a chadw sodiwm [110]. Mae treialon clinigol sy'n gwerthuso priodweddau gwrthlidiol y cyffur hwn mewn cleifion nad ydynt yn ddiabetig yn nodi effeithiau modiwleiddio sylweddol ar gynhyrchu cytocinau llidiol a moleciwlau adlyniad mewn cleifion â chlefyd rhydwelïau coronaidd ac atherosglerosis [134, 135]. Yn yr un modd, gostyngodd pentoxifylline TNF a mynegiant interferon-gamma Tcell mewn cleifion ESKD [136].

Fel y trafodwyd uchod, mae'r rhan fwyaf o RCTs sy'n gwerthuso effeithiau arennol pentoxifylline mewn cleifion â DM wedi dangos amddiffyniad arennau, a ddangosir gan y gostyngiad mewn proteinwria ac, mewn rhai achosion, gwella neu gadw GFR (Ffig. 2). Yn bwysig, gwelodd rhai RCTs ostyngiad sylweddol mewn paramedrau llidiol hefyd. Mae effaith gwrthproteinwrig pentoxifylline wedi bod yn gysylltiedig â gostyngiad sylweddol mewn lefelau TNF [95, 99]. Yn yr un modd, adroddodd treialon clinigol a gynhaliwyd mewn cleifion CKD â cham 3 neu uwch sefydlogi swyddogaeth arennol a gostyngodd lefelau cylchredeg TNF , ffibrinogen, a CRP ar ôl triniaeth gyda pentoxifylline [118] a gostyngiad mewn lefelau proteinwria a wrinol TNF a MCP1 ar ôl 1 flwyddyn ar ôl pentoxifylline at therapi cefndir ARB [104]. Gwerthusodd treial PREDIAN [84] effeithiau amddiffyn yr arennau pentoxifylline mewn cleifion DKD o dan rwystr RAS. Ar ôl 2 flynedd, cyflwynodd cleifion ar pentoxifylline ostyngiad yn natblygiad clefyd arennol ynghyd â gostyngiad mewn proteinwria a lefelau wrinol TNF . Tynnodd dau feta-ddadansoddiad hefyd sylw at y gostyngiad mewn cynhyrchiad cytocinau proinflammatory fel yr esboniad mwyaf tebygol ar gyfer yr effaith gwrth-proteinwrig hon mewn cleifion DKD [137] a daeth i'r casgliad bod pentoxifylline yn lleihau proteinwria a TNF yn ychwanegyn mewn cleifion DKD sy'n derbyn atalyddion RAS [138].

Gallai effaith fuddiol annisgwyl pentoxifylline mewn cleifion DKD fod yn ysgogiad ffactorau sy'n hybu iechyd yr arennau [139]. Mae'r protein Klotho yn rheolydd pwysig o fetaboledd mwynau a fynegir yn bennaf mewn celloedd epithelial tiwbaidd yr arennau ac, i raddau llai, mewn chwarennau parathyroid, plexws coroid yr ymennydd, meinwe fasgwlaidd, a chelloedd gwaed ymylol [140, 141]. Gellir dod o hyd i ddau fath o Klotho: protein trawsbilen un-pas a ffurf hydawdd a gynhyrchir o holltiad proteolytig parth allgellog y ffurf sy'n rhwym i bilen [142]. Mae Klotho hydawdd i'w gael yn yr hylif serebro-sbinol, wrin, a gwaed, ac mae'n dirywio mewn cleifion CKD gyda dilyniant y clefyd. Mae gan Klotho effeithiau gwrth-heneiddio ac amddiffyn yr arennau. Roedd atal epigenetig penodol o is-reoleiddio Klotho yn atal anaf acíwt i'r arennau mewn llygod [143]. Yn ddiddorol, mae gan gleifion â math 2 DM hefyd lefelau Klotho hydawdd is [144, 145] ac mae Klotho arennau yn gostwng mewn biopsïau gan gleifion â chamau cynnar DKD [146]. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn tynnu sylw at ddefnyddioldeb posibl Klotho fel biomarcwr cynnar o nam arennol mewn cleifion DM math 2 ac i is-reoleiddio Klotho fel gyrrwr dilyniant DKD [147]. Ar ben hynny, mae Klotho wedi bod yn gysylltiedig yn wrthdro â llid. Mae cytocinau pro-llidiol fel TNF a TWEAK (anwythydd gwan apoptosis tebyg i ffactor necrosis tiwmor) yn atal mynegiant Klotho arennol mewn modd cyfryngol NF-κB in vivo ac in vitro [148-151]. Cefnogir cyfieithiad clinigol o'r arsylwi hwn gan ddadansoddiad post hoc o'r treial PREDIAN [84]. Gostyngodd gweinyddu pentoxifylline i gleifion DM math 2 â chamau CKD 3 a 4 TNF serwm ac wrinol a mwy o lefelau serwm a Klotho wrinol [85]. Er nad yw'r union fecanweithiau'n hysbys, rhagdybiaeth ymarferol yw y gall ysgogi cynhyrchu Klotho gan pentoxifylline ddeillio o'i briodweddau gwrthlidiol, er mewn celloedd tiwbaidd diwylliedig, ataliodd pentoxifylline yn uniongyrchol y dirywiad a achosir gan albwminwria o fynegiant Klotho [85, 152 ]. Ar ben hynny, cynyddodd pentoxifylline gell tiwbaidd Klotho uwchlaw lefelau gwaelodlin, gan awgrymu y gallai hyrwyddo mynegiant yr arennau fod yn un o fecanweithiau amddiffyn yr arennau gan pentoxifylline. Ar ben hynny, cadarnhaodd astudiaeth arbrofol a gyhoeddwyd yn ddiweddar effaith gadarnhaol dosau therapiwtig pentoxifylline (10 ug / mL) ar fynegiant Klotho mewn celloedd RAW 264.7, gan ddangos nad yw'r uwch-reoleiddiad hwn yn gyfyngedig i gelloedd arennau [153].

Herba Cistanche

CASGLIADAU A pherspectifau DYFODOL

Rhagwelir y bydd baich byd-eang diabetes yn cynyddu'n aruthrol yn y degawdau nesaf ochr yn ochr â'r cynnydd mewn gordewdra. Un o gymhlethdodau pwysicaf diabetes yw DKD, sy'n cynyddu morbidrwydd a marwolaethau cardiofasgwlaidd yn sylweddol, gan bennu nam sylweddol yn ansawdd bywyd. Yn wir, mae CKD ar fin dod yn bumed achos marwolaeth byd-eang erbyn 2040 [154]. Mewn astudiaeth carfan ôl-weithredol fawr ddiweddar gan gynnwys 65 000 o oedolion â math 2 DM a CKD, cyflwynodd cyfran uchel (10 y cant -17 y cant) o gleifion ddatblygiad afiechyd dros apwyntiad dilynol canolrif o 2 flynedd yn unig [153] . Nododd astudiaethau blaenorol hefyd fod DM yn achos amlach o ddilyniant cyflymach o CKD i ESKD o'i gymharu â rhagfynegwyr eraill gan gynnwys proteinwria, methiant y galon, anemia, a phwysedd gwaed systolig uchel [155].

Hyd yn oed gyda defnydd eang o weithyddion derbynyddion SGLT2i a GLP-1, mae risg weddilliol sylweddol o ddilyniant DKD yn parhau. Felly, mae angen dod o hyd i dargedau a strategaethau therapiwtig newydd. Mae Pentoxifylline yn gyffur y gellir ei ail-bwrpasu ar gyfer trin DKD. Er bod ailbwrpasu pentoxifylline yn gyfle addawol o ran darparu mynediad cost isel i therapi dichonadwy yn DKD, erys heriau amrywiol. Nododd astudiaeth ddiweddar risg uwch o ddigwyddiadau gwaedu mawr mewn cleifion CKD ar driniaeth pentoxifylline [156]. Mae gan y boblogaeth hon risg uwch o waedu oherwydd presenoldeb camweithrediad platennau ac anemia, yn enwedig mewn cleifion ag albwminwria [157, 158].

Fel y nodwyd gan Leporini et al. [119] mewn adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad gyda'r nod o werthuso buddion pentoxifylline ar ganlyniadau arennol mewn cleifion CKD, mae p'un a allai'r cyffur hwn fod yn ddefnyddiol ar gyfer arafu dilyniant afiechyd yn parhau i fod yn rhannol heb ei ateb am resymau pendant. Un ohonynt yw heterogenedd yr astudiaethau sy'n ymwneud â meintiau sampl, dosau o pentoxifylline, y boblogaeth yn yr astudiaeth (cam CKD ac etioleg, lefelau proteinwria), grwpiau rheoli, a thriniaethau blocio RAS cydredol. Roedd y rhan fwyaf o RCTs o ansawdd methodolegol isel ac yn cael eu cynnal gyda meintiau sampl bach a dim ond yn darparu data tymor byr ar gyfer pwyntiau terfyn swyddogaeth arennau dirprwyol fel eGFR neu creatinin serwm, proteinwria, ac albwminwria.

Mae angen astudiaethau yn y dyfodol gydag apwyntiadau dilynol hirach, meintiau sampl mwy, a chanlyniadau clinigol caled. Hyd y gwyddom, ar hyn o bryd, mae treialon clinigol dau gam IV yn gwerthuso effeithiau pentoxifylline yn natblygiad cleifion DKD. Mae Materion Cyn-filwyr (VA) PTXRx (NCT03625648) yn RCT aml-ganolfan dwbl-ddall, a reolir gan placebo, a gynlluniwyd i werthuso defnyddioldeb pentoxifylline, o'i ychwanegu at ofal arferol, yn y gostyngiad yn nifer yr achosion o ESRD neu farwolaeth mewn cleifion â math 2 diabetes gyda DKD [159]. Dechreuodd y broses o gofrestru cleifion ar gyfer yr astudiaeth hon (a amcangyfrifir bod 2510 o gyfranogwyr) yn 2019 a bydd y dyddiad cwblhau sylfaenol ar ddechrau 2028. Yr ail dreial clinigol yn y cwrs, PENFOSIDINE (Effaith Pentoxifylline mewn Cleifion â Neffropathi Diabetig, NCT03664414 ), dechreuodd yn 2018. Roedd PENFOSIDINE yn cynnwys 196 o gleifion â DKD ac roedd yr amcanion yn cynnwys gwerthuso effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrthfibrotig derbyn pentoxifylline (400 mg / tair gwaith y dydd) am 2 flynedd. Bydd canlyniadau'r treialon hyn yn taflu goleuni ar effeithiau hirdymor pentoxifylline ar wahanol farcwyr llid, straen ocsideiddiol, a ffibrosis, ar farcwyr dirprwyol swyddogaeth arennol fel gostyngiad mewn proteinwria a newidiadau mewn eGFR, ac ar derfynbwyntiau caled o'r fath. fel ESRD a marwolaeth.

Dyfyniad Cistanche

Beth bynnag, problem bwysig sy'n wynebu ailbwrpasu llawer o gyffuriau, gan gynnwys pentoxifylline, yw absenoldeb detholusrwydd i'r diwydiant. Gan fod pentoxifylline wedi'i gymeradwyo ar gyfer cloffi ysbeidiol, ni chynhaliwyd unrhyw astudiaethau ynghylch ei ddefnyddioldeb ar gyfer clefydau eraill cyn cymeradwyo neu cyn i'r patent ddod i ben. Mae hyn yn awgrymu bod cyllid ar gyfer ymchwil yn y dyfodol yn cael ei beryglu'n fawr er y gallai ymchwil gyfredol ddangos effeithiolrwydd pentoxifylline mewn clefydau eraill. Mae cwmnïau fferyllol yn ei chael hi'n llai proffidiol ailgyfeirio adnoddau tuag at ail-bwrpasu rhaglenni o ystyried y diffyg rheoliadau safonedig sy'n diogelu'r farchnad. Ar ben hynny, hyd yn oed ar ôl cymeradwyo marchnata, nid yw presgripsiwn cyffredinol a didrwydded o fersiwn generig o'r hen gyffur hwn yn gadael fawr ddim lle i wneud elw i'r diwydiant. Felly, dylai RCTs canolog sy'n chwilio am arwydd DKD ar gyfer pentoxifylline gael eu hariannu gan raglenni prawf a gefnogir gan y llywodraeth.

Yn ogystal, mae arwydd newydd llwyddiannus o'r cyffur wedi'i ail-bwrpasu yn gofyn am wybodaeth helaeth am bathogenesis y clefyd targed, yn ogystal â mecanwaith gweithredu'r cyffur wedi'i bostio. Mae'r data presennol yn cyfeirio at allu pentoxifylline i arafu dilyniant CKD pan fo macroalbuminuria yn bresennol, hyd yn oed yng nghamau datblygedig DKD gyda therapi atalydd RAS mwyaf posibl. Fodd bynnag, er bod tystiolaeth o effaith gwrthlidiol, nid yw'r union fecanwaith ar gyfer yr effaith fuddiol yn hysbys a gall hefyd gynnwys cynyddu cynhyrchiant Klotho. Nid yw'r llwybrau pathogenig ar gyfer DKD yn cael eu deall yn dda, fel y dangosir gan y pecyn cymorth therapiwtig gwael ac mae llid gradd isel yn un o'r mecanweithiau cyfrannol rhyng-gysylltiedig ynghyd â hyperglycemia, metaboledd lipid wedi'i newid, gorfywiogi RAS, a mwy o weithgarwch cydymdeimladol. Beth bynnag, mae astudiaeth fanwl o botensial therapiwtig cudd pentoxifylline a'i ail-bwrpasu ar gyfer y dangosydd newydd DKD yn cynnig gobaith aruthrol i leihau'r risg i'r arennau gweddilliol ac atal twf y pandemig DKD.

CYFEIRIADAU

87. Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau. Cyffuriau-FDA: Cynhyrchion Cyffuriau Cymeradwy FDA. http://www.accessdata.fda.gov (15 Hydref 2021, dyddiad cyrchu diwethaf)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et al. Trin cloffi ysbeidiol gyda pentoxifylline: 12 mis, hap-brawf - pellter cerdded a microgylchrediad. Angioleg 2002; 53:7–12

89. Aviado DM, Porthor JM. Pentoxifylline: cyffur newydd ar gyfer trin clodwiw ysbeidiol. Mecanwaith gweithredu, ffarmacocineteg, effeithiolrwydd clinigol, ac effeithiau andwyol. Ffarmacotherapi 1984; 4:297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Ffarmacoleg pentoxifylline, asiant hemorheolegol ar gyfer trin cloffi ysbeidiol. Angioleg 1984; 35:407–417

91. Cloch DSH. A yw effeithiau protean pentoxifylline yn therapi diabetes a'i gymhlethdodau yn dal yn berthnasol? Diabetes Ther 2021; 12:3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et al. Effaith trental ar fynegeion gweithrediad yr arennau mewn diabetes mellitus. Probl Endokrinol 1982; 28:3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et al. Ataliad pentoxifylline o drawsgrifio genynnau ffactor necrosis tiwmor. Llawfeddygaeth 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et al. Ailbwrpasu pentoxifylline ar gyfer trin ffibrosis: trosolwg. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et al. Ysgarthiad protein wrinol a ffactor necrosis tiwmor serwm mewn cleifion diabetig â methiant arennol datblygedig: effeithiau gweinyddu pentoxifylline. Am J Arennau Dis 1999; 33:458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. Cymhariaeth o effaith pentoxifylline a captopril ar broteinwria mewn cleifion â diabetes mellitus math 2. Pract Nephron Clin 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Mae Pentoxifylline mor effeithiol â captopril wrth leihau microalbuminuria mewn cleifion diabetig math 2 nad ydynt yn gorbwysedd - treial cyfatebol ar hap. Clin Nephrol 2005; 64:91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et al. Effaith gwrthproteinwrig ychwanegol pentoxifylline mewn cleifion â diabetes math 2 o dan rwystr derbynnydd angiotensin II: treial tymor byr, ar hap, wedi'i reoli. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119–2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et al. Effeithiau pentoxifylline ar broffil ysgarthiad protein wrinol cleifion diabetig math 2 â microproteinwria: hap-brawf dwbl-ddall, a reolir gan placebo. Clin Nephrol 2006; 66:3–10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F et al. Effaith pentoxifylline addon ar broteinwria mewn glomerwloneffritis pilenog: 6-mis treial a reolir gan blasebo. Ymchwiliad Cyffuriau Clin 2013; 33:215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et al. A fydd ychwanegu pentoxifylline yn lleihau proteinwria mewn cleifion â glomerwlosclerosis diabetig sy'n anhydrin i'r dosau mwyaf posibl o atalydd ensymau sy'n trosi angiotensin ac atalydd derbynnydd angiotensin? J Nephrol 2007; 20:410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et al. Effaith pentoxifylline ar ddirywiad GFR mewn CKD: treial peilot, dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan blasebo. Am J Kidney Dis 2009; 53:606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Effeithiau pentoxifylline ar baramedrau llidiol mewn cleifion clefyd cronig yn yr arennau: treial ar hap. J Nephrol 2012; 25:969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et al. Effaith pentoxifylline yn ogystal â losartan ar broteinwria a GFR mewn CKD: hap-dreial 12 mis. Am J Kidney Dis 2008; 52 : 464– 474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et al. Mae Pentoxifylline yn lleddfu proteinwria trwy atal protein cemoattractant monocyte arennol-1 mewn cleifion â chlefydau glomerwlaidd cynradd proteinwrig. Int Arennau 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et al. Effaith renoprotective o gyfuno pentoxifylline ag atalydd ensymau trosi angiotensin neu atalydd derbynnydd angiotensin II mewn clefyd cronig datblygedig yn yr arennau. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219–226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et al. Effaith pentoxifylline ar swyddogaeth impiad derbynwyr trawsblaniad arennol wedi'i gymhlethu â neffropathi alografft cronig. Clin Nephrol 2007; 67:157–163

108. Mae Han J, Thompson P, Beutler B. Mae Dexamethasone a pentoxifylline yn atal synthesis ffactor cachectin / tiwmor a achosir gan endotocsin ar bwyntiau ar wahân yn y llwybr signalau. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, et al. Mae Pentoxifylline yn atal ffactor-alffa necrosis tiwmor arennol ac yn lleddfu glomerwloneffritis cilgantaidd arbrofol mewn llygod mawr. Trawsblannu Nephrol Dial 2004; 19:1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. Mae Pentoxifylline yn lleddfu mynegiant ffactor necrosis tiwmor arennol, cadw sodiwm, a hypertroffedd arennol mewn llygod mawr diabetig. Am J Nephrol 2004; 24 : 352–359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et al. Mae Pentoxifylline yn lleihau'r broses ymfflamychol mewn llygod mawr diabetig: perthynas â gostyngiadau mewn cytocinau pro-llidiol a synthase nitrig ocsid anwythol. J Inflamm (Llundain) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Rhwystr system renin-angiotensin deuol ar gyfer nephroprotection: yn dal i gael ei graffu. Nephron 2015; 129:39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et al. Mae modiwleiddio cytocin gan PX yn effeithio'n wahanol ar broteinau cyfnod acíwt penodol yn ystod sepsis mewn llygod mawr. Am J Corfforol Cynnwys 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et al. Effeithiau pentoxifylline, pentifylline, a gama-interfferon ar amlhau, gwahaniaethu, a synthesis matrics o ffibroblastau arennol dynol. Trawsblaniad Dial Nephrol 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. Effeithiau gwrthlidiol yr atalydd ffosffodiesterase pentoxifylline yn y llygoden fawr. Res Pharmacol 2003; 47:331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Mae pentoxifylline yn lleihau'r difrod ocsideiddiol i feinwe arennol a achosir gan streptozotocin yn y llygoden fawr. Exp Diabesity Res 2004; 5:245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Rôl cytocinau llidiol mewn neffropathi diabetig. J Am Soc Nephrol 2008; 19:433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Cytocinau llidiol mewn neffropathi diabetig. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et al. Effaith pentoxifylline ar ganlyniadau arennol mewn cleifion clefyd cronig yn yr arennau: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Res Pharmacol 2016; 107:315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et al. Pentoxifylline ynghyd ag ACEI/ARBs ar gyfer proteinwria a gweithrediad yr arennau mewn clefyd cronig yn yr arennau: meta-ddadansoddiad. J Int Med Res 2017; 45:383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et al. Mae Pentoxifylline yn lleihau'r risg o ddialysis mewn cleifion â chlefyd cronig datblygedig yn yr arennau. Clin Pharmacol Ther 2015; 98:442–449

122. Lugnier C. Superfamily ffosffodiesterase niwcleotid cylchol (PDE): targed newydd ar gyfer datblygu cyfryngau therapiwtig penodol. Pharmacol Ther 2006; 109:366–398

123. Cheng J, Mawredd YH. Atalyddion ffosffodiesterase niwcleotid cylchol (PDE): asiantau therapiwtig newydd ar gyfer clefyd arennol cynyddol. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232:38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Mae Pentoxifylline yn atal mynegiant cyclin D1 a ysgogir gan ffactor twf sy'n deillio o blatennau mewn celloedd mesangial trwy rwystro trawsleoli bilen Akt. Mol Pharmacol 2003; 64:811–822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et al. Mae Pentoxifylline yn gwanhau ffibrosis tubulointerstitial trwy rwystro trawsgrifiad wedi'i actifadu gan Smad3/4- ac effeithiau profibrogenig ffactor twf meinwe gyswllt. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et al. Rheoleiddio deuol mynegiant o brotein cemoattractant CCL2/monocyt CCL2 a achosir gan tiwmor mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd gan ffactor niwclear-kappaB a phrotein actifadu-1: modiwleiddio yn ôl ataliad ffosffodiesterase math III. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978–986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: adolygiad o'i nodweddion ffarmacodynameg a ffarmacocinetig a'i effeithiolrwydd therapiwtig. Cyffuriau 1987; 34:50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Targedau therapiwtig ar gyfer trin clefydau arennau ffibrotig. Cyfieithu Res 2015; 165:512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Clefyd yr arennau diabetig: pathoffisioleg a thargedau therapiwtig. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ et al. Mae Pentoxifylline yn atal gormodedd o synthesis colagen wedi'i ysgogi gan TGF-beta gan gelloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd, a achosir gan PDGF. J Mol Cell Cardiol 1999; 31:773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Dadansoddiad o broffiliau isoenzyme PDE mewn celloedd a meinweoedd trwy ddulliau ffarmacolegol. Mewn atalyddion phosphodiesterase. Eur Respir J 1995; 8:1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et al. Phosphodiesterase 4B2 yw'r prif rywogaeth ffosphodiesterase ac mae'n cael ei reoleiddio'n wahaniaethol ar fynegiant genynnau mewn monocytau dynol a neutrophils. Mol Pharmacol 1999; 56: 170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Phosphodiesterase-4 atalyddion ar gyfer trin clefydau llidiol. Ffarmacol blaen 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et al. Mae Pentoxifylline yn lleihau pro-llidiol ac yn cynyddu gweithgaredd gwrthlidiol mewn cleifion â chlefyd rhydwelïau coronaidd - Astudiaeth ar hap a reolir gan blasebo. Atherosglerosis 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et al. Mae Pentoxifylline yn lleihau lefel serwm moleciwlau adlyniad mewn cleifion atherosglerosis. Iran Biomed J 2014; 18:23–27

136. Cooper A. Mae Pentoxifylline yn gwella lefelau hemoglobin mewn cleifion ag anemia sy'n gwrthsefyll erythropoietin mewn methiant arennol. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, et al. Effaith pentoxifylline ar broteinwria mewn clefyd yr arennau diabetig: meta-ddadansoddiad. Am J Kidney Dis 2008; 52:454–463

138. Tian ML, Shen Y, Haul ZL et al. Effeithlonrwydd a diogelwch cyfuno pentoxifylline ag atalydd ensym trosi angiotensin neu atalydd derbynnydd angiotensin II mewn neffropathi diabetig: meta-ddadansoddiad. Int Urol Nephrol 2015; 47:815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et al. Is-reoleiddio ffactorau amddiffynnol arennau gan lid: rôl ffactorau trawsgrifio a mecanweithiau epigenetig. Am J Physiol Arennol Physiol 2016; 311: F1329– F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mae mwtaniad y genyn Klotho llygoden yn arwain at syndrom sy'n debyg i heneiddio. Natur 1997; 390:45–51

141. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Mynegiant o system FGF23/KLOTHO mewn meinwe fasgwlaidd dynol. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Niwed G, Moser J et al. Mae mRNA amgen dynol Klotho yn darged pydredd mRNA wedi'i gyfryngu'n nonsens sydd wedi'i rannu'n aneffeithlon mewn clefyd arennol. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et al. Actifadu genynnau targed in vivo trwy fodiwleiddio traws-epigenetig cyfryngol CRISPR/Cas. Cell 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et al. Cymdeithas -klotho hydawdd plasma â pro-endothelin-1 mewn cleifion â diabetes math 2. Atherosglerosis 2014; 233: 415–418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et al. Newidiadau serum klotho a lefelau NGAL a'u cydberthynas mewn cleifion diabetes mellitus math 2 â gwahanol gamau o albwmin wrinol. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106:343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al.Llai o fynegiant arennol -Klotho mewn neffropathi diabetig cynnar mewn bodau dynol a llygod a'i rôl bosibl mewn ysgarthiad calsiwm wrinol. Arennau Int 2012; 81:539–547

147. Kim SS, Cân SH, Kim IJ et al. Llai o plasma - Mae Klotho yn rhagweld dilyniant neffropathi mewn cleifion diabetig math 2. J Cymhleth Diabetes 2016; 30:887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et al. Mae'r cytocinau llidiol TWEAK a TNF yn lleihau mynegiant klotho arennol trwy NF-κB J. Am Soc Nephrol 2011; 22:1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, et al. Mae disbyddiad Klotho yn cyfrannu at fwy o lid yn aren y model llygoden db/db o ddiabetes trwy ffosfforyleiddiad RelA (serine)536. Diabetes 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et al. Cysylltiad rhwng lefelau serwm Klotho a cytocinau llidiol mewn clefyd cardiofasgwlaidd: astudiaeth rheoli achos. Heneiddio (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et al. Dilyniant clefyd cronig yn yr arennau ymhlith cleifion â diabetes math 2 a nodwyd mewn honiadau gweinyddol yn yr Unol Daleithiau: astudiaeth carfan poblogaeth. Clin Arennau J 2020; 14:1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et al. Dirywiad Albuminuria o'r ffactor gwrth-heneiddio klotho: y cyswllt coll o bosibl yn esbonio'r cysylltiad rhwng albwminwria patholegol a marwolaeth gynamserol. Adv Ther 2020; 37:62–72

153. Yma MH, Kim DW, Kim YS, et al. Newid mynegiant protein a achosir gan Pentoxifylline mewn celloedd RAW 264.7 fel y'i pennir gan gromatograffaeth hylif perfformiad uchel sy'n seiliedig ar imiwnedd. PLoS Un 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et al. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), Ffederasiwn Cleifion Arennau Ewrop (EKPF) RICORS2040: yr angen am ymchwil gydweithredol mewn clefyd cronig yn yr arennau. Clin Arennau J 2021; 15:372–387

155. Ewch AS, Yang J, Tan TC et al. Cyfraddau cyfoes a rhagfynegwyr o ddatblygiad cyflym clefyd cronig yn yr arennau mewn oedolion â diabetes mellitus a hebddo. BMC Nephrol 2018; 19:146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et al. Y risg o ddigwyddiadau gwaedu mawr mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau ar driniaeth pentoxifylline. Cynrychiolydd Gwyddonol 2021; 11:13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et al. Clefyd cronig yn yr arennau a risg gwaedu mewn cleifion â risg cardiofasgwlaidd uchel: astudiaeth garfan. J Thromb Haemost 2018; 16:65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et al. Y risg o waedu amlawdriniaethol mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et al. Pentoxifylline mewn clefyd yr arennau diabetig (VA PTXRx): protocol ar gyfer hap-dreial pragmatig wedi'i reoli. BMJ Agored 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez G6, .Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6, a Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Ysbyty Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Sbaen,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Sbaen,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Sbaen,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autonoma de Madrid, Madrid, Sbaen,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Sbaen,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Sbaen,

7 Servicio de Nefrología, Ysbyty Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Sbaen

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Sbaen