Rhan 2: Effeithiau Amddiffynnol Flavonoidau Yn Erbyn Mitocondriopathi A Phatholegau Cysylltiedig: Ffocws Ar Y Dull Rhagfynegol Ac Atal wedi'i Bersonoli

Am fwy o wybodaeth. cyswllttina.xiang@wecistance.com

4. Effeithiau Amddiffynnol Flavonoids yn erbyn Patholegau sy'n Gysylltiedig â Mitocondriopathi

Mae bwyta flavonoidau yn rheolaidd yn cael effeithiau iechyd buddiol y gellir eu defnyddio o bosibl yn erbyn sawl mitocondriopathi, gan gynnwys canserau, CVDs fel atherosglerosis, ac anhwylderau niwroddirywiol fel AD [103,104].

4.1.Ymchwil Rhag-glinigol

Gwerthusodd amrywiol astudiaethau in vitro ac in vivo effeithiolrwydd flavonoidau mewn namau a/neu afiechydon sy'n gysylltiedig â mitocondria.

4.1.1.Canser

Dangosodd ymchwil canser cyn-glinigol allu cryfflavonoidaui fodiwleiddio camweithrediad mitocondriaidd pro-garsinogenig, yn enwedig mewn rhaeadrau signalau sy'n gysylltiedig â ffenoteip Warburg a'r llwybr apoptotig cynhenid. Rhwystrodd apigenin (4', 5, 7-trihydroxyflavone) glycolysis cellog trwy atal gweithgaredd a mynegiant PKM2 tiwmor-benodol yng nghelloedd canser y colon HCT116, HT29, a DLD1. Ar ben hynny, gostyngodd triniaeth apigenin y gymhareb PKM2 / PKM1 trwy rwystro'r llwybr signalau -catenin / c-Myc / PTBP1 [105]. Ar ben hynny,quercetinyn atal glycolysis trwy is-reoleiddio PKM2, cludwr glwcos 1(GLUT1), a lactad dehydrogenase A(LDHA) mewn llinellau celloedd canser y fron dynol MCF-7 a MDA-MB-231. Yn ogystal, roedd triniaeth quercetin yn atal glycolysis ac yn achosi awtophagi trwy atal p-Akt/Akt mewn xenografts murine MCF-7 [106]. Ar ben hynny, roedd triniaeth shikonin yn atal cymryd glwcos, cynhyrchu lactad, a chynhyrchu ATP yng nghelloedd carcinoma ysgyfaint Lewis a melanoma B16 trwy leihau gweithgaredd PKM2 ac o ganlyniad gwrthdroi effaith Warburg [107]. Ar ben hynny, mae'r ensym hexokinase 2 (HK2) yn trosi glwcos yn glwcos-6-ffosffad yn y cam cyntaf o metaboledd glwcos [108] ac yn hyrwyddo effaith Warburg mewn celloedd canser [109]. Fodd bynnag, fe wnaeth xanthohumol is-reoleiddio HK2 a glycolysis ac wedi hynny cynyddu rhyddhau cytochrome c i actifadu'r llwybr apoptotig cynhenid ​​(mitochondrial) yn llinellau celloedd canser y colon a'r rhefr HT29, SW480, LOVO, HCT116, a SW620 [13]. Mae'r ffactor sy'n achosi apoptosis (AF), protein mitocondriaidd, yn gysylltiedig â marwolaeth celloedd wedi'i raglennu caspase-annibynnol yn dilyn ei drawsleoli i'r cnewyllyn [110]. Mewn ymchwiliad in vitro gan ddefnyddio profion biocemegol lluosog, canfuwyd bod xanthohumol yn achosi ataliad amlhau a marwolaeth celloedd glioma C6 llygod mawr (mewn modd sy'n dibynnu ar amser a dos) trwy fecanwaith o ysgogi apoptosis llwybr AIF trwy sbarduno straen mitocondriaidd [111 ]. Yn drawiadol, mae pyruvate dehydrogenase kinase 1(PDK1) yn geidwad glycolysis ac OXPHOS mitocondriaidd; gall ei ataliad wrthdroi ffenoteip Warburg o gelloedd tiwmor [112]. Lic-chalcone A atal HIF1 , GLUT1, a PDK1 mewn canser y colon a'r rhefr HCT116, H1299 carsinoma ysgyfaint celloedd nad ydynt yn fach, a H322 celloedd carcinoma bronciolfeolar cynradd. Ar wahân, arsylwyd cynnwys ocsigen mewngellol uwch o ganlyniad i ataliad uniongyrchol resbiradaeth mitocondriaidd ar ôl triniaeth licochalcone A [113]. At hynny, roedd EGCG yn hyrwyddo dadbolariad mitocondriaidd ac yn atal glycolysis mewn celloedd canser y fron murine 4T1, fel y dangoswyd trwy lefelau is o glwcos, lactad, ATP, HIF-1, a GLUT1. Roedd EGCG hefyd yn atal nifer o ensymau glycolytig, gan gynnwys HK, phosphofructokinase, LDH, a PK, yn yr un model [14]. Ar ben hynny, cafodd Albano B, flavonoid benzofuran, effeithiau gwrth-ganser cryf trwy ysgogi apoptosis trwy gynhyrchu mtROS a ffosfforyleiddiad cynyddol cysylltiedig o Akt a kinase allgellog a reoleiddir gan signal 1/2 (ERK1/2) yn A549, BZR, H1975, a H226 llinellau celloedd canser yr ysgyfaint dynol. Roedd potensial gwrth-ganser Albano B yn gysylltiedig ag ymsefydlu apoptosis ac arestiad cylchred celloedd cyfnod G2 / M trwy gynhyrchu mtROS [114]. Mae Lysionotin, sef flavonoid bioactif o Li/sionofus pauciflorus Maxim., wedi'i ddangos mewn arbrawf cyfun mewn vitro (HepG2 a SMMC{{-7721} celloedd) ac in vivo (HepG2 a SMMC -7721-model llygoden tiwmor xenograft). y gallu i arfer priodweddau canser gwrth-afu nodedig trwy fecanwaith sy'n achosi llwybr apoptosis mitocondriaidd cyfryngol caspase. Mae canlyniadau'r astudiaeth hon hefyd wedi datgelu y gallai lysionotin reoli straen ocsideiddiol, y canfuwyd ei fod yn ymwneud ag apoptosis mitocondriaidd wedi'i gyfryngu gan lysionotin trwy reoleiddio'r llwybr signalau ffactor niwclear erythroid 2-ffactor cysylltiedig2 (Nrf2)[115]. Gwelwyd bod BAS-4, flavonoid prenylated (wedi'i ynysu o blanhigyn Amazon Brosimum acutifolium), yn achosi priodweddau gwrthganser yn erbyn celloedd glioma C6 trwy hyrwyddo apoptosis wedi'i gyfryngu gan golled bosibl trawsbilen mitocondriaidd ac aflonyddwch llwybr Akt [116]. Ar ben hynny, dangosodd triniaeth ag isoquercitrin (25 μM), flavonol bioactif, effeithiau gwrth-ganser yn erbyn celloedd melanoma dynol SK-Mel-2, a gwelwyd bod y mecanwaith yn gysylltiedig â'i effaith ar apoptosis cyfryngol mitocondria. Adroddwyd am fecanweithiau amrywiol, gan gynnwys y gostyngiad yn lefelau procaspase-8 a-9, a Bcl-2 protein, a gwella mynegiadau PARP a Bax hollti. Canfuwyd bod yr apoptosis cyfryngol mitocondriaidd-annibynnol caspase yn gysylltiedig â chynnydd ymadroddion protein AIF ac Endo G. Ar ben hynny, penderfynwyd bod y gweithgaredd gwrth-ymledol yn gysylltiedig ag is-reoleiddio llwybr signalau PI3K/Akt/mTOR[117]. Mewn astudiaeth fecanistig gan ddefnyddio celloedd in vitro (A549) ac mewn profion silico, dangosodd y myricetin flavonoid (73ug / mL) y gallu i gymell priodweddau gwrthganser yn erbyn celloedd canser yr ysgyfaint trwy hyrwyddo arestiad cylchred celloedd ac apoptosis wedi'i hwyluso gan mitocondria sy'n dibynnu ar ROS [118 ]. Ar ben hynny, cafodd y silibinin flavonoid, sylwedd bioactif o Silybum marianum, effaith sytotocsig yn erbyn celloedd carcinoma cennog cennog y geg dynol SCC. Datgelodd y assay in vitro y mecanwaith gweithredu trwy ysgogi apoptosis trwy ryddhau cytochrome mitocondriaidd c i'r cytosol ac yna actifadu caspases-3 a -9 [119].

Fel y dangoswyd yn yr astudiaethau rhag-glinigol a drafodwyd uchod, mae gan flavonoidau y potensial i wrthdroi effaith Warburg trwy dargedu moleciwlau signalau sy'n gysylltiedig â diffygion anadlol mitocondriaidd. Ar ben hynny, gallai effaith gwrth-Warburg flavonoids gael ei luosi gan angwrthocsidiol, gwrthlidiol, scavenging ROS, immunomodulatory, gwrth-angiogenig [82], a gweithgareddau gwrth-ganser eraill megis cymryd rhan mewn arestio cylchred celloedd, sefydlu apoptosis, awtophagy, ac atal amlhau celloedd canser ac ymledol [83].

Cliciwch yma i ddysgu mwy o gynhyrchion

4.1.2. Clefydau Cardiofasgwlaidd

Mae flavonoids yn effeithio'n sylweddol ar y llwybrau cymhleth sy'n gysylltiedig â chamweithrediad mitocondriaidd sy'n gysylltiedig â CVD. Mae ffactor niwclear-kB (NF-kB), ffactor trawsgrifio, yn rheoleiddio llawer o brosesau cellog, gan gynnwys imiwnedd, llid, a goroesiad celloedd. Yn ogystal, mae signalau NF-kB hefyd yn hanfodol ar gyfer prosesau mitocondriaidd, megis biogenesis, metaboledd, ac apoptosis [120]. Ymhellach, mae NF-kB yn ffactor trawsgrifio rhydocs-sensitif oherwydd gall ROS reoleiddio ei weithgaredd. Detholiad o Aronia melanocarpa sy'n gyfoethog mewn polyphenolau, yn enwedig anthocyaninau, wedi'i actifadu NF-kB trwy gynhyrchu ROS mewn celloedd endothelaidd aortig dynol (HAECs), gan arwain at cardioprotection posibl [121]. Ar ben hynny, mae'r teulu derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR) yn rheoleiddio swyddogaeth mitocondriaidd, trosiant, a metaboledd ynni. Felly, gall gweithgaredd PPAR gynrychioli targed therapiwtig i adfer swyddogaeth mitocondriaidd â nam [122]. Gostyngodd ffrwythau ceirios Cornelian (Cornus mas L.) sy'n gyfoethog mewn anthocyaninau, asid ffenolig, flavonols, ac iridoidau lefelau triglyserid serwm a chynyddu mynegiant protein PPARa yn yr afu, gan awgrymu effeithiau amddiffynnol ar hypertriglyceridemia a achosir gan ddeiet ac atherosglerosis mewn model cwningen hypercholesterolemig. Ar ben hynny, nododd mynegiant cynyddol o PPAR yn yr afu ei effaith hypolipidemig a gafwyd o gataboledd asid brasterog gwell a arweiniodd wedyn at ostwng lefelau triglyserid [123].

Yn ddiddorol, mae camweithrediad mitocondriaidd yn cyfrannu at apoptosis cardiomyocyte a achosir gan isgemia myocardaidd. Yu et al. adroddwyd yn ddiweddar y gall naringenin liniaru anaf isgemia-atlifiad myocardaidd trwy leihau niwed straen ocsideiddiol mitocondriaidd, rhyddhau c cytochrome, a marcwyr ocsideiddiol. Ar ben hynny, cynhaliwyd biogenesis mitocondriaidd gan fwy o ffactorau anadlol niwclear 1 (NRF1), TFAM, a chyfadeiladau is-uned OXPHOS I, ⅡII, a IV in vitro (cardiomyoblasts H9c2) a modelau in vivo (llygod mawr) [15].

Ar ben hynny, mae camweithrediad mitocondriaidd yn chwarae rhan hanfodol yn pathogenesis hypertroffedd cardiaidd a achosir gan ffrwctos. Roedd y naringin bioflavonoid yn atal cynhyrchu mtROS a thrwy hynny yn lleddfu camweithrediad mitocondriaidd mewn myoblastau llygod mawr H9c2 ar ôl amlygiad ffrwctos a hypertroffedd cardiaidd uchel a achosir gan ffrwctos. Yn wir, cyfryngwyd atal hypertroffedd cardiomyocyte trwy naringin trwy is-reoleiddio'r kinase protein a weithredir gan AMP (AMPK) - targed mecanistig echel signalau rapamycin (mTOR) [124]. At hynny, mae proteinau sy'n ymwneud â dynameg mitocondriaidd, gan gynnwys mitofusin 2 (Mfn2), GTPase (OPA1) tebyg i ddeinamin mitocondriaidd, protein sy'n gysylltiedig â dynamin 1 (Drp1), ac ymholltiad 1 (Fis-1), yn rheoleiddio homeostasis mitocondriaidd o dan straen amodau [125]. Trin llygod isgemia myocardaidd gyda 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF)gwrthdroi camweithrediad cardiaidd ac annormaleddau cardiomyocyte trwy atal ymholltiad mitocondriaidd, fel y dangosir gan ostyngiad yn lefelau protein Fis-1 . Heblaw,7, fe wnaeth DHF wella potensial pilen mitocondriaidd a lleihau lefelau uwchocsid mitocondriaidd mewn myoblastau llygod mawr H9c2 a driniwyd gan hydrogen perocsid (H2O2).7,8-Mae DHF hefyd yn atal ymholltiad mitocondriaidd trwy atal holltiad proteolytig OPA1 mewn celloedd H9c2 [126]. Yn yr un modd, fe wnaeth 7,8-DHF wella swyddogaeth cardiaidd ac atal anaf cardiaidd wedi'i gyfryngu gan fwy o fynegiant protein OPAl, actifadu Akt, OXPHOS, a dadreoleiddio potensial pilen mitocondriaidd mewn cardiowenwyndra a achosir gan doxorubicin mewn llygod Kunming a chelloedd H9c2 [127].

Mewn llawer o achosion, mae cardiomyopathi diabetig yn achosi methiant y galon. Cynyddodd Dihydromyricetin swyddogaeth mitocondriaidd mewn llygod diabetig a achosir gan streptozotocin, fel y dangosir gan gynnydd mewn cynnwys ATP, gweithgaredd synthase citrad, a gweithgareddau cymhleth I, II, I, IV, a V[128]. Ar ben hynny, roedd quercetin yn amddiffyn mitocondria trwy adfer y cydbwysedd rhydocs cellog ar ôl hypertroffedd cardiaidd a achosir gan isoproterenol mewn llygod. Gwanhaodd Quercetin hypertroffedd cardiaidd trwy gynyddu argaeledd grŵp sulfhydryl a gweithgaredd dismutase superoxide mitocondriaidd a lleihau agoriad mandwll trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd yn yr un model [129]. Yn drawiadol, roedd chwistrelliad mewnperitoneol o luteolin mewn llygod ag anaf myocardaidd a achosir gan lipopolysaccharid yn lliniaru anaf mitocondriaidd a straen ocsideiddiol trwy leihau AMPKphosphorylation ym meinwe septig y galon a sefydlogi potensial y bilen mitocondriaidd. I grynhoi, mae luteolin yn gwanhau anaf myocardaidd a achosir gan lipopolysaccharid sy'n gysylltiedig â namau mitocondriaidd mewn llygod trwy atal apoptosis a gwella awtophagi trwy fodiwleiddio signalau AMPK [16]. Ar ben hynny, roedd icariin, glycoside flavonol prenylated, yn amddiffyn cardiomyocytes H9C2 rhag straen ocsideiddiol trwy ysbaddu ROS a hyrwyddo ffosfforyleiddiad llwybr ERK. Cadwodd Icaraidd hefyd sefydlogrwydd potensial Ca2 ynghyd â homeostasis a philen mitocondriaidd [130]. Ar ben hynny, fe wnaeth cyanidin, pigment anthocyanin, wella swyddogaeth mitocondriaidd mewn llygod ag anaf myocardaidd a achosir gan lipopolysaccharid trwy leihau difrod ocsideiddiol trwy'r ffactor cysylltiedig Opal a'r genyn gwrthocsidiol thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Mae Tilianin, glycosid flavonoid naturiol, yn adnabyddus am ei effaith cardioprotective yn erbyn isgemia myocardaidd / anaf atdlifiad (MIRI). (CaMKII) - apoptosis mitocondriaidd cyfryngol a c-Mehefin N-terminal kinase (JNK) / NF-kBinflammation [132]. Ar ben hynny, mae effaith cardioprotective fisetin, flavonoid naturiol, wedi'i ymchwilio'n gynhwysfawr mewn arbrawf cyfun (in vitro, in vivo, ac mewn silico). Dangosodd y canlyniadau y gallai triniaeth â fisetin atal straen ocsideiddiol mitocondriaidd a chamweithrediad mitocondriaidd ac atal gweithgaredd glycogen synthase kinase 3 (GSK3), lle adroddwyd am yr effeithiau ysgogedig fel mecanweithiau gweithredu posibl [133]. Mewn astudiaeth arall o anifeiliaid, fe wnaeth rhoi fisetin (20 mg/kg) wanhau maint cnawdnychiant myocardaidd, apoptosis, lactad dehydrogenase, a creatine kinase yn serwm/darlifiad calonnau llygod mawr a oedd yn destun anaf isgemia/atlifiad. Daeth y canlyniadau i'r casgliad bod angen gweithrediad ffosffoinositide 3-kinase(PI3K) i gyfryngu amddiffyniad cardio sy'n gysylltiedig â fisetin yn erbyn anaf isgemia / atlifiad mewn calonnau llygod mawr [134]. Ar ben hynny, mae ffosfforyleiddiad Drpl yn serine 616 yn gysylltiedig â mwy o weithgareddau ensymau Drpl sydd o ganlyniad yn cyfrannu at farwolaeth celloedd. Mae'n hysbys bod anaf myocardaidd ar ôl ataliad y galon (CA) yn arwain at gamweithrediad myocardaidd critigol a

marwolaeth, gan gynnwys camweithrediad mitocondriaidd. Yn hyn o beth, astudiwyd baicalin, moleciwl flavonoid naturiol, yn vivo am ei amddiffyniad cardio yn erbyn anaf a achosir gan CA trwy reoleiddio camweithrediad mitocondriaidd. Cafodd llygod mawr gwrywaidd Sprague-Dawley eu trin â baicalin (100 mg / kg, wedi'i weinyddu'n fewngastrol unwaith y dydd am 4 wythnos) a phrofodd y canlyniadau fod y cyfansoddyn hwn wedi lleihau camweithrediad mitocondriaidd yn sylweddol ac wedi arddangos effaith cardioprotective ar ôl CA trwy fecanwaith trwy atal y ffosfforyleiddiad mewn serine 616 a thrawsleoli Drp1 ac ymholltiad gormodol o mitocondria. I gloi, efallai mai atal ymholltiad mitocondriaidd cyfryngol Drp yw'r mecanwaith posibl o baicalin i atal anaf myocardaidd a achosir gan CA [135].

Mae nifer o astudiaethau rhag-glinigol (in vitro ac in vivo) yn nodi y gall flavonoidau wrthdroi mitocondriopathi sy'n gysylltiedig â CVD trwy dargedu moleciwlau amrywiol a llwybrau signalau.

4.1.3. Anhwylderau Niwro-ddirywiol

Mae alwminiwm, niwrowenwynig, yn achosi difrod ocsideiddiol fel y gwelwyd mewn amrywiol anhwylderau niwroddirywiol megis AD [136]. Fodd bynnag, gostyngodd naringin effeithiau niwrowenwynig alwminiwm mewn llygod mawr. Roedd gweinyddu dos uwch o naringin (80 mg / kg) yn gwella perfformiad gwybyddol yn sylweddol, yn lleihau difrod ocsideiddiol mitocondriaidd, ac yn is-reoleiddio rhai ensymau mitocondriaidd, gan gynnwys NADH dehydrogenase, succinate dehydrogenase, a cytochrome oxidase, o'i gymharu â rheoli llygod mawr sy'n cael eu trin ag alwminiwm [137 . Mae APP ac A yn cyd-leoli mewn mitocondria; Mae A yn atal y gadwyn resbiradol, a gall newid swyddogaeth mitocondriaidd arwain at newidiadau mewn APP a newidiadau yn y pen draw wrth gynhyrchu deilliadau amyloidogenig [138]. Serch hynny, gostyngodd quercetin holltiad cyfryngol A a BACE mewn model AD trawsgenig triphlyg murine (3xTg-AD)[139]. Roedd triniaeth â quercetin hefyd yn gostwng lefelau ROS ac yn adfer morffoleg mitocondriaidd arferol mewn niwronau hippocampal yr effeithiwyd arnynt gan wenwyndra niwronau a achosir gan H2O, a niwroddirywiad a achosir gan A, mae hyn yn awgrymu y gallai quercetin atal camweithrediad mitocondriaidd niwronaidd [140].

At hynny, mae protein kinase D1 (PKD1) wedi'i uwchreoleiddio gan quercetin, Akt, protein rhwymo elfen ymateb cAMP (CREB), a'r genyn targed CREB BDNF - pob un ohonynt yn gysylltiedig â chamweithrediad mitocondriaidd sy'n gysylltiedig ag anhwylderau niwroddirywiol [141,142] -- yn murine MN9D celloedd dopaminergig. Yn ogystal, cynyddodd quercetin y gallu bio-ynni mitocondriaidd a diogelu celloedd MN9D yn erbyn 6-hydroxydopamine (6-OHDA) a achosir gan niwrowenwyndra [143]. Yn ddiddorol, mae gweithgaredd acetylcholinesterase yn achosi namau mitocondriaidd; fodd bynnag, mae atalyddion cholinesterase yn cynyddu biogenesis mitochondrial trwy PK AMP-Activated yn yr hippocampus [144]. Mae Mitochondrial y-secretase yn cymryd rhan ym metaboledd APP sy'n gysylltiedig â mitocondria [145]. Yn hyn o beth, datgelodd meta-ddadansoddiad o 17 o astudiaethau preclinical ar fodelau anifeiliaid AD fod EGCG yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol trwy leihau gweithgaredd acetylcholinesterase, gwella gweithgaredd -, -, ac y-secretase, gan ostwng lefelau A 42 a ffosfforyleiddiad tau, a modiwleiddio gwrth-. prosesau ocsideiddiol, gwrthlidiol a gwrth-apoptotig [146]. Ar ben hynny, fe wnaeth yr isoquercitrin flavonoid wella swyddogaeth mitocondriaidd trwy wanhau colled bosibl pilen mitocondriaidd, is-reoleiddio sianel anion allanol y bilen mitocondriaidd sy'n dibynnu ar foltedd (VDAC), ac atal croniad mtROS mewn model o AD a achosir gan streptozotocin mewn Niwro Murine-2a celloedd niwroblastoma [18]. Roedd dau flavonoid arall, mangiferin, a morin yn lleddfu namau mitocondriaidd a achosir gan A megis llai o allu anadlol, dadbolariad pilen mitocondriaidd, a rhyddhau cytochrome c mewn niwronau cortigol yn y model AD [147].

Cynyddodd Quercetin weithgaredd cymhleth mitocondriaidd I (a ddangosir gan fwy o ocsidiad NADH), gan gyfyngu ar gynhyrchu mtROS mewn model llygod mawr a achosir gan rotenone o PD [17]. Yn ddiweddar, ymchwiliwyd i effaith niwro-amddiffynnol quercetin mewn 6-celloedd pheochromocytoma llygod mawr PC12 a driniwyd gan OHDA a'r model llygod mawr wedi'u niweidio 6-hydroxydopamine (6-OHDA) o PD. Dangosodd canlyniadau assay in vitro fod triniaeth gyda quercetin (20 uM) yn hybu rheolaeth ansawdd mitocondriaidd, yn lleihau straen ocsideiddiol, wedi rhoi hwb i lefelau'r marcwyr mitophagi (Parkin a PINK1), ac wedi gostwng mynegiant protein -syn yn6-OHDA -trin celloedd PC12. Ar ben hynny, profodd canlyniadau prawf in vivo fod trin llygod mawr PD â quercetin (10 mg / kg / dydd a 30 mg / kg / dydd) am bythefnos trwy gavage llafar wedi arwain at gynhyrchu ymddygiadau modur blaengar tebyg i PD, gan liniaru niwronaidd marwolaeth, a lleihau difrod mitocondriaidd a chroniad -syn. Roedd yr holl ganlyniadau arbrofol yn rhagdybio bod effaith niwro-amddiffynnol quercetin wedi'i threchu gan ddymchwel PINK1 a Parkin[148]. Ymhellach, mewn celloedd chwarren adrenal llygod mawr PC12, fe wnaeth y myricitrin hydroxy flavonoid sy'n digwydd yn naturiol wella 6- niwed mitocondriaidd a achosir gan OHDA trwy atal ocsidiad mitocondriaidd, fel y dangosir gan lai o gynhyrchiad ROS a perocsidiad lipid mewn mitocondria ymennydd llygod mawr [149]. Roedd Myricitrin hefyd yn lliniaru camweithrediad mitocondriaidd trwy gynyddu gweithgarwch DJ-1 mewn celloedd dopaminergig substantia nigra SN4741 gyda 1-methyl-4-camweithrediad mitocondriaidd a achosir gan ffenylpyridinium [150]. Datgelodd astudiaeth arall fod hesperidin, fflavanol sitrws, yn cael eiddo gwrthocsidiol ac antiapoptotig trwy gynnal swyddogaeth mitocondriaidd yn erbyn apoptosis a achosir gan rotenone mewn model cellog neuroblastoma SK-N-SH o PD [151].

Manylwyd ar fecanwaith effaith niwro-amddiffynnol Italiani yn erbyn isgemia cerebral gan ddefnyddio protocol amddifadedd ocsigen-glwcos (OGD), lle canfuwyd bod Italiani yn effeithio ar swyddogaeth mitocondriaidd a llid trwy liniaru apoptosis wedi'i gyfryngu â mitocondrion sy'n ddibynnol ar CaMKII ac actifadu llidiol MAPK / NF-kB anaf OGD cellog dilynol [152]. Mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol, mae hydroxysafflor melyn A (HSYA; C-glucosylquinochalcone sy'n perthyn i'r teulu flavonoid) wedi'i gyflogi'n eang fel asiant amddiffynnol yn erbyn anaf isgemia / atlifiad. Sylwyd bod y cyfansawdd hwn hefyd yn lleihau lefelau ROS ac yn atal apoptosis cellog. Mewn astudiaeth fecanistig, canfuwyd bod HSYA yn lleihau lefelau ffenylalanîn ac yn hyrwyddo swyddogaeth mitocondriaidd trwy uwchraddio protein ymholltiad mitocondriaidd Drp1, gan arwain at achosi effaith niwro-amddiffynnol yn erbyn isgemia cerebral / anaf atdlifiad [153]. Cynlluniwyd astudiaeth in vivo ddiweddar yn defnyddio llygod mawr Sprague Dawley gwrywaidd i asesu effeithiau amddiffynnol mandwll trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd (mPTP) wedi'i gyfryngu gan HSYA ar isgemia cerebral / anaf atdlifiad a'i fecanwaith. Roedd y canlyniadau a gafwyd yn dangos bod triniaeth HSYA wedi gwella hyfywedd celloedd endothelaidd micro-fasgwlaidd yr ymennydd (BMECs) yn rhyfeddol, wedi lleihau cynhyrchu ROS, agor mPTP, a thrawsleoli cytochrome c. Canfuwyd HSYA hefyd i gryfhau MEK a hybu ffosfforyleiddiad mynegiant ERK mewn BMECs, rhwystro apoptosis wedi'i gyfryngu gan mitocondriaidd, ac atal cyclophilin D(CypD). Yn ddiddorol, canfuwyd bod HSYA yn lleihau maint cnawdnychiant mewn modelau anifeiliaid[154]. Mae Nobiletin, flavonoid polymethoxylated, yn cael ei ganfod yn gyffredin yn y genws Citrus. Mewn ymchwiliadau biocemegol lluosog, canfuwyd bod nobiletin yn rheoleiddio camweithrediad mitocondriaidd wedi'i gyfryngu gan is-reoleiddio'r system ETC trwy rwystro cymhleth a ⅢI mewn mitocondria pur a niwronau cortigol llygod mawr. Sylwyd bod y moleciwl hwn mewn gwahanol grynodiadau mewn ystodau micromolar yn lleihau cynhyrchiad ROS mitocondriaidd yn sylweddol, yn ail-straenio signalau apoptotig, yn gwella cynhyrchiad ATP, ac yn gwella hyfywedd niwronaidd o dan amodau gormesiad cymhleth I. Roedd yr effaith a ysgogwyd yn gysylltiedig ag is-reoleiddio trawsleoli AI, dadreoleiddio gweithgaredd cymhleth I, a mynegiant ffactorau gwrthocsidiol fel Nrf2 a heme oxygenase 1 (HO-1). Yn seiliedig ar y data a gaffaelwyd, awgrymodd yr astudiaeth hon y gallai fod gan nobiletin gamau niwro-amddiffynnol addawol yn erbyn clefydau niwroddirywiol fel AD a PD [155].

Fel y trafodwyd uchod, gall flavonoidau liniaru namau mitochondrial yn bennaf trwy leihau ROS neu gynnal swyddogaethau mitochondrial; gall y galluoedd hyn wella gweithrediad gwybyddol sy'n gysylltiedig â'r ddau anhwylder niwroddirywiol mwyaf cyffredin, AD a PD (Tabl 1).

4.2.Data Clinigol

Yn ogystal ag astudiaethau rhag-glinigol, mae ymchwil glinigol hefyd yn amlygu effeithiolrwydd flavonoidau yn etiopatholeg mitocondriopathi, gan gynnwys canserau, CVDs, ac anhwylderau niwroddirywiol.

4.2.1.Canser

Er gwaethaf effeithiau buddiol flavonoids a eglurir yn preclinicalcancrastudiaethau, nid oes unrhyw astudiaethau clinigol hyd yma wedi canolbwyntio'n uniongyrchol ar effeithiau mecanistig flavonoidau ar namau mitocondriaidd. Roedd Otto Warburg yn rhagdybio bod camweithrediad mitocondriaidd yn cychwyn ffurfio canser a nodweddir gan gynhyrchu llai o egni glycolytig mewn cyferbyniad â resbiradaeth mitocondriaidd [156]. Gallai therapïau wedi'u targedu gan ddefnyddio flavonoidau yn erbyn effaith Warburg gael cymwysiadau pwysig wrth reoli canser yn y dyfodol [157]. Gallai atchwanegiadau flavonoid gefnogi atal canser, yn enwedig mewn unigolion risg uchel; mae ffactorau risg allweddol yn cynnwys gordewdra (oherwydd gweithgaredd corfforol isel a/neu ffordd o fyw eisteddog)[158,159], amlygiad straen [160], syndrom Flammer [161], prosesau heneiddio carlam [162], a llid cronig [163]. Ar ben hynny, mae rhagdueddiadau genetig [164], canfod namau mitocondriaidd yn gynnar [156], a chanfod canser â photensial metastatig]165|yn rhagfynegol iawn o ran rheoli canser. Felly, mae proffilio cleifion unigol yn arf hanfodol ar gyfer rhagdueddiad canser a diagnosteg gynnar [166]. Wrth werthuso cymhwysiad flavonoidau mewn haeniad cleifion a therapi unigol, mae'n hanfodol ystyried y mecanweithiau amrywiol sy'n sail i ganser, oherwydd gall canserau sy'n gysylltiedig â namau mitocondriaidd fod yn wahanol i'r rhai sy'n gysylltiedig â threigladau niwclear [{167-169].

Yn y pen draw, gallai defnyddio sylweddau naturiol sy'n deillio o blanhigion fel flavonoidau yn unig neu mewn cyfuniad â chyffuriau gwrthganser fod yn strategaeth addawol yn erbyn ffenoteip Warburg o fewn y fframwaith 3 PM.

4.2.2 Clefydau Cardiofasgwlaidd

Mae mitocondria yn chwarae rhan arwyddocaol yn pathogenesis amrywiol CVDs. Fodd bynnag, mae ymchwil glinigol gyfredol sydd â'r nod o ddod o hyd i foleciwlau newydd sy'n berthnasol yn erbyn CVDs yn canolbwyntio'n bennaf ar briodweddau amddiffynnol cyffredinol flavonoidau yn hytrach na'u heffaith uniongyrchol ar namau mitocondriaidd.

Gostyngodd triniaeth isoflavone am 12 wythnos lefelau sensitifrwydd uchel serwm (hs) - protein C-adweithiol (CRP) a gwell ymlediad brachial trwy gyfryngu llif mewn cleifion ag atherosglerosis a amlygir yn glinigol a strôc isgemig blaenorol [170]. Ar ben hynny, gall cymeriant dietegol o fwydydd sy'n llawn flavonoidau atal mitocondriopathi sy'n gysylltiedig â CVDs. Gostyngodd flavonoidau, gan gynnwys flavonols, flavones, flavanones, anthocyanidins, a proanthocyanidins, y risg o farwolaethau CVD yn sylweddol[171]. Yn ddiddorol, mae flavonoidau mewn te du, gwyrdd, llysieuol ac aeron yn cael effeithiau amddiffynnol yn erbyn amrywiol CVDs, gan gynnwys strôc, cnawdnychiant myocardaidd, a chlefydau coronaidd y galon [172].

At hynny, mae amyloidosis transthyretin yn glefyd systemig cynyddol prin a nodweddir gan fwy o drwch wal fentriglaidd chwith a chamweithrediad diastolig. Mewn llawer o achosion, mae'r afiechyd hwn yn arwain at gardiomyopathi mitocondriaidd transthyretin amyloidotig [173]. Ar ôl 12 mis o driniaeth gyda the gwyrdd a'i ddarnau, lle mae EGCG yn helaeth, ni ddatgelodd ecocardiograffeg unrhyw newidiadau mewn trwch wal cardiaidd a dilyniant màs, gan awgrymu bod te gwyrdd yn cael effeithiau amddiffynnol yn erbyn cardiomyopathi mitocondriaidd trawsthyretin amyloidotig [174]. Ar ben hynny, mae menopos mewn menywod yn aml yn gysylltiedig â'r broses heneiddio a risg CVD uwch gyda chysylltiadau mitocondriaidd posibl [175,176]. Mewn menywod â menopos cynnar, gostyngodd ychwanegiad â phrotein soi ac isoflavones amryw o farcwyr risg CVD yn sylweddol [177].

Ar ben hynny, mae swyddogaethau mitocondriaidd newidiol hefyd yn achosi hyperinswlinemia, anoddefiad glwcos, dyslipidemia, gordewdra, a phwysedd gwaed uchel, a elwir gyda'i gilydd yn syndrom metabolig [178]. Gostyngodd llus sy'n gyfoethog mewn flavonoidau lipoprotein dwysedd isel ocsidiedig plasma (LDL), serwm malondialdehyde, a chrynodiadau hydroxynononenal mewn cleifion â syndrom metabolig. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod llus yn cael effeithiau cardioprotective ac yn lleddfu syndrom metabolig [179]. Ar ben hynny, mae llugaeron (Vaccinium macrocarpon Ait.) sy'n gyfoethog mewn polyphenolau, gan gynnwys flavonoidau ac asid ellagic, wedi cynyddu gallu gwrthocsidiol plasma a lleihau ocsidiad lipid trwy leihau LDL ocsidiedig a malondialdehyde mewn menywod â syndrom metabolig [180].

At hynny, mae newidiadau i strwythur a/neu swyddogaeth mitocondriaidd yn gysylltiedig â risg uwch o CVDs amrywiol, gan gynnwys cardiomyopathi isgemig, methiant y galon, a strôc [53]. Felly, mae cymeriant uwch o flavonoidau sy'n seiliedig ar ffrwythau, yn enwedig trwy fwydydd cyfoethog anthocyanin (cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) a flavanone-gyfoethog (eridictyol, hesperetin, naringenin), yn lleihau'r risg o gnawdnychiant myocardaidd nad yw'n angheuol ac isgemig. strôc mewn dynion [181]. Mae gan flavonoidau hefyd botensial i atal clefyd isgemig y galon yn eilaidd. Gostyngodd flavonoidau mewn echdyniad aeron tagu (Aronia melanocarpa) lefelau serwm 8-isoprostane, LDL ocsidiedig, hsCRP, a phrotein cemoattractydd monocyte-1 (MCP-1) a lefelau adiponectin uwch mewn cleifion a oroesodd gnawdnychiant myocardaidd ac wedi derbyn therapi statin [182]. I gloi, mae astudiaethau clinigol cyfredol yn darparu data cyffredinol yn bennaf ar effeithiolrwydd flavonoidau yn erbyn CVDs yn hytrach na mecanweithiau manwl gywir sy'n ymwneud â swyddogaeth mitocondriaidd.

4.2.3. Anhwylderau Niwro-ddirywiol

Mae cysylltiad agos rhwng anhwylderau niwroddirywiol a dadreoleiddio mitocondriaidd [69]. Gall flavonoidau wanhau effaith negyddol camweithrediad mitocondriaidd ar bathogenesis anhwylderau niwroddirywiol, fel y dangosir gan ymchwil preclinical.

Fodd bynnag, mae astudiaethau clinigol cyfredol yn bennaf yn cynnig canlyniadau sy'n delio ag effeithiau cyffredinol flavonoidau ar glefydau niwroddirywiol. Mae straen ocsideiddiol cellog cynyddol yn arwain at groniad -syn ac wedi hynny at gamweithrediad mitocondriaidd [183]. Mae'r EGCG flavonoid yn atal cydgasglu -syn ac yn lleihau gwenwyndra cysylltiedig. Felly, gall triniaeth EGCG o bosibl oedi neu atal mitocondriopathies amrywiol sy'n gysylltiedig ag anhwylderau niwroddirywiol [184]. Fodd bynnag, nid oedd triniaeth EGCG yn addasu dilyniant atroffi system lluosog, clefyd niwroddirywiol sy'n gysylltiedig â chydgasglu -syn mewn niwronau ac oligodendrocytes. Yn ogystal, roedd dosau uwch (1200 mg) yn gysylltiedig ag effeithiau hepatotoxic mewn sawl claf [185].

Ar ben hynny, mae camweithrediad mitocondriaidd yn gysylltiedig â metaboledd homocysteine ​​â nam, sy'n arwain at ddirywiad meinwe heneiddio [186]. Felly, mae lefelau homocystein plasma uchel yn nodweddiadol mewn cleifion AD mewn cyfnod cymedrol o'i gymharu â chleifion AD yn y grwpiau cychwynnol a rheoli. Gostyngodd diod gwrthocsidiol llawn polyphenol lefelau homocysteine ​​plasma cyfanswm mewn cleifion AD, yn enwedig yn y cyfnod cymedrol [187]. Gwellodd y dyfyniad Ginkgo biloba llawn flavonoid (EGb 761) wybyddiaeth, bywyd bob dydd, ac ymddygiad cymdeithasol mewn cleifion â dementia aml-cnawdnychdod ADor anghymhleth - sydd ill dau yn gysylltiedig â namau mitocondriaidd [188]. Ymhellach, roedd rhoi EGCG mewn cleifion yn oedi datblygiad anableddau cysylltiedig â atroffi systemau lluosog |189].

Er y gwelwyd effeithiau buddiol flavonoidau yn yr astudiaethau clinigol a grybwyllwyd, ni werthuswyd mecanweithiau manwl yn ymwneud â namau mitocondriaidd. Felly, mae ymchwil glinigol gyfredol yn nodi effeithiau cadarnhaol sylweddol flavonoidau ar glefydau niwroddirywiol, ond nid yw effeithiau uniongyrchol flavonoidau ar swyddogaeth mitocondriaidd wedi'u hegluro o hyd. Mae Tabl 2 yn rhoi trosolwg manwl o'r astudiaethau clinigol a drafodwyd ar rôl flavonoidau yn etiopatholeg mitocondriopathi, gan gynnwys canser, CVDs, ac anhwylderau niwroddirywiol.

5. Casgliadau

Mae cynnydd diweddar mewn meddygaeth 3P yn dangos bod haenu cleifion a phroffilio cleifion unigol yn allweddol ar gyfer ataliad cost-effeithiol wedi'i dargedu a thriniaethau wedi'u teilwra i'r person [4,5,7,9]. Mae gwerthusiad unigol o'r namau mitocondriaidd [190,191] yn hanfodol ar gyfer yr asesiad risg sy'n ymwneud â mitocondriopathïau a phatholegau cysylltiedig, gan gynnwys ond heb fod yn gyfyngedig i ganser, CVDs, ac anhwylderau niwroddirywiol [192-194]. Mae targedu homeostasis mitocondriaidd yn arloesiad addawol yn y strategaeth therapiwtig gyffredinol.

Mae trin ac atal afiechydon mewn cleifion â mitocondriopathi wedi denu llawer o sylw mewn ymchwil gyfredol, strategaethau therapiwtig newydd. Yn gyd-destunol, mae flavonoidau, cyfansoddion polyphenolig sy'n digwydd yn naturiol o ddiddordeb arbennig gan roi buddion iechyd sylweddol mewn gofal sylfaenol, eilaidd a thrydyddol sy'n amddiffyn rhag gorlwytho straen, genowenwyndra, camweithrediad mitocondriaidd, a phatholegau cysylltiedig [195-199].

Mae astudiaethau cyn-glinigol a chlinigol yn dangos flavonoidau fel cyfryngau amddiffynnol iawn sy'n lleihau namau mitocondriaidd ac yn lliniaru risgiau patholegau cysylltiedig. Er mwyn gwella canlyniadau unigol a chynyddu cost-effeithiolrwydd, argymhellir yn gryf y dull 3 PM i weithredu'r buddion hyn mewn gofal iechyd gan ddarparu cyfleoedd newydd ar gyfer atal a thrin anhwylderau sy'n gysylltiedig â straen, oncoleg, cardioleg, a niwroleg, ymhlith eraill [4,5, 7,9,200,201].