Rhan 3: Swyddogaethu Ffenolau Naturiol wedi'u Teilwra i Wella Gweithgarwch Biolegol

Am fwy o wybodaeth. cyswllttina.xiang@wecistanche.com

5. Ffenolau lipidig

Lipidigffenolau(neu lipidau ffenolig, a elwir hefyd yn ffenolipidau) yn ffenolau wedi'u hamnewid â chadwyni lipoffilig, sy'n rhoi nodweddion amffiffilig y moleciwl. lipid ffenolig pwysig yw -tocoferol[330]; fodd bynnag, mae'r cyfansawdd hwn yn unig yn haeddu adolygiad, felly nid yw wedi'i gynnwys.

Mae pwysigrwydd ffenolau lipidig naturiol wedi'i danamcangyfrif ers amser maith [331]. Fodd bynnag, mae eu rhagorolgwrthocsidiol, eiddo antigenotoxic, a sytostatig bellach wedi'u sefydlu [332], ynghyd â'u bioactifedd wrth ddylanwadu ar lwybrau biolegol sy'n ymwneud âclefyd Alzheimerpathogenesis 333]. Adroddwyd hefyd am weithgareddau gwrthlidiol a gwrth-arthritis ar gyfer ffenolau lipidig a dynnwyd o gnau cashiw (Anacardium occidentale) [334].

Oherwydd pwysigrwydd dosbarth o'r fath o gyfansoddion, mae sawl ffenol lipidig synthetig wedi'u cynnig yn ystod y degawdau diwethaf i ymestyn eu cymwysiadau biolegol ymhellach.

Cliciwch yma i ddysgu mwy o gynhyrchion

5.1. Syntheses Biocatalyzed o Ffenolau Lipidig

Lipasau yw'r ensymau o ddewis i berfformio adweithiau trawsesterification i gael lipidau wedi'u haddasu neu synthetig, gyda chymwysiadau swyddogaethol neu fferyllol [335,336]. Paratowyd nifer fawr o esterau o catechol ac asidau brasterog i droi ataliad catechol mewn ester ethyl o asid brasterog [337].

Paratowyd ffenolau lipidig lled-synthetig gan adweithiau transesterifications o asidau ffenolig gydag olew had llin [338,339], olein [340], olew afu pysgod [341], ac olew krill [342]. Cafodd yr adweithiau, a berfformiwyd mewn toddyddion organig neu mewn system ddi-doddydd [343,344], eu cataleiddio gan Novozym 435 wedi'i ynysu gan Candida Antarctica (Cynllun 33).

Yn fwy diweddar, gwellodd y cynnyrch gan ddefnyddio carbon deuocsid uwch-gritigol fel cyfrwng adwaith [345]. Profwyd y cymysgeddau parod o ffenolau lipidig am weithgaredd gwrthocsidiol. Roedd y gweithgaredd sborion radical a gafwyd yn amrywio o gymedrol i dda, ond roedd bob amser yn is na gweithgaredd -tocopherol. Ar ben hynny, o'u cael o gymysgeddau, ni ellid priodoli'r canlyniadau i un cyfansoddyn.

I'r gwrthwyneb, paratowyd lipidau ffenolig pur o asidau brasterog cadwyn amrywiol gydag asid ferulic [346]. Roedd y synthesis yn cynnwys cam bio-gatalydd (gan Nososym) (Cynllun 34).

Mae'rgweithgaredd gwrthocsidiolRhoddodd yr ymchwiliad ganlyniadau cymysg oherwydd ni ddangosodd yr assay chwilota radical unrhyw welliant mewn perthynas ag asid ferulic, tra bod awtocsidiad asid linoleig mewn system micellar yn dangos rhywfaint o welliant, a briodolir i hydoddedd cynyddol.

Adroddwyd am synthesis cemo-ensymatig o ffosffatidylcholinau sy'n cynnwys asid ffenolig ac asidau brasterog [347], gydag un o'r deilliadau gweithredol, 1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy) sinamoyl-2-acyl-sn-glyserol-3-phosphocholine, yn dangos gweithgarwch gwrthocsidiol rhagorol.

Dull gwahanol oedd cael ffenolau lipidig o ffenol ac asidau brasterog rhydd neu'r esterau cyfatebol, gyda lipas ansymudol o Candida Antarctica fel y biocatalyst [348]. Cynyddwyd gweithgaredd gwrthocsidiol tyrosol ar aciliad, ond ni ddarganfuwyd unrhyw gydberthynas â nifer y bondiau dwbl yn y grŵp acyl brasterog (Cynllun 35).

Cafodd rhai esters eu syntheseiddio o ffenolau naturiol ac asid -lipoic mewn adwaith a gataleiddiwyd gan Novozym 435 (y lipas ansymudol B o Candida Antarctica) mewn cymysgedd butanone-hecsan [349]. Penderfynwyd ar y gweithgaredd gwrthocsidiol nid yn unig trwy assay scavenging radical ond hefyd trwy fesur ataliad yr ocsidiad mewn emwlsiwn olew pysgod tiwna. Dilynodd yr ester 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl-5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoate, a gafwyd o asid tyrosol ac -lipoic trwy hydroxylation aromatig (Scheme36), wedi dangos gweithgaredd gwrthocsidiol rhagorol yn y ddau brawf ac, yn ôl yr awduron, gellir ei ddefnyddio fel pro-gyffur, oherwydd, ar hydrolysis, mae'n rhyddhau cyfansoddion nad ydynt yn wenwynig neu hyd yn oed yn iach.

Yn ddiweddarach, canfuwyd bod 2-S-lipoyl asid caffeic methyl ester yn atalydd tyrosinase o gelloedd melanoma dynol [350].

Cyflawnwyd y nod o baratoi un ffenol lipidig, gan osgoi gwahanu cymysgedd cymhleth yn drafferthus, gan strategaeth aml-gam yn cynnwys catalysis cemegol ac ensymatig. Defnyddiwyd lipas ansymudol o Candida Antarctica (CAL-B) mewn cyfrwng organig [351] (Cynllun 37).

Ar ôl ei nodweddu, bu'r 1-[11-(ferulyloxy)undecanoyl)glyserol a baratowyd yn astudiaethau gwrthficrobaidd, gwrthocsidiol a sytotocsig. Roedd y gweithgaredd gwrthficrobaidd yn gymedrol, roedd y gweithgaredd gwrthocsidiol yn ardderchog ac roedd gweithgaredd yn erbyn rhai llinellau celloedd canser yn addawol, felly roedd yr awduron yn rhagweld cymwysiadau cosmetig a biofeddygol posibl.

Perfformiwyd adwaith trawsesteru gan ddefnyddio Candida Antarctica lipase B, gan drin 4-asid asetig hydroxyphenyl â thriolein a chydag olew pysgod, gan gael sylweddau synthetig sydd â gweithgaredd gwrthocsidiol a gwrthfacterol [352].

5.2. Syntheses Cemegol o Ffenolau Lipidig

Paratowyd ffenolau lipidig fel esterau, naill ai o ffenolau ag asidau carbocsilig cadwyn hir neu o asidau ffenolig. Adroddir enghreifftiau dethol o ffenolau lipidig synthetig yn Nhabl 1.

Trawsffurfiwyd asid anacardiaidd, o gnau cashiw ffres a sych o Anacardium occidentale, yn isobenzofuranones, fel y dangosir yng Nghynllun 38, gyda swyddogaeth alcohol(A) neu keto (K) yn y gadwyn hir [360].

Roedd y ddau isobenzofuranones A a K, yn ogystal â'r rhagflaenydd acyclic, yn gymedrol i sylweddol weithgar mewn sgrinio cytotoxicity gyda gwahanol linellau celloedd canser dynol.

Gwelwyd gallu gwrthocsidiol da i sefydlogi olew olewydd gyda theulu o esters asid brasterog ffenolig, wedi'u paratoi o 3,4-alcohol dihydroxy benzoyl (alcohol protocatechuic) neu hydroxytyrosol ac asidau brasterog. Perfformiwyd yr adwaith mewn THF anhydrus, ym mhresenoldeb carbodiimide a DMAP [361]. Ymchwiliwyd i bob un o'r ugain cyfansoddyn fel gwrthocsidyddion posibl mewn olew olewydd wedi'i buro. Mae'n ymddangos bod hyd y gadwyn alcyl sydd ynghlwm wrth y cylch ffenyl yn dylanwadu ar y gweithgaredd.

Yn dilyn y canfyddiad bod 5-alkyl- a 5-alkylresorcinols, wedi'u hynysu o'r ystafell madarch Merulius ymgnawdoliad, yn atal Staphylococcus aureus sy'n gwrthsefyll methisilin [362], roedd angen dull synthetig da, oherwydd nid ydynt yn hawdd ar gael, ond maent yn bwysig ar gyfer astudiaethau dadansoddol, metabolaidd a bioactifedd. Datblygwyd dull cyffredinol, yn seiliedig ar adwaith Wittig, [363] i oresgyn y broblem o gyflwyno cadwyn alcyl i'r cylch aromatig. Datryswyd y broblem trwy adweithio alcanolau cadwyn hir, pan oedd ar gael, gyda benzylphosphoniumyilids lled-sefydlog neu, fel arall 3,5-dimethoxybenzenecarbaldehyde ag alcyl phosphonium ylids. Roedd y driniaeth yn danfon 5-alkylresorcinols gyda chadwyni alcyl hyd at 25 C atom. Perfformiwyd yr adwaith mewn dŵr neu gymysgedd dŵr-DMSO, gydag arbelydru MW, mewn gwasgedd neu mewn llestr agored. Dangosir un enghraifft ar gyfer pob llwybr yng Nghynllun 39.

Dangoswyd gweithgaredd gwrthocsidiol in vitro cymedrol i dda gan 1,2-dibutanoyloxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl butanoate, ffenol lipidig a gafwyd o asid ferulic [354] .

2-Methyl-5-[(2Z)-non-2-cy-1-yl]bensen-13-diol a 5-[(2Z)-non{-2-en-1-yl]bensen-13-diol a 5-[(2Z)-non{ paratowyd {10}en{11}}yl]bensen-1,2,3-triol fel deilliadau synthetig o'r 5-[(2Z)-non{{18} naturiol }en{19}}yl]bensen-1,3-diol (climacostol), cemegyn amddiffyn mewn protosoaidd Climacostomum virens[355]. Cynyddodd yr addasiadau strwythurol yn y cylch aromatig (methyl a hydroxylgroup, yn y drefn honno) y gwenwyndra.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >esters ferulic.

Trawsnewidiwyd 12-hydroxy-9-asid octadecanoic (asid ricinoleig) yn (Z)-methyl-12-aminooctadeca-9-enoad ac yna'i adweithio ag asidau ffenolig, gan ffurfio'r amidau cyfatebol [356 ]. Nododd y gweithgaredd gwrthocsidiol yr ymchwiliwyd iddo fod addasu asidau ffenolig â moieties lipoffilig yn gwella eu priodweddau gwrthocsidiol a gwrthganser.

Mae'n werth nodi math cysyniadol gwahanol o ffenolau lipidig, sef deilliadau ffenyl sulfonyl furoxan o asidau ffenolig caffein ac eraill [357]. Yn ogystal â gweithgareddau gwrthocsidiol da mewn vivo, dangosodd y cyfansoddion hyn effeithiau gwrthgeulo a fasodilatiad a briodolwyd i'r gallu rhyddhau NO.

Cafodd asidau caffeic neu 3,4-dimethylcaffeic eu hadweithio ag asid malic ac yna eu cyfuno â monoglyseridau asidau brasterog gyda hyd cadwyn yn amrywio o atomau 8 i 18 C [359]. Rhoddodd y cyfuniadau o asidau ffenolig a brasterog gyfres o chwe chyfansoddyn amffiffilig a brofwyd ar gyfer gweithgaredd. Roeddent yn profi i fod yn ddiwenwyn a rhoddodd emylsiynau olew-mewn-dŵr sefydlog, gyda photensial ar gyfer cymwysiadau diwydiant bwyd, fferyllol a chosmetig, yn ôl yr awduron.

6. Polyffenolau

Naturiolpolyffenolauyn ffurfio grŵp niferus o foleciwlau bioactif sydd wedi'u dosbarthu i raddau helaeth mewn planhigion bwytadwy, gyda bioactifeddau'n amrywio o amddiffyniad cardiofasgwlaidd i atal canser [365-368].

Nodweddir polyffenolau gan bresenoldeb cylch heteroaromatig wedi'i ymdoddi â benzo o'r math pyrene neu Pyridium. Cânt eu henwi fel arfer gan enwad lled-systematig, yn seiliedig ar y rhiant heterogylch. Felly, mae deilliadau benzopyrene ag amnewidyn ffenyl yn cael eu henwi'n fflafonau, tra bod benzophenones a amnewidiwyd yn ffenol yn cael eu nodi fel fflafonau Cesglir strwythurau rhiant-gyfansoddion a'u deilliadau ffenyl yn Ffigur 9.

Y synthesis o naturiol a lled-synthetig bioactif oxidized iawnpolyffenolauei adolygu yn 2008, gan drafod datblygiadau a heriau [369]. Fel arall, gall cynhyrchu mwy effeithlon a chynaliadwy ddod o ffatrïoedd celloedd microbaidd, fel yr adolygwyd yn 2018 [370].

Gallai trawsnewid ffenolau naturiol yn gemegol arwain at rywogaethau mwy effeithiol os deellir nodweddion strwythurol ar sail gweithgaredd biolegol. Felly, adroddir canlyniadau addasiadau cemegol ar gyfer polyffenolau cynrychioliadol yn y canlynol.

6.1.Phenolau o Chroman

Mae Catechin yn polyphenol o'r teulu flavanol sydd i'w gael mewn te gwyrdd. Paratowyd deilliadau a adroddwyd yn Ffigur 10 o catechin racemic (tetra methoxy, pentaacetoxy, a chylchol)[371]. Profwyd Catechin a'r deilliadau am weithgaredd gwrthficrobaidd yn erbyn ffyngau sy'n cytrefu gwreiddiau, a gafodd ei gynnal, er ei fod yn llai effeithlon, yn y cyfansoddion llai pegynol.

Mae chwilota radical gwrthocsidiol (plws)-catechin, a archwilir yn erbyn y radical galvinoxyl, yn cael ei wella ar adwaith â ninhydrin [374].

Er mwyn mynd i'r afael â phroblem ymwrthedd cynyddol micro-organebau, roedd astudiaethau wedi'u hanelu at baratoi a phrofi deilliadau synthetig o catechin. Roedd etherification systematig y 3-grwpiau hydrocsyl gyda chadwyni alcyl llinol o wahanol hyd neu gyda grwpiau bensyl wedi'u hamnewid yn rhoi llyfrgell o 3-analogau O-alcyl o catechin [372] a ddefnyddiwyd i brofi'r gweithgaredd gwrthffyngaidd fel swyddogaeth y strwythur. Roedd cyfansoddion gyda chadwyni hirach(C14-C16)yn dangos gweithgareddau gwannach na chyfansoddion gyda chadwyni C8-C12.

Ar ben hynny, gan amrywio'r ymarferoldeb -OH yn 3, paratowyd deuddeg deilliad o (-)-catechin [373]. Dim ond tri chyfansoddyn a ddangosodd weithgaredd gwrthfacterol ac antifungal uwch na'r cyffuriau safonol (neomycin a miconazole). Astudiaethau tocio moleciwlaidd yn cytuno â chanlyniadau arbrofol.

Mae Brasil a'r brazilein analog ocsidiedig (Ffigur 11) yn ddeilliadau croman a geir mewn planhigion (Caesalpinia sappan L.), sy'n adnabyddus am eu priodweddau gwrthlidiol. Paratowyd deilliadau synthetig newydd i archwilio eu gweithgaredd antitumor. Cyflawnwyd y synthesis o Brasil [375] gan ddechrau o 1,3-dihydroxybenzene (resorcinol) a 3-asid cloropropanoig, gyda ffurfio'r canolradd allweddol 7-hydroxy-4-cromanone . Profwyd y Brasilwyr wedi'u syntheseiddio (Ffigur 1l) am effeithiau gwrthlidiol yn erbyn nifer o linellau celloedd canser dynol, ond dim ond rhai o'r deilliadau synthetig a ddangosodd rywfaint o welliant mewn perthynas â'r brazilein di-newid.

6.2. Ffenolau o Chromen

Mae Coumarin (2H-chromen-2-un), y deilliad mwyaf cyffredin o gromen, a coumarinau amnewidiol i'w cael mewn planhigion gwyrdd, lle maen nhw'n cyflawni gwahanol gamau [377].

O ystyried amlbwrpasedd adweithiau sy'n arwain at system heterocycles coumarin [378, cafodd nifer o coumarinau amnewid eu syntheseiddio a chanfuwyd gweithgaredd addawol gyda thïasepinau 14A wedi'u hasio â coumarin, wedi'u syntheseiddio gan ddechrau o 4-hydroxycoumarins(Cynllun 40)[379].

Paratowyd coumarinau a benzocoumarinau a amnewidiwyd â grŵp hydroxyl mewn safleoedd 7- neu 8- a'u profi in vitro ar gyfer nifer o weithgareddau biolegol [380]. Yn gyffredinol, roeddent yn danfon sborionwyr anion superoxide cryf ac yn atal perocsidiad lipid in vitro; ar y llaw arall, nid oeddent yn dangos gweithgaredd ataliol lipoxygenase sylweddol.

6.3.Phenolau o Chromon

Mae quercetin (3,3'4',5,7-pentahydroxyflavone) yn flavonol sy'n bresennol yn bennaf mewn planhigion, bwydydd, a diodydd, yn aml ynghyd â fisetin (3,3'4',7-tetrahydroxyflavone) .

Ysgogwyd y diddordeb mewn quercetin gan ei rolau gwrth-ganser, gwrthlidiol a gwrthocsidiol. Cynigir perthnasedd arbennig gan yr effaith gwrth-hypertensive [381]. Paratowyd llawer o ddeilliadau synthetig gyda'r nod o gael ymgeiswyr gwrth-ganser a allai oresgyn problemau quercetin: (i) hydoddedd isel mewn dŵr, (ii) bio-argaeledd isel, a (ii) diraddio cyflym. Nid oedd astudiaethau ar weithgaredd biolegol yn ddigonol i asesu effeithiolrwydd gwirioneddol y deilliadau hynny, er bod rhai ohonynt yn ymddangos yn addawol [382]. Ar y llaw arall, rhoddodd cymhlethdod syml â Cu(I) gymhleth Cu (quercetin)(bipy) gyda nodweddion gwrthocsidiol gwell o'i gymharu â quercetin am ddim [383].

Nid yw'r diddordeb yn eiddo therapiwtig quercetin a deilliadau yn gyfyngedig i sytotocsigedd, fel y gwelir gan nifer y patentau a adroddwyd rhwng 2010 a 2015 [384]. Mae enghreifftiau ystyrlon dethol yn cael eu casglu yn Nhabl 2.

Roedd y rhan fwyaf o ddeilliadau o'r fath yn ymwneud â thrawsnewidiadau ym mhob un o'r grwpiau hydrocsyl, gyda'r addasiad yn y grŵp C-3-hydroxyl yn arwain at wella gweithgarwch gwrthganser. Ar ben hynny, cynyddwyd y bioactifedd yn sylweddol gan nanotechnoleg.

Y broblem o hydoddedd prin mewn dŵr oflavonoidaurhoddwyd sylw i polyphenols gan ystyried deilliadau gydag eilyddion hydroffilig, megis sylffad [385].

Dull gwahanol oedd paratoi cyfuniadau o siwgrau gyda flavonoid yn aglycone. Defnyddiwyd glwcos, galactos a rhamnose, ymhlith pethau eraill.

Roedd synthesis ensymatig yn llwyddiannus wrth addasu cyfansoddion naturiol gan gynhyrchu nid yn unig rywogaethau mwy hydawdd ond hefyd yn fwy effeithlon mewn cymwysiadau meddyginiaethol [386] neu cosmeeutical[387].

Mae'n ddiddorol bod rutin (2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-[ -L-rhamnopyranosyl-(1→6){ {11}}D-glucopyranosyloxy]-4H-chromen-4-un)wedi'i drawsnewid ymhellach gan adwaith trawsesteru ensymatig yn ddeilliadau mono- a deu-asetad (Cynllun 41) gyda phriodweddau gwrthocsidiol wedi'u cynnal a mwy gallu effeithlon i dreiddio i gellbilen macroffagau murine [388]. At hynny, nid oedd rwtinau a amnewidiwyd acetoxy yn wenwynig i gelloedd mamalaidd a gellid ailddefnyddio'r ensym.

Mae myricitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside) yn enghraifft o bwysigrwydd flavonoidau sy'n cael eu disodli gan siwgr), y cafodd ei weithgaredd gwrthocsidiol effaith amddiffynnol yn erbyn difrod DNA [389].

Paratowyd sgaffald flavonoid nofel i gyflwyno grwpiau salicylate a trimethoxybenzene mewn flavonoidau [390]. Gwerthuswyd yr holl gyfansoddion ar gyfer gweithgaredd gwrth-ymledol yn erbyn tair cell tiwmor dynol sy'n dangos gweithgaredd cymedrol i dda.

6.4.ffenolau o 2,3-dihydrocromon

Ymhlith flavanones, derbyniodd metabolion eilaidd planhigion â sbectrwm eang o weithgareddau biolegol, pinstriping (5-hydroxy-7-methoxy-flavanone) ddiddordeb oherwydd dyma'r brif elfen yn rhisom gwraidd bysedd (Kaempferia pandurata), a ddefnyddir mewn coginio De-ddwyrain Asia, y gwyddys bod ganddo nifer o weithgareddau ffarmacolegol, ymhlith y mae'r un gwrthficrobaidd yn addawol.

Perfformiwyd allylation a prenylation pinostrobin gan ddefnyddio arbelydru MW (adweithiau Mitsunobu a metathesis, ad-drefniadau Claisen and Cope)(Cynllun 42), gan roi cyfansoddion a brofwyd yn erbyn nifer o linellau celloedd canser [391]. Roedd y deilliadau yn fwy adweithiol na pinostrobin, canlyniad a briodolodd yr awduron i ryngweithio gwell â'r targedau biolegol, oherwydd y lipoffiligedd cynyddol a ddarperir gan amnewidion alcenyl.

Cafodd pinostribin ei brenylu o dan amodau SN2 syml (Cynllun 43), gan roi cymysgedd o gynhyrchion, a chollodd y rhan fwyaf ohonynt y strwythur flavanone. Cawsant eu gwahanu a'u profi am weithgaredd gwrthficrobaidd [392], gan ddangos effaith gymedrol. Yn ddiddorol, cafodd sawl cwmarin prenylated a quercetins eu hynysu o risgl gwraidd papyrifera Broussonefia fel metabolion gyda, mewn rhai achosion, gweithgaredd sytotocsig [393].

Mae Astilbin, sy'n deillio o siwgr o'r tacsifolin flavanol, yn cael ei dynnu o blanhigion meddyginiaethol llysieuol, a ddefnyddir yn gyffredin mewn meddygaeth Tsieineaidd draddodiadol. Fodd bynnag, ar gyfer eu defnydd fferyllol posibl, nid yw'r astilbin sydd ar gael o echdynnu yn ddigonol. Roedd proses effeithlon i gael astilbin o taxifolin yn dibynnu ar eplesu microbaidd mewn Escherichia coli a beiriannwyd yn enetig (Cynllun 44) [394].

Datblygwyd system biocatalytig rhaeadru i baratoi'r deilliadau 4'-O-glucoside o naringenin (5,7-dihydroxy flavanone), flavonoid â nifer o effeithiau bioactif, a geir mewn grawnwin ac orennau [395]. Mae'r dull yn dibynnu ar adfywio wridin diphosphate o swcros a'i ailddefnyddio, gan berfformio cynhyrchu ar raddfa baratoadol hefyd. Trwy'r un dull, cafwyd quercetin 7-OaL-rhamnoside.

Yn ddiddorol, dangosodd myricitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside)[389] a naringenin, a oedd yn bresennol mewn darnau o Cynara cardunculus, chwynladdwr naturiol pwerus, effeithiau ffytotocsig ar ddail Trifolium incarnatum, gan agor y ffordd i chwynladdwyr naturiol, maes cynyddol bwysig oherwydd ymwrthedd cynyddol chwyn i rai a ddefnyddir yn gyffredin[396].

7. Curcumin a Curcuminoids

Curcumin, [1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene{6}},5-dionel, a Mae pigment melyn wedi'i ynysu o dyrmerig (Curcuma longa Linn), yn gyfansoddyn amlswyddogaethol sydd, o leiaf o ddarllen llenyddiaeth yr ugain mlynedd diwethaf, yn ymddangos yn fath o ateb i bob problem ar gyfer holl salwch cymdeithas fodern, canser a chlefyd Alzheimer wedi'i gynnwys. Mae grwpiau ffenolig-OH ​​yn sicrhau'r priodweddau gwrthocsidiol, tra bod y cydlyniad helaeth oherwydd yr ecwilibriwm cetoenol (Cynllun 45) yn sail i weithgaredd ffotodynamig.

Mae nifer o adolygiadau diweddar yn trafod agweddau ar weithgarwch biolegol [397-400] a chymwysiadau meddygol posibl [70,292,401-404] curcuminau a deilliadau. Trafodwyd hefyd agweddau pwysig, megis dulliau cyflwyno newydd ac effeithiau synergaidd â chyfansoddion eraill, ynghyd â'r mecanwaith gweithredu [405]. Mae diddordeb cynyddol wedi'i neilltuo i gyffuriau sy'n seiliedig ar curcumin yn erbyn clefydau niwroddirywiol [406], yn enwedig Alzheimer's [407] a chanser [408].

Mae'r ymchwil am ddeilliadau curcumin newydd yn cael ei ysgogi gan (i) yr angen i gynyddu'r deunydd sydd ar gael, a (i) yr angen i leddfu'r hydoddedd mewn hydoddiant dyfrllyd.

Yn nodedig, dim ond trin curcumin â Cu(II), roedd cyfadeilad Cu(curcumin)(bipy) wedi'i ynysu ac roedd yn well gwrthocsidydd a rhwymiad DNA o'i gymharu â curcumin rhad ac am ddim tra'n llai gwenwynig, ar sail ei briodweddau gwrthffyngaidd [383] . Adroddwyd hefyd bod nanoconjugates arian-curcumin, a baratowyd gan ddull sonocemegol, yn cael eu profi ar linellau celloedd croen ac am weithgaredd gwrthfacterol yn erbyn Escherichia coli. Roedd y canlyniadau'n dangos bod nanoronynnau arian yn cael eu gwneud yn fiogydnaws gan curcumin, tra eu bod yn gwneud curcumin yn fwy lluniadwy ac yn fwy gweithredol fel gwrthfacterol [409].

Rydym yn trafod deilliadau curcumin yn ôl newidiadau strwythurol.

7.1. Mân Newidiadau Strwythurol

Gall newidiadau strwythurol bach newid effeithlonrwyddcurcuminbioactifedd. Er enghraifft, gwelwyd cyflwyno un grŵp methyl mewn sefyllfa 2 neu ddau grŵp methyl, fel yn 2,7-dimethylcurcumin, gwell gweithgaredd gwrth-angiogenesis ac atal twf tiwmor [410], ynghyd â mwy o weithgaredd gwrthlidiol[411] ] a sefydlogrwydd yn erbyn gostyngiad ensymatig [412], o ran curcumin.

Dangosodd Diacetylcurcumin, a baratowyd yn hawdd gan acetylation y cyfansawdd rhiant, weithgaredd gwrthfacterol rhagorol [413] ac roedd yn effeithiol mewn gweithgaredd gwrtharthritig mewn llygod (Tabl 3) [414].

Cymharwyd gweithgaredd gwrth-ocsidydd curcumin â gweithgaredd metabolion dimethoxy a deilliadau hydrogenedig [415]. Dangosodd y canlyniadau fod y deilliadau dirlawn (tetrahydro-, hexahydro- ac octahedron-coumarins) wedi cynyddu gweithgaredd gwrthocsidiol mewn perthynas â coumarin (Tabl 3).

Profwyd y deilliad a gafwyd trwy gyflwyno amnewidyddion prenyl yn y ddau gylch aromatig yn erbyn straen ocsideiddiol [416] (Tabl 3), gan ddangos priodweddau gwrthocsidiol cyfartal neu well mewn perthynas â curcumin.

Perfformiwyd amnewidiad mwy llym, gan gyflwyno amnewidion tynnu electronau i gylchoedd bensen, neu hyd yn oed heterocycles cyddwyso (Tabl 3)[417].

7.2. Eilyddion yn y Gadwyn UI Annirlawn

Daw'r rhan fwyaf o'r deilliadau synthetig o gyflwyno eilyddion yn safle 4, gan effeithio felly ar ecwilibriwm tautomeric curcumin. Bioactifedd pwysig sy'n gysylltiedig â'r ecwilibriwm ceto-enol yw'r rhyngweithio â chyfuniad amyloid (A), sy'n bresennol mewn clefyd Alzheimer. Perfformiwyd ymchwiliad helaeth i ecwilibria tautomeric ceto-enol mewn curcuminau amnewidiol [432-434]. Yn ddiweddar, adroddwyd bod 4,4-cwrcwmin anghymelladwy (Ffigur 12), lle mai'r ffurf ceto yw'r unig un posibl, yn rhwymo oligomers A hydawdd an-ffibrilaidd, gan ddod, fel y dywed yr awduron, yn genhedlaeth gyntaf. cyfansawdd sy'n targedu oligomers A"[435].

Dangosodd deilliadau curcumin wedi'u fflworeiddio ataliad sylweddol o'r protein rhyngweithiol thioredoxin (TXNIP), sy'n gysylltiedig â chlefydau lluosog [418].

Paratowyd nifer o ddeilliadau curcumin a amnewidiwyd gan grwpiau asid neu ester yn sefyllfa 4 [436] (Ffigur 13). Penderfynwyd ar asidedd, lipoffiligedd, a sefydlogrwydd cinetig, ynghyd â gweithgaredd sborion radical rhydd, er mwyn gwerthuso unrhyw berthynas rhwng strwythur a gweithgaredd. Dangosodd y deilliadau ester ddetholusrwydd yn erbyn celloedd carcinoma'r colon, yn ôl pob tebyg o ganlyniad i'w lipoffiligedd uwch diolch i curcumin.

Dull gwahanol oedd cyflwyno moiety annirlawn yn safle 4 (Tabl 3), gan Knovenagel adwaith â bensencarbaldehyde,4-hydroxybenzaldehyde, a 4-hydroxy-3-methoxy-benzaldehyde (vanillin)419) ]. Profwyd deilliadau a gafwyd am weithgarwch gwrth-falaria yn erbyn P. falciparum, ac roedd y deilliad fanillin yn sylweddol rymus. ymchwilio fel cyfryngau gwrth-ocsidydd ac roedd y ddau yn effeithiol wrth wanhau'r cataract mewn lensys llygod mawr diwylliedig.

7.3. Addasu'r -dicarbonyl Moiety

Roedd deunaw o ddeilliadau newydd, sy'n dal i gynnwys strwythur hepta-1,6-dien-3,5-dione curcumin, ond gydag un o'r grwpiau carbonyl wedi'i ymgorffori yn y moiety cycloheptanone, yn wedi'i syntheseiddio gan strategaeth synthetig amlbwrpas [421]. Adroddir un enghraifft o tropinone amnewidiol yn Nhabl 3. Mae'r awduron yn hyderus y bydd gan y teulu o dicarbonyl curcumins gyda'r cylch tropan weithgaredd pwysig gan fod y monocarbonyltropanones syml yn sytotocsig tuag at gelloedd canser y fron.

Cafwyd llyfrgell o ddeilliadau curcumin ar ôl adweithio ag un neu ddau o'r hyn sy'n cyfateb i sulfonamidau (a ddewiswyd ymhlith cyffuriau sulfa)(Cynllun 46)[437]. Gwerthuswyd gweithgareddau gwrthfacterol ac antifungal yn erbyn micro-organebau Gram-positif a Gram-negyddol, gyda chanlyniadau da.

Cafodd analogau 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-un a thione analogau o curcumin (Tabl 3) eu syntheseiddio mewn cynnyrch da gan anwedd cyclo aml-gydran un-pot o dan arbelydru MW [425]. Perfformiwyd astudiaethau gwrthfacterol a gwrthocsidiol in vitro gyda chanlyniadau a ystyriwyd gan yr awduron yn "gymedrol" yn yr achos cyntaf ac yn "rhagorol" yn yr olaf.

Paratowyd deilliad pyrazole o curcumin i geisio ymgorffori yn yr un moleciwl nodweddion strwythurol curcumin a chyfansoddyn tebyg i asteroid (cyclohexyl bisphenol A)[422]. Canfuwyd bod y cyfansoddyn yn niwro-amddiffynnol mewn profion diwylliant celloedd, hefyd yn erbyn amyloid mewngellol ac allgellog. Ar ben hynny, canfuwyd ei fod yn meddu ar eiddo sy'n gwella cof mewn prawf adnabod gwrthrychau llygod mawr [423].

7.4. Amnewidiad Rhannol o'r -dicarbonyl Moiety

Ystyriwyd bod disodli'r moiety -dicarbonyl o curcumin yn rhannol yn ddefnyddiol i oresgyn problem ei sefydlogrwydd anfoddhaol. Cyfres o analogau mono-carbonyl o curcumin, wedi'u syntheseiddio o'r bensaldehyd a amnewidiwyd yn amserol a seicalcan [438-440]. Gwellwyd sefydlogrwydd y cyclopentanonau a amnewidiwyd a cyclohexanones in vitro. Roedd y gweithgaredd sytotocsig hefyd yn uwch gyda cyclohexanones, gyda phwysigrwydd rhyfeddol effeithiau electronig eilyddion (Cynllun 47).

Profwyd yr analogau aminocarbonyl curcumin yn erbyn cytocinau pro-llidiol, gan arddangos gallu ataliol mwy grymus na curcumin.

Paratowyd cetonau bis (arylidene) cymesurol trwy adweithio cycloalcanones â bensaldehydau wedi'u hamnewid, mewn anwedd aldolig wedi'i gataleiddio ag asid. Dangosodd y rhan fwyaf o'r cyfansoddion wedi'u syntheseiddio ataliad rhag twf celloedd canser yr ofari, hyd yn oed gyda chelloedd sy'n gwrthsefyll cisplatin [441].

Profwyd nifer o analogau aminocarbonyl curcumin synthetig yn erbyn Trichomonas vaginalis (ystyriwyd yr haint mwyaf cyffredin yn y byd nad yw'n firws a drosglwyddir yn rhywiol")[442];15-diphenylpenta-1,4-diene{ {5}}un,15-bis(2-chlorophenyl)Penta-1.4-diene-3-un a 2,6-bis(4-diene-3-un a 2,6-bis(-1 {13}}clorobenzylidene)cyflwynodd cyclohexanone weithgaredd gwrth-barasitig sylweddol mewn crynodiadau effeithiol yn is na chrynodiadau curcumin.

Yn fwy diweddar, cafwyd y canlyniad cyntaf, ond addawol iawn, gyda (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluoromethyl)benzylidene)cyclohexanone, y canfuwyd ei fod yn gwella'r clwyfau diabetig mewn llygod [426] (Tabl 3).

Cafodd dwsin o analogau aminocarbonyl curcumin eu syntheseiddio, er mwyn dod o hyd i gyfansoddion â mwy o sefydlogrwydd cemegol ac, yn y pen draw, gwell gweithgaredd gwrthganser yn erbyn rhai celloedd canser dynol [427]. Roedd dau ohonynt (Tabl 3) yn bodloni'r gofynion a chawsant eu profi'n olynol yn erbyn celloedd melanoma, gan arwain at ddetholus o wenwynig428].

Paratowyd curcuminoidau newydd yn cynnwys heterocycles 4H-pyran trwy gyddwysiad un pot o curcumin gyda propanodinitrile a bensencarbaldehyd a amnewidiwyd (Cynllun 48)[443]. Fe wnaeth yr addasiad canlyniadol o -dicarbonyl moiety wella ataliad y -glucosidase, un o'r ensymau sy'n gyfrifol am hydrolysau carbohydradau ac felly am hyperglycemia ôl-frandio. Mae gan y nodwedd hon, ynghyd â gweithgaredd gwrthocsidiol, ganlyniadau buddiol posibl yn erbyn diabetes mellitus, yn enwedig oherwydd na welwyd unrhyw effaith wenwynig ar y microflora coluddyn dynol cyffredin.

7.5. Lleihau Hyd y Gadwyn Annirlawn

Analog curcumin, 5-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)Penta{6}},4- diene-1-dangosodd un weithgaredd gwrthlidiol mewn llygod(Tabl3)[429]. Defnyddiwyd cyfansoddion tebyg gyda'r un sgerbwd i sefydlu pwysigrwydd dadreoleiddio rhywogaethau ocsigen adweithiol wrth atal tumorigenesis [444]. Yn ôl yr awduron, mae'r cyfansoddion hyn yn addawol ar gyfer datblygu cyffur gwrth-ganser heb fawr o sgîl-effeithiau.

Paratowyd cyfansoddyn tebyg ond byrrach, (Z)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-3-phenyl prop-2-ene-1-un, i ddechrau o 2-hydroxyphenyl methyl ketone a benzoyl

clorid (Cynllun 49). Dangosodd y moleciwl canlyniadol sytowenwyndra dethol ar gelloedd MCF-7 canser y fron [445], llinellau celloedd canser y colon dynol [446] a chelloedd osteosarcoma dynol [447].

7.6. Derioatioes gyda "Hanner" yn unig o'r Strwythur Curcumin

Roedd teulu o gyfansoddion, a enwyd gan yr awduron retro-curcuminoids, yn barod i gynnal dim ond "hanner" y strwythur curcumin (Cynllun 50), oherwydd ystyriwyd bod y -dicarbonyl moiety yn gyfrifol am sefydlogrwydd prin curcumin [448]. Dangosodd y cyfansoddion canlyniadol weithgaredd sytotocsig perthnasol yn erbyn llinellau celloedd canser dynol, ond nid oeddent yn anafu celloedd iach.

Dangosodd analog amide synthetig briodweddau gwrth-ocsidiol a gwrthlidiol. Fe'i profwyd gyda chanlyniadau da ar steatosis hepatig mewn llygod â gordewdra ysgogedig [430] (Tabl 3).

Cafodd llyfrgell o hybridau curcumin-resveratrol ei syntheseiddio gan ddechrau o ddeilliad hydrazide o asid cinnamig a amnewidiwyd a chyfres o bensaldehydau amnewidiol [449]. Mae'r enghraifft a ddangosir yng Nghynllun 51 yn cyfeirio at yr hybrid mwyaf addawol fel asiant aml-darged gwrth-diwmor.

7.7. Ffotosensitizers

Gallai Curcumin fod yn ffotosensitizer rhagorol, oherwydd ei fiogydnawsedd da, ond mae'r defnydd ymarferol wedi'i gyfyngu'n gryf gan ei sefydlogrwydd isel a'i hydoddedd prin mewn dŵr. Chwiliwyd ateb gan baratoi deilliadau curcumin gydag eilyddion cationig [450] (Ffigur 14).

Roedd yr holl ddeilliadau'n dangos sefydlogrwydd uchel gyda pH a thymheredd. O ran priodweddau ffotodynamig, roeddent yn gallu hybu anactifadu ffotodynamig E.coli, a'r rhywogaeth Hexa-cationig oedd y mwyaf effeithiol, yn ôl pob tebyg oherwydd yr hydrophilicity uchel.

Perfformiwyd astudiaeth gymharol ar wahanol ddeilliadau curcumin wedi'u syntheseiddio ad hoc, gyda'r nod o gynyddu'r treiddiad meinwe, gan gynyddu'r uchafswm amsugno. Felly, 1, 11-deuffenyl-1,3,8,10-undecatetraene-57-dione ac 1,{8}}bis(4'-dimethylaminophenyl){{11 Cyflwynodd }},6-heptadienyl-3,5-dione nodweddion addawol o ran cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol ac, felly, effeithiolrwydd mewn therapi ffotodynamig [431]. 8. Casgliadau

Mae ffenolau naturiol a'u deilliadau gyda gweithgareddau biolegol yn bwnc ymchwil sy'n tyfu'n gyflym, o ystyried eu nifer o anrhegion a chymwysiadau yn y dyfodol. Mae eu hamrywiaeth strwythurol yn cynnig llawer o bosibiliadau o drawsnewidiadau cemegol, gyda'r nod o oresgyn anfanteision ffenolau naturiol. Fodd bynnag, ar wahân i rai canllawiau a ddaeth i'r amlwg o'r nifer enfawr o gyhoeddiadau, megis yr angen i leihau sefydlogrwydd a bio-argaeledd y cyfansoddion bioactif, nid yw'r darlun o ofynion strwythurol wedi'i gwblhau eto, o ystyried optimeiddio cymwysiadau in vivo ac yn y maes. .