Cleifion â Cystinosis Nephropathig Babanod yn yr Almaen Ac Awstria: Astudiaeth Carfan Ôl-weithredol

ABSENOLDEB

1. Cefndir

Mae cystinosis nephropathig babanod (INC) yn anhwylder storio lysosomaidd prin sy'n arwain at glefyd cronig cynyddol yr arennau (CKD) ac amrywiaeth o amlygiadau allanol. Mae'r clefyd amddifad hwn yn parhau i fod yn heriol i gleifion, eu teuluoedd, a darparwyr gofal iechyd. Ar hyn o bryd nid oes astudiaeth gynhwysfawr ar gwrs clinigol cleifion yn yr Almaen ac Awstria.

2. Dulliau

Cynhaliwyd astudiaeth garfan ôl-weithredol yn cynnwys 74 o gleifion mewn un ar ddeg o ganolfannau gofal. Casglwyd data ar amser y diagnosis, cam CKD, lefelau cystin leukocyte (LCL), amlygiadau allanol, a thriniaeth o siartiau meddygol a'u dadansoddi wedyn gan ddefnyddio ystadegau archwiliol. Gwerthuswyd oedran ar ddechrau therapi amnewid arennau (KRT) gan ddadansoddiadau Kaplan-Meier ar gyfer gwahanol grwpiau o gleifion.

3. Canlyniadau

Cafodd cleifion ddiagnosis ar oedran canolrifol o 15 mis (IQR: 10–29, ystod: 0–110), nid oedd blwyddyn geni fwy diweddar yn gysylltiedig â diagnosis cynharach. Rhagnodwyd therapi sy'n disbyddu cystin trwy'r geg (hy, cystein) ar ddogn canolrifol o 1.26 g/m2 y dydd (IQR: 1.03-1.48, amrediad: 0.22-1.99). Roedd 69.2 y cant o'r holl 198 o fesuriadau LCL o 67 o gleifion o fewn yr ystod darged a ddymunir (Llai na neu'n hafal i 1 nmol cystin/mg protein). Roedd LCLs canolrif amser cyfartalog fesul claf (n=65) yn cyfateb i 0.57 nmol cystine/mg protein (IQR: 0.33–0.98, amrediad: 0.07–3.13) wrth ystyried gwerthoedd o leiaf 1 flwyddyn yn unig ar ôl cychwyn therapi. Roedd uchder canolrif cyffredinol 242 o fesuriadau o 68 o gleifion ar y 7fed canradd (IQR: 1–25, ystod: 1–99). Roedd 40.5 y cant o'r gwerthoedd yn Llai na neu'n hafal i'r 3ydd canradd. Nid oedd rhyw a blwyddyn geni claf yn gysylltiedig ag oedran ar ddechrau KRT, ond roedd angen KRT ar gleifion a gafodd ddiagnosis cyn 18 mis oed yn sylweddol hwyrach na’r cleifion hynny a gafodd ddiagnosis yn Fwy na neu’n hafal i 18 mis oed (p {{47} }.033): goroesiad arennol canolrifol oedd 21 mlynedd (95 y cant CI: 16, -) vs 13 mlynedd (95 y cant CI, 10, -), yn y drefn honno.

4. Casgliad

Mae diagnosis cynnar a chychwyn therapi sy'n disbyddu cystin yn bwysig ar gyfer goroesiad arennol mewn plant â dosau o Cysteamine INC. a dangosodd LCL fod triniaeth yn y garfan hon yn bodloni safonau rhyngwladol er bod amrywiaeth mawr rhwng unigolion. Dylid rheoli twf cleifion ac agweddau eraill ar y clefyd yn fwy effeithiol yn y dyfodol.

5. Geiriau allweddol

cystinosis, dialysis, trawsblannu aren, twf, clefyd metabolig, clefyd prin, clefyd cronig yn yr arennau.

Cliciwch yma i gael gwybodaeth am fuddion Cistanche

RHAGARWEINIAD

Mae cystinosis neffropathig babanod (INC), MIM 219800, yn anhwylder storio lysosomaidd oherwydd colli swyddogaeth cystinosis systinosis sympporter proton/cystin ar bilenni lysosomaidd. Gan gyfrif am 95 y cant o'r holl achosion, dyma'r ffurf fwyaf cyffredin ond hefyd y math mwyaf difrifol o systinosis (1).

Mae hyn oherwydd treigladau deu-alelig o'r 12-genyn exon CTNS ar ranbarth cromosom 17p13 (2, 3). Hyd yn hyn, disgrifiwyd dros 140 o wahanol fathau o dreigladau, a'r un mwyaf cyffredin yng Ngogledd Ewrop yw dileu 57kb o'r rhanbarth hyrwyddwr a'r 10 exon cyntaf o'r genyn CTNS ynghyd â dau enyn i fyny'r afon (4, 5).

Mewn astudiaethau Gogledd Ewrop a gynhaliwyd yn ystod yr ugeinfed ganrif, amcangyfrifwyd mai nifer yr achosion o INC oedd {{0}}.3 i 0.9 fesul 100,000 genedigaethau byw (6). Yn 2018/19, canfu astudiaeth sgrinio o 292,{10}} o fabanod newydd-anedig o’r Almaen a ddefnyddiodd PCR amlblecs a dilyniannu cenhedlaeth nesaf 2 glaf (7, 8). Yn ôl y Clinig Cystinosis Rhyngddisgyblaethol yn Rosenheim, ar hyn o bryd mae tua 130 o gleifion INC pediatrig ac oedolion yn yr Almaen. Yn y clinig hwn, mae pob claf Almaeneg INC yn cael y cyfle i dderbyn gofal rhyngddisgyblaethol safonol a chydgysylltiedig bob blwyddyn (9).

Yn INC, mae sawl mecanwaith yn cyfrif am y ffenoteip (10). Fodd bynnag, er gwaethaf llawer o ymdrechion, nid yw'n hysbys eto sut mae'r mecanweithiau hyn yn gysylltiedig â'i gilydd na sut maent yn effeithio ar gwrs clinigol y clefyd.

Mae alllifiad lysosomaidd cystin i'r cytoplasm yn dibynnu'n bennaf ar gystinosis. Yn dilyn colli swyddogaeth cystinosis yn INC, mae'r asid amino yn cronni ac yn crisialu y tu mewn i'r lysosom (11). Mae newidiadau mewn metaboledd mitocondriaidd, deinameg lysosomaidd, awtoffagi, apoptosis, llwybr mTORC1-, ac ymatebion llidiol hefyd wedi'u harchwilio yn INC (10).

Cadarnheir diagnosis o INC trwy fesur LCL uchel (mae lefelau pynciau iach yn is na 0.2 nmol cystine/mg protein), archwiliad lamp hollt o grisialau cystin corneal sy'n dod i'r amlwg erbyn 18 mis oed yn y diweddaraf, a dilyniannu genynnau CTNS (1, 12).

Er bod cystinosis yn cael ei fynegi ym mhob meinwe, mae amlygiadau o INC yn amrywio o ran difrifoldeb ac amser cychwyn: Mae plant yn bennaf yn cyflwyno syndrom Fanconi arennol cyn eu pen-blwydd cyntaf, sy'n amlygu fel methiant i ffynnu, polyuria, polydipsia, chwydu, dadhydradu, electrolyte. anghydbwysedd, a ricedi hypoffosffamig. Achosir y symptomau hyn gan fethiant celloedd tiwbaidd procsimol arennol i adamsugno dŵr, glwcos, asidau amino, asid wrig, carnitin, ffosffad, bicarbonad, a moleciwlau bach eraill (1). Yn ddiweddarach mewn bywyd, mae'r swyddogaeth glomerwlaidd hefyd yn dirywio ffenomen sydd wedi'i gysylltu ag anaf podocyte pathognomonig (13, 14). O'i drin yn ddigonol, gellir gohirio'r angen am therapi amnewid arennau (KRT) tan yr ail neu hyd yn oed y trydydd degawd o fywyd (15), cyrhaeddodd carfannau hanesyddol fethiant yr arennau cam olaf tua 10 oed (16).

Mae llawer o gymhlethdodau allanol yn cyd-fynd â INC ac yn effeithio'n gryf ar ansawdd bywyd claf: Gall amlygiadau offthalmolegol effeithio ar bob rhan o'r llygad - symptom cynnar ac aml yw ffotoffobia oherwydd dyddodiad grisial cornbilen (17). Mae symptomau gastroberfeddol INC yn cael eu hachosi gan driniaeth cysteamine a/neu gan ddyddodiad cystin yn wal y perfedd (18). Cymhlethdodau endocrinolegol mwyaf cyffredin y clefyd yw isthyroidedd, diabetes mellitus (1), oedi glasoed (19, 20), ac anffrwythlondeb gwrywaidd (21). Mae nam ar y cyhyrau nid yn unig yn peri pryder i fetaboledd esgyrn a chryfder, ond gall arwain at anawsterau llyncu ac annigonolrwydd anadlol (16, 18). Mae statws byr, poen ysgerbydol, ac anffurfiadau, yn ogystal â risg uwch o dorri asgwrn, yn fwy cyffredin yn INC ac mae'n ymddangos bod twf hefyd yn dilyn patrwm gwahanol nag mewn endidau nosologic eraill o glefyd cronig yn yr arennau (CKD) (22, 23). Mae diffyg sylfaenol mewn osteoblastau cystinotig ac osteoclastau yn ogystal â goblygiadau eilaidd INC yn cyfrif am yr hyn a elwir yn glefyd esgyrn metabolig sy'n gysylltiedig â cystinosis (22, 24, 25). Yn amrywio'n unigol, mae goblygiadau niwrolegol (26), hematolegol, dermatolegol, cardiaidd a seicogymdeithasol y clefyd hefyd wedi'u hadrodd (27).

Os cânt eu gadael heb eu trin, mae morbidrwydd a marwolaethau yn INC yn uchel (1, 16, 28) - oherwydd datblygiad therapi penodol a chynhaliol digonol, gallai cleifion â'r afiechyd pediatrig blaenorol yn unig heddiw fyw ar ôl 40 oed (29): Yn ystod cam olaf clefyd yr arennau, darperir dialysis a thrawsblannu aren. Mae amlygiadau all-arennol o INC yn cael eu trin yn ôl y symptomau, ee trwy roi thyrocsin neu hormonau twf (12). Yr unig therapi penodol sydd ar gael ar hyn o bryd ar gyfer INC yw'r asiant sy'n disbyddu cystin, systeamine, a weinyddir ar lafar. Er nad yw cysteamine yn driniaeth achub ar gyfer syndrom Fanconi - ac ni all wella INC - gall ohirio datblygiad y clefyd (16, 30). Ar hyn o bryd, mae bitartrate cytheamine sy'n cael ei ryddhau ar unwaith (IRC, i'w roi bob 6 h) a fformiwleiddiad rhyddhau estynedig (ERC, ar gyfer dosio ddwywaith y dydd) ar gael (31). Mae angen defnyddio cysteamine argroenol i fynd i'r afael â'r gornbilen fasgwlaidd (32).

Mae gwell fformwleiddiadau cysteamine a dulliau newydd yn seiliedig ar fecanweithiau a ddarganfuwyd yn ddiweddar yn cael eu hymchwilio (10). Mae treial clinigol Cam I/II yn mynd rhagddo (NCT03897361) i archwilio diogelwch ac effeithiolrwydd trawsblannu awtologaidd o fôn-gelloedd hematopoietig sy'n mynegi'r genyn CTNS ar ôl addasu lentifeirws ex vivo.

Mae'r astudiaeth bresennol yn asesu cwrs clinigol INC mewn carfan fawr o'r Almaen-Awstria, gan nodweddu ffactorau sy'n gysylltiedig â dilyniant y clefyd ac archwilio posibiliadau ar gyfer gwella ansawdd a strwythur gofal iechyd.

Herba Cistanche

DULLIAU

Er mwyn cymryd rhan, roedd yn rhaid i gleifion gael diagnosis o INC a chael triniaeth yn yr Almaen neu Awstria o fewn y 10 mlynedd diwethaf. Roedd caniatâd ysgrifenedig gwybodus gan y cleifion eu hunain a/neu eu rhieni/gwarcheidwaid yn orfodol. Derbyniodd pwyllgor moeseg Ysgol Feddygol Hannover gymeradwyaeth pwyllgor moeseg uwchraddol. Cynhaliwyd yr astudiaeth gan Ddatganiad Helsinki.

Roedd y data sylfaenol yn cynnwys dyddiad geni, rhyw, amser y diagnosis cychwynnol, a dechrau therapi systemig sy'n disbyddu cystin, dialysis, a thrawsblannu aren.

Casglwyd data yn ôl-weithredol o gofnodion iechyd y claf yn yr ysbytai sy’n cydweithredu: Roedd y rhain yn cynnwys yr archwiliad arferol mwyaf diweddar ynghyd â chanlyniadau arholiadau bob tua 12-misol o’r pwynt hwnnw hyd at 10 mlynedd ynghynt ac ar adeg y cyfnod cychwynnol. diagnosis.

Chwiliwyd cofnodion cleifion ar archwiliadau arferol am ddata anthropometrig, paramedrau labordy, meddyginiaeth, a symptomau clinigol. Cyfrifwyd canrannau ar gyfer taldra a phwysau cleifion (33). Paramedrau labordy i gyfrifo cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) yn ôl Schwartz 2009 [0.413 x (uchder mewn cm/serwm-creatinin mewn mg/dl)] ( 34) a cham CKD yn ôl KDIGO 2012 (35) wedi'u dogfennu, yn ogystal â'r lefel cystin mewn celloedd gwaed gwyn cymysg (nmol cystine / mg protein) i fonitro therapi gyda cysteina. Cafodd ffracsiwn leucocyte ei ynysu trwy allgyrchiad graddiant dwysedd. Dadansoddwyd cynnwys cystin trwy GC-MS a'i normaleiddio i gynnwys protein, lluoswyd ein canlyniadau â ffactor o 2 i gael 1/2 o ganlyniadau cystin. Gwerthoedd torbwynt oedd 0.1-0.5 nmol cystin/mg protein ar gyfer cludwyr a diffiniwyd rheolaeth therapi ddigonol mewn cleifion INC fel LCL o dan 1.00 nmol cystine/mg protein.

Roedd data ychwanegol yn cynnwys gwybodaeth am feddyginiaeth: cysteamine mewn g/m2 y dydd wedi'i gyfrifo yn ôl DuBois (36) gyda gorddos wedi'i ddiffinio ar yr uchafswm a argymhellir o 1.95 g/m2 y dydd (12), math o cysteamine (IRC vs. ERC), y defnydd o therapi hormon twf a meddyginiaeth ategol bellach. Cofnodwyd amlygiad o anemia, hypothyroidiaeth, ricedi, anffurfiadau ysgerbydol, symptomau gastroberfeddol, offthalmolegol, niwrolegol a chyhyrol, yn ogystal â'r angen am fwydo trwy diwb, fel newidynnau deuaidd.

Ar gyfer dadansoddiad ystadegol, defnyddiwyd R (fersiwn: 4.0.5) (37). Cynhwyswyd yr holl werthoedd dogfenedig ar gyfer paramedrau labordy a dos cystein. Adroddwyd data parhaus gan ddefnyddio'r cymedr rhifyddol a gwyriad safonol (SD) neu ganolrif, amrediad rhyngchwartel (IQR), ac ystod pan nad oedd data'n dilyn dosbarthiad arferol yn ôl prawf Shapiro-Wilk. Mynegwyd data categorïaidd gan ddefnyddio cyfrifiadau a chanrannau; roedd amlder cymharol bob amser yn cyfeirio at gyfanswm nifer y cleifion waeth beth fo'r gwerthoedd coll. Canolbwyntiwyd yn bennaf ar amcangyfrifwyr Kaplan-Meier gan gynnwys cyfyngau hyder 95 y cant (95 y cant CI) a phrofion gradd log ar gyfer gwerth-p. Gosodwyd lefel yr arwyddocâd ar p=0.05. Amser hyd nes y dadansoddwyd KRT (oedran mewn blynyddoedd ar y dialysis cyntaf neu drawsblaniad aren) a'i haenu ar gyfer oedran ar y diagnosis cychwynnol, rhyw, a blwyddyn geni i ymchwilio a oedd triniaeth yn gysylltiedig â'r cyfnod. I archwilio cydberthynas bosibl o ddata nad oedd yn dilyn dosraniad normal, defnyddiwyd plotiau gwasgariad, a chydberthynas Spearman. Po agosaf yw gwerth absoliwt cyfernod Spearman ρ at 1, y mwyaf y mae'r data'n cydberthyn. Yma, gosodwyd p i 0.02 i gynyddu'r tebygolrwydd o wrthod y rhagdybiaeth nwl.

Atodiad Cistanche

TRAFODAETH

Mae ein canlyniadau'n dangos bod triniaeth sy'n disbyddu cystin o INC yn yr Almaen ac Awstria yn debyg i ddata rhyngwladol arall a adroddwyd yn ddiweddar, gyda hyd goroesiad arennol yn cael ei bennu yn ôl oedran adeg diagnosis a dechrau therapi cysteina wedi hynny.

1. Cyflwyniad Clinigol

Er gwaethaf y cynnydd aruthrol y mae triniaeth wedi'i wneud yn ystod y degawdau diwethaf, mae INC yn parhau i fod yn gyflwr cronig difrifol (16, 28, 29).

Yn aml, yr arwydd cyntaf o INC y mae rhieni a chlinigwyr yn sylwi arno yw methiant i ffynnu (38). Gwelsom fod plant yn aml angen cymorth bwydo trwy diwb yn ifanc, gan barhau am nifer o flynyddoedd. Mae twf wedi bod yn baramedr canlyniadau pwysig mewn astudiaethau blaenorol gan ei fod yn adlewyrchu dylanwadau amlffactoraidd gwahanol agweddau ar y clefyd yn ogystal â llwyddiant therapiwtig (29, 38). Roeddem yn gallu dangos, er bod meddyginiaeth yn yr Almaen ac Awstria yn dechrau yn ifanc, roedd cleifion yn parhau i fod yn fyr iawn o ran statws. Mae ein canlyniadau yn cyd-fynd ag astudiaeth arall sy'n canolbwyntio ar dwf corff y claf cyn cychwyn KRT (23). Fodd bynnag, nid oedd ein data yn ddigonol i egluro'r amrywiaeth rhyng-unigol mawr, gyda nifer o gleifion yn cael llai o anawsterau nag eraill. Gallai'r canlyniadau hyn ddangos gwelliant yn hyd therapi a datblygiadau meddygol yn y blynyddoedd diwethaf, gan fod canraddau patholegol wedi'u crynhoi'n bennaf ar oedrannau iau ac oedolion a anwyd cyn 2001. Er bod angen dadansoddiadau trylwyr o'i effaith ar dwf mewn cleifion INC o hyd, rydym yn argymell dechrau cynnar triniaeth GH mewn babandod ar gyfer plant ag INC yn seiliedig ar yr awgrym o gyfeirio'r boblogaeth gyffredinol o fabanod â CKD (39).

Dangosodd ein hastudiaeth hefyd y bu methiant yr arennau wedyn wrth fynd yn hŷn. Roedd goroesiad arennol canolrifol cyffredinol cleifion Almaeneg ac Awstria yn cyfateb i'r garfan fawr Ewropeaidd-Twrcaidd a ddadansoddwyd yn ddiweddar gan Emma et al. (29). Fe wnaethom hefyd ddangos, mewn cleifion Almaeneg-Awstria, fod amser diagnosis cychwynnol yn cyfrif am wahaniaeth mawr mewn goroesiad arennol canolrifol gyda'n pwynt terfyn yn 1.5 oed (a ddewiswyd yn fympwyol yn iau nag mewn astudiaethau blaenorol (15, 30). ), yn canolbwyntio ar oedran ar y diagnosis cychwynnol yn ein carfan).

Ni ellid pennu gwybodaeth am symptomau extrarenal a'u cychwyn mor drylwyr ag y cynlluniwyd, ond roedd ein canlyniadau yn dal i roi cipolwg ar yr heriau mwyaf o ran y clefyd hwn. Yn cyfateb i astudiaethau rhyngwladol (30, 40), roedd hypothyroidiaeth, anemia, cymhlethdodau offthalmolegol, ysgerbydol a gastroberfeddol yn amlygiadau cyffredin iawn o INC. O ystyried y cofnodion iechyd anghyflawn ar y pwnc hwn, mae'n debygol yr effeithiwyd ar fwy o gleifion nag a ddogfennwyd yn y astudiaeth bresennol.

Powdr cistanche

2. Ansawdd Gofal Iechyd

Ein nod oedd nodweddu'r cwrs clinigol ar gyfer cleifion Almaeneg Awstria ag INC, gyda phrif ffocws ar asesu ansawdd eu gofal iechyd gan ddefnyddio data ar ddiagnosis a thriniaeth gychwynnol yn ogystal â chynnal dadansoddiad o ddos ​​a monitro therapïau penodol.

Yn ôl canfyddiadau Bertholet-Thomas et al. (15), roedd ein carfan yn gynrychioliadol o reolaeth INC mewn gwledydd datblygedig. Gwnaethom ddangos bod cymhwysiad systemig o systeamine yn cael ei gynnig i gleifion yn fuan iawn ar ôl y diagnosis cychwynnol, gan roi sylw i bwysigrwydd therapi sy'n disbyddu systin. Roedd y dosau rhagnodedig o systeamine systemig ar y lefel optimaidd yn unol â safonau rhyngwladol (12), ni waeth a ddefnyddiwyd IRC neu ERC. Ni chofnodwyd unrhyw orddosau perthnasol.

Gan fod mesur LCLs yn rhoi mewnwelediad anuniongyrchol i ymlyniad cleifion a llwyddiant cyffredinol triniaeth cysteamine, roedd dadansoddi'r agwedd hon yn drylwyr yn bwysig yn yr astudiaeth hon. Nod y therapi yw aros yn Llai na neu'n hafal i 1 nmol cystin/mg protein, gyda'r canlyniad optimaidd yn lefel Llai na neu'n hafal i 0.5 (31). Canfuom fod gan ein carfan LCLs boddhaol ar y cyfan wrth gyfrifo’r cymedr amser cyfartalog ar gyfer pob claf yn ogystal ag wrth ystyried pob mesuriad yn unigol. Roedd yn ymddangos bod y therapi yn ein carfan yn arbennig o effeithlon ar ôl ychydig flynyddoedd o driniaeth a nodir gan yr arsylwi bod y gwerthoedd hynny uwchlaw 1 nmol cystin / mg protein i'w cael yn iau na'r LCLs digonol. Mae cymharu ein canfyddiadau â data rhyngwladol (15, 29) yn rhyfeddol gan ei fod yn dangos, er y gallai fod lle i wella ar lefel unigol, bod gan y garfan hon reolaeth therapi gyffredinol eithriadol yn seiliedig ar LCL. Fodd bynnag, mae'r assay i ganfod LCL, y safon aur gyfredol i fonitro therapi cysteamine, yn dechnegol anodd ac nid yw ar gael bob amser. Mae biomarcwyr actifadu macrophage yn ymgeiswyr monitro addawol, gan adlewyrchu llid wedi'i gyfryngu gan macrophage mewn cystinosis. Yn eu plith, dangosodd gweithgaredd ensymau chitotriosidase i fod yn rhagfynegydd da o LCL ac roedd cydberthynas sylweddol i gymhlethdodau extrarenal (41). Gallai crynodiad ceroid mewn macroffagau (cynnyrch ocsidiad lysosomaidd LDL sy'n chwarae rhan bwysig yn natblygiad atherosglerosis) ddod yn farciwr yn y dyfodol i fonitro priodweddau gwrthocsidiol cystein (42). Ni ddylid cyfyngu monitro ymlyniad therapi i ddadansoddi effeithiau cysteina uniongyrchol, ond dylai hefyd gynnwys olrhain biomarcwyr cymhlethdodau afiechyd, megis statws esgyrn (43), swyddogaeth thyroid, a metaboledd glwcos. Yn ddiau, y biomarcwr clinigol mwyaf perthnasol sy'n gysylltiedig â'r effaith systeamine yw cadw cyfradd hidlo glomerwlaidd (44) ac efallai mai dyma'r cymhelliant gorau ar gyfer cadw at therapi.

Roedd oedran ar y diagnosis cychwynnol yn ein carfan cleifion yn debyg i brofiadau diweddar mewn gwledydd eraill (15, 29). Yn ddiddorol, yn ein carfan yn ymestyn dros bedwar degawd, nid oedd dyddiad geni mwy diweddar yn gysylltiedig â diagnosis cynharach na goroesiad arennol gwell yn berthnasol, gan arwain at y rhagdybiaeth nad yw ymwybyddiaeth o ddiagnosis o systinosis ym mlwyddyn gyntaf bywyd wedi cynyddu ac yn optimaidd. efallai bod dull therapiwtig wedi'i gyrraedd eisoes. Felly, mae angen gweithredu mentrau newydd, megis sgrinio babanod newydd-anedig i alluogi diagnosis cynharach, i gyflawni canlyniadau hyd yn oed yn fwy ffafriol. Mae'n rhaid nodi, fodd bynnag, ei bod yn aneglur ar hyn o bryd a yw triniaeth cysteina yn dwyn mwy o fanteision na risgiau o'i gychwyn cyn i blant brofi symptomau INC.

3. Cyfyngiadau

Roedd cysylltiad agos rhwng cyfyngiadau ein hastudiaeth a’i natur ôl-weithredol ac yn bennaf roedd yn cynnwys cofnodion anghyflawn ar rai cleifion yn ogystal â dosbarthiad heterogenaidd o hyd apwyntiad dilynol unigol.

Nid oedd unrhyw wybodaeth ar gael am y diffyg genetig sylfaenol.

Yn enwedig mewn achosion lle nad oedd adroddiadau ar amlygiadau allanol, roedd yn parhau i fod yn aneglur a oedd y wybodaeth ar goll neu a oedd y symptomau heb ddigwydd, felly mae'n bosibl bod mwy o gleifion wedi'u heffeithio. Mae ein niferoedd ar yr amlygiadau hynny i'w deall felly fel cyfrif bychan. Hefyd, roedd oedrannau cleifion ar y cychwyn yn parhau i fod yn ansicr. O ran yr holl amlygiadau allanol ac yn enwedig ein data ar dwf, ni ellid gwerthuso gwybodaeth bwysig: Nid oedd data ar feddyginiaeth ategol, ymyrraeth faethol, asidosis, clefyd esgyrn, a ffactorau therapiwtig eraill yn ymwneud â chlefydau ar gael.

Ar gyfer dadansoddiadau Kaplan-Meier, cynhwyswyd data ar wyth claf er nad oedd yn hysbys a oedd y bobl hyn wedi cael dialysis cyn eu dyddiad trawsblannu dogfenedig. Yn ein barn ni, fodd bynnag, ystyriwyd ei bod yn bwysig cynnwys data ar y cleifion hyn serch hynny er mwyn osgoi colli gwybodaeth werthfawr.

Yn ogystal, er ei fod yn garfan fawr ar gyfer astudiaethau cenedlaethol ar y clefyd amddifad hwn, roedd dadansoddiad ystadegol yn dal i fod yn ddiffygiol oherwydd ei faint sampl cymharol fach.

Gallai lefel benodol o ragfarn hefyd fod wedi chwarae rhan gan fod dyddiadau geni cleifion yn amrywio'n fawr ac mae gofal iechyd wedi newid yn sylfaenol ar gyfer cleifion a aned yn fwy diweddar. Mae'n bosibl bod newidiadau mewn ymwybyddiaeth a gwybodaeth ddofn o INC, datblygiadau fferyllol megis argaeledd cysteamine a hormonau twf, datblygiadau mewn KRT ond hefyd nodweddion cleifion unigol megis ymlyniad ac agweddau seicogymdeithasol yn gyffredinol wedi cael effaith ar ein harsylwadau na allwn eu gwahaniaethu. na meintioli.

Ymhellach, efallai bod tuedd samplu gan mai anaml y ceir rhaglenni cydgysylltiedig ar gyfer trosglwyddo gofal i ganolfannau arbenigol pan fyddant yn oedolion ac felly roedd yn anodd iawn cynnwys cleifion sy'n oedolion yn yr astudiaeth hon. Cysylltwyd yn eang ag neffrolegwyr sy'n oedolion ond ni wnaethant adrodd yn ôl. Mae mwyafrif yr holl ganolfannau arenneg bediatrig yn yr Almaen sy'n trin cleifion â systinosis wedi cynnwys eu data yng nghofrestrfa Cymdeithas Arenneg Pediatrig yr Almaen. Yn ein barn ni, sefydlu cofrestrfeydd cenedlaethol a rhyngwladol fydd yr allwedd i ddeall a rheoli’r clefyd amddifad hwn yn y dyfodol.

Capsiwlau Cistanche

CASGLIAD

Yr astudiaeth hon yw'r gyntaf i nodweddu'n helaeth garfan fawr o gleifion ag INC yn yr Almaen ac Awstria, gyda ffocws ar y degawd blaenorol. Mae ein canfyddiadau yn tanlinellu bod angen monitro effeithiau triniaeth mewn clefydau prin yn barhaus gan fentrau rhyngwladol. Mae ein canlyniadau'n cadarnhau adroddiadau rhyngwladol diweddar bod triniaeth â systeamine yn ddigonol, tra bod angen optimeiddio agweddau eraill o'r clefyd, megis twf a thriniaeth amlygiadau allanol, yn y dyfodol.

CYFEIRIADAU

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Grŵp Ymchwil Cydweithredol Cystinosis. Cysylltiad y genyn ar gyfer cystinosis â marcwyr ar fraich fer y cromosom 17. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Tref M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. Mae genyn newydd sy'n amgodio protein pilen annatod yn cael ei dreiglo mewn cystinosis neffropathig. Nat Genet. (1998) 18:319–24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Sail foleciwlaidd cystinosis: dosbarthiad daearyddol, canlyniadau swyddogaethol treigladau yn y genyn CTNS, a photensial ar gyfer atgyweirio. Nephron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blagero J, Howard T, Johnson AS, Curran JE, Garcia YR, et al. Mae'r dilead 57 kb mewn cleifion systinosis yn ymestyn i TRPV1 gan achosi dadreoleiddio trawsgrifio mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Ardoll M, Feingold J. Amcangyfrif nifer yr achosion o glefydau un genyn yr arennau yn symud ymlaen i fethiant arennol. Arennau Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Dilyniant cenhedlaeth nesaf fel prawf ail haen mewn sgrinio babanod newydd-anedig trwybwn uchel ar gyfer systinosis neffropathig. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Sgrinio newydd-anedig moleciwlaidd yn yr Almaen: dilyniant ar gyfer cystinosis. Mol Genet Metab Rep (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Gofal cydgysylltiedig, cost-effeithiol ar gyfer clefyd prin: y rhaglen ymgynghori â chleifion allanol cystinosis yn RoMed. NEJM Catal Innov Gofal Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Mecanweithiau moleciwlaidd ac opsiynau triniaeth ar gyfer cystinosis neffropathig. Tueddiadau yn Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Cryniad cystin mewn ffibroblastau systinotig o gystin rhydd sy'n gysylltiedig â phrotein ond nid cystein. Biochem J. (1982) 208:823–30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Cystinosis Nephropathig: dogfen consensws rhyngwladol. Trawsblaniad Dial Nephrol. (2014) 29(Suppl 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Mae mutant sebrafish Cystinosis (CTNS) yn dangos camweithrediad glomerwlaidd a thiwbaidd proneffrig. Cynrychiolydd Gwyddonol (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi AS, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Mae diffyg cystinosis yn achosi difrod podocyt a cholled sy'n gysylltiedig â symudedd celloedd cynyddol. Arennau Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Golygfa fyd-eang o systinosis neffropathig: canlyniadau arolwg o 30 o wledydd. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Cystinosis nephropathig mewn oedolion: hanes naturiol ac effeithiau therapi cystamin llafar. Ann Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AC, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Ymarfer clinigol: asesiad offthalmolegol safonol arfaethedig ar gyfer cleifion â cystinosis. Offthalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Cystinosis y tu hwnt i'r arennau: system gastroberfeddol a chynnwys cyhyrau. Gastroenterol BMC. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Cymhlethdodau endocrinaidd hirdymor cystinosis. Pediatr Minerva. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Twf a datblygiad glasoed mewn cystinosis neffropathig. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Gweithrediad y ceilliau mewn dynion â systinosis neffropathig babanod. Atgynhyrchiad Hum. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Metaboledd esgyrn a mwynau mewn plant â systinosis nephropathig o'i gymharu ag endidau CKD eraill. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Twf y corff, ardal braster braich uchaf, a pharamedrau clinigol mewn plant â systinosis nephropathig o'i gymharu ag endidau clefyd cronig yr arennau pediatrig eraill. J Etifeddu Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Rheoli clefyd esgyrn mewn cystinosis: datganiad o gynhadledd ryngwladol. J Etifeddu Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Diffygion asgwrn cynhenid ​​mewn llygod systinotic. Am J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Ffnoteip niwroseicolegol a niwroanatomegol mewn 17 o gleifion â cystinosis. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Cymhlethdodau oedolion o cystinosis neffropathig: adolygiad systematig. Pediar Nephrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Cynnydd methiant arennol cronig mewn grŵp hanesyddol o gleifion â systinosis neffropathig. Astudiaeth Gydweithredol Ewropeaidd ar Cystinosis. Pediar Nephrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Asesodd astudiaeth garfan ryngwladol dros bum degawd ganlyniadau cystinosis neffropathig. Arennau Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Mae therapi cysteamine yn gohirio datblygiad cystinosis neffropathig ymhlith pobl ifanc hwyr ac oedolion. Arennau Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Newid o sytheamine rhyddhau ar unwaith i ryddhau estynedig mewn cleifion systinosis nephropathig: astudiaeth canolfan sengl bywyd go iawn ôl-weithredol. Nephrol Pediatrig. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Ymchwil diweddar mewn cystinosis llygadol: systemau dosbarthu cyffuriau, dulliau canfod cysteamine, a safbwyntiau'r dyfodol. Fferylliaeth. (2020) 12:1177. doi 10.3390/fferylliaeth12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Mynegai Corff-Màs für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Kinderheilk Monatsschr. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Hafaliadau newydd i amcangyfrif GFR mewn plant â CKD. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Clefyd yr Arennau: Gwella Canlyniadau Byd-eang (KDIGO) Gweithgor CKD. Canllaw ymarfer clinigol KDIGO 2012 ar gyfer gwerthuso a rheoli clefyd cronig yn yr arennau. Suppl Int Arennau. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Fformiwla i amcangyfrif yr arwynebedd arwyneb bras os yw'r uchder a'r pwysau yn hysbys. Med Intern Arch. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Tîm Craidd. R: Iaith ac Amgylchedd ar gyfer Cyfrifiadura Ystadegol. Fienna (2021). Ar gael ar-lein yn: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Canlyniad hirdymor cystinosis neffropathig: 20-profiad un ganolfan o flynyddoedd. Pediar Nephrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Argymhellion arfer clinigol ar gyfer triniaeth hormon twf mewn plant â chlefyd cronig yn yr arennau. Nat Parch Nephrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Sbectrwm clinigol a threigladol cleifion Twrcaidd â cystinosis. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Chitotriosidase fel Biomarcwr Newydd ar gyfer Monitro Therapiwtig o Systinosis Nephropathig. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Gollyngiad DS. Mae cysteamine yn atal ocsidiad lysosomaidd o lipoprotein dwysedd isel mewn macroffagau dynol ac yn lleihau atherosglerosis mewn llygod. Atherosglerosis. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.atherosglerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Mae pobl ifanc yn eu harddegau ac oedolion ifanc â systinosis neffropathig yn arddangos afiechyd esgyrn sylweddol a nam cortigol. Pediar Nephrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. Nesterova G, Nesterova G, Williams C, Williams C, Bernardini I, Bernardini I, et al. Cystinosis: swyddogaeth glomerwlaidd arennol a thiwbaidd arennol ynghylch cydymffurfio â therapi sy'n disbyddu cystin. Pediar Nephrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Connell 1 , Mehefin Oh2 , Klaus Arbeiter 3 , Anja Büscher 4 , Dieter Haffner 1 , Jessica Kaufeld5 , Christine Kurschat 6 , Christoph Mache7 , Dominik Müller 8 , Ludwig Patzer 9 , Lutz T. Burk öoff 10 , Lutz Hard Weber 10 , , Lutz T. Weitz 12 , Katharina Hohenfellner 13 a Lars Pape 1,4

1 Adran yr Arennau Pediatrig, yr Afu a Chlefydau Metabolaidd, Ysgol Feddygol Hannover, Hannover, yr Almaen,

2 Adran Neffroleg Pediatrig, Ysbyty Athrofaol Hamburg-Eppendorf, Hamburg, yr Almaen,

3 Is-adran Neffroleg Pediatrig a Gastroenteroleg, Adran Pediatrig a Meddygaeth y Glasoed, Prifysgol Feddygol Fienna, Fienna, Awstria,

4 Adran Pediatrig II, Ysbyty Athrofaol Essen, Prifysgol Duisburg-Essen, Essen, yr Almaen,

5 Adran Neffroleg a Gorbwysedd, Ysgol Feddygol Hannover, Hannover, yr Almaen,

6 Adran II o Feddygaeth Fewnol, Canolfan Meddygaeth Foleciwlaidd Cologne a'r Ganolfan ar gyfer Clefydau Prin Cologne, Cyfadran Meddygaeth ac Ysbyty Athrofaol Cologne, Prifysgol Cologne, Cologne, yr Almaen,

7 Ysbyty Athrofaol Plant a Phobl Ifanc, Prifysgol Graz, Graz, Awstria,

8 Is-adran Areneg Pediatrig, Meddygaeth Prifysgol Charité, Berlin, yr Almaen,

9 Ysbyty Plant a’r Glasoed, Elisabeth Krankenhaus, Halle, yr Almaen,

10 Adran Neffroleg Pediatrig, Ysbyty Plant a'r Glasoed, Ysbyty Athrofaol Cologne, Cyfadran Meddygaeth, Prifysgol Cologne, Cologne, yr Almaen,

11 Adran Pediatrig I, Ysbyty Plant Prifysgol Heidelberg, Heidelberg, yr Almaen,

12 Ysbyty Athrofaol Plant a'r Glasoed, Prifysgol Tübingen, Tübingen, yr Almaen,

13 Ysbyty Plant, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, yr Almaen