Mecanweithiau Moleciwlaidd Posibl o Blinder Cronig Mewn COVID Hir A Chlefydau Feirysol Eraill Rhan 1

Haniaethol

Yn hanesyddol, mae COVID{0}} wedi dod i'r amlwg fel un o afiechydon mwyaf dinistriol y ddynoliaeth, sy'n creu argyfwng iechyd na ellir ei reoli ledled y byd. Hyd yn hyn, mae'r afiechyd hwn wedi costio miliynau o fywydau ac yn parhau i barlysu economi a thwf cymdeithasol gwareiddiad dynol, gan adael difrod parhaus a fydd yn cymryd amser eithriadol o hir i'w atgyweirio. Er bod mwyafrif y cleifion heintiedig yn goroesi ar ôl adweithiau ysgafn i gymedrol ar ôl dwy i chwe wythnos, mae poblogaeth gynyddol o gleifion yn dioddef am fisoedd gyda symptomau difrifol a hirfaith o flinder, iselder ysbryd a phryder. Nid yw’r cleifion hyn yn llai na 10% o gyfanswm yr unigolion sydd wedi’u heintio â COVID-10 â symptomatoleg glinigol gronig nodedig, a elwir gyda’i gilydd yn dilyniannau ôl-aciwt o COVID-19 (PASC) neu’n COVID pellter hir yn fwy cyffredin. Yn ddiddorol, mae COVID pellter hir a llawer o glefydau firaol gwanychol yn arddangos ystod debyg o symptomau clinigol blinder cyhyrau, pendro, iselder ysbryd, a llid cronig. Yn ein herthygl adolygu gyfredol sy'n seiliedig ar ddamcaniaeth, rydym yn ceisio trafod mecanwaith moleciwlaidd blinder cyhyrau mewn COVID pellter hir, a chlefydau firaol eraill fel y'u hachosir gan HHV6, Powassan, firws Epstein-Barr (EBV), a HIV. Rydym hefyd yn trafod tebygrwydd patholegol blinder cyhyrau a achosir gan firws ag enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig (ME/CFS).

Gall Cistanche weithredu fel teclyn gwella gwrth-blinder a stamina, ac mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gallai decoction Cistanche tubulosa amddiffyn hepatocytes yr afu a chelloedd endothelaidd sydd wedi'u difrodi mewn llygod sy'n cynnal pwysau yn effeithiol, dadreoleiddio mynegiant NOS3, a hyrwyddo glycogen hepatig. synthesis, gan roi effeithiolrwydd gwrth-blinder. Gallai dyfyniad Cistanche tubulosa sy'n llawn glycoside ffenylethanoid leihau'n sylweddol y creatine serwm kinase, lactate dehydrogenase, a lefelau lactad, a chynyddu'r lefelau hemoglobin (HB) a glwcos mewn llygod ICR, a gallai hyn chwarae rôl gwrth-blinder trwy leihau'r difrod cyhyrau ac oedi'r cyfoethogi asid lactig ar gyfer storio ynni mewn llygod. Fe wnaeth Tabledi Cistanche Tubulosa Cyfansawdd ymestyn yr amser nofio pwysau yn sylweddol, cynyddu'r gronfa glycogen hepatig, a gostwng lefel wrea serwm ar ôl ymarfer mewn llygod, gan ddangos ei effaith gwrth-blinder. Gall decoction Cistanchis wella dygnwch a chyflymu'r broses o ddileu blinder wrth ymarfer llygod, a gall hefyd leihau uchder creatine kinase serwm ar ôl ymarfer llwyth a chadw uwch-strwythur cyhyrau ysgerbydol llygod yn normal ar ôl ymarfer corff, sy'n dangos bod ganddo'r effeithiau o wella cryfder corfforol a gwrth-blinder. Fe wnaeth Cistanchis hefyd ymestyn amser goroesi llygod â gwenwyn nitraid yn sylweddol a gwella'r goddefgarwch yn erbyn hypocsia a blinder.

Cliciwch ar flinedig

【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Geiriau allweddolIFN , Microglia, CD4+ a CD8+ celloedd T, Mitocondria

Rhagymadrodd

Mae rôl haint firaol mewn blinder cyhyrau wedi'i drafod ers amser maith ym maes ME / CFS [1]. Mae ME / CFS yn glefyd llidiol cronig a nodweddir gan wendid cyhyrau difrifol, blinder, poen, pen ysgafn, a niwl yr ymennydd [2]. Un o symptomau mwyaf gwanychol ME/CFS yw anhwylder ôl-ymdrechgar (PEM), lle mae claf yn dioddef blinder cyhyrau difrifol ac ymarferion gwybyddol ac orthostatig ar ôl ymarfer ysgafn. Gall y dirywiad difrifol hwn mewn symptomau achosi claf i fod yn gaeth i'r gwely am amser hir yn amrywio o 24 awr i sawl mis [3, 4]. Er nad yw mecanwaith moleciwlaidd gwaelodol blinder cyhyrau difrifol mewn ME / CFS yn hysbys, mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu y gallai llid mewngellol a chynhyrchiadau gorliwiedig o gyfryngwyr llidiol gyfrannu at pathogenesis blinder cyhyrau trwy hyrwyddo dirywiad celloedd cyhyrau ysgerbydol a hefyd atal gwahaniaethu celloedd progenitor cyhyrau [5, 6]. Fodd bynnag, nid yw'n hysbys sut mae'r llid yn cael ei gychwyn. Yn y cyd-destun hwn, gallai mecanwaith “taro a rhedeg” o haint firaol fod yn hollbwysig lle ystyrir bod haint firaol dros dro yn cryfhau cyfres o ddigwyddiadau llidiol gan achosi aflonyddwch imiwnolegol parhaus [7]. Gallai “damcaniaeth adweithio firws” fod yn fecanwaith arall [8], sy'n awgrymu y gallai adweithio firysau gan gynnwys EBV a HHV6 ac yna rhaeadr o ddigwyddiadau llidiol gyfrannu at pathogenesis ME / CFS [1]. Er gwaethaf y rhagdybiaethau cystadleuol hyn, ni ellir diystyru rôl haint firaol yn pathogenesis blinder cyhyrau. Yn ddiddorol, mae pandemig diweddar o COVID-19 hefyd yn arddangos symptomau parhaus o flinder a gwendid mewn tua 10% o'i oroeswyr gan ailadrodd rôl bosibl haint firws yn pathogenesis syndrom blinder cronig [9]. Mae ein herthygl adolygiad hapfasnachol cyfredol yn trafod sut mae heintiau firaol HHV6, Powassan, EBV, HIV, a SARS-CoV2 yn mabwysiadu mecanwaith imiwnolegol cyffredin sydd o bosibl yn arwain at flinder cyhyrau gwanychol.

HHV6 a syndrom blinder cronig

Cyflwynwyd y cysylltiad posibl rhwng HHV6 a llid cronig gyntaf ym 1992 gan Buchwald et al. [10] pan gafodd carfan o 259 o gleifion heintiedig HHV ddiagnosis o actifadu lymffosytig difrifol a nam gwybyddol. Er, roedd yr astudiaeth honno'n ddadleuol [11] i brofi'r cysylltiad rhwng syndrom blinder cronig (CFS) a HHV6, yn yr un flwyddyn, Kato et al. [12]

adrodd am astudiaeth achos gyda menyw 31-mlwydd-oed a dderbyniwyd i ddechrau gyda CFS, a drowyd allan i fod yn bositif gyda titer uchel o antigen gwrth-HHV6. Yn ddiweddarach, nododd astudiaeth yn seiliedig ar PCR [13] upregulations cryf o HHV6 A a B mRNAs mewn 7 o 13 o gleifion CFS gyda titer uchel o antigen cynnar HHV6 yn dangos cydberthynas gref rhwng haint HHV6 a CFS. At hynny, sefydlodd upregulation cryf o wrthgorff IgM yn erbyn antigen cynnar HHV6 (EA) [14] mewn 93 o 154 o gleifion CFS (60%) [15] gysylltiad posibl arall rhwng HHV6 a CFS. Er bod mecanwaith moleciwlaidd haint a blinder HHV6 yn dal yn aneglur, roedd yn hysbys bod HHV6 yn achosi ymateb gwrthimiwnedd acíwt. Er bod straen HHV6-A a B yn heintio celloedd T sytotocsig CD4 + a CD8+ [16], ar haint, mae HHV6 yn atal mynegiant IL12 yn ddetholus ac yn atal y polareiddio T1 o CD4 + celloedd T [16]. Mewn celloedd T CD4 + heintiedig, mae HHV6 hefyd yn atal yr ymateb toreithiog trwy is-reoleiddio mynegiant IL2 [17] ac ychwanegu at arestiad cylchred celloedd [18]. Mae'r holl ddigwyddiadau hyn yn ysgogi signalau apoptotig i gelloedd T CD4+ (Ffig. 1). Mewn ymateb i'r celloedd T apoptotig hyn, mae macrophages yn perfformio ffagocytosis ac yn ychwanegu at ficro-amgylchedd gwrthlidiol "imiwnooddefol" a nodweddir gan lefelau uchel o TGF- ac IL-10 [19]. Yn ogystal, mae ymateb marwolaeth i gelloedd T CD4 + yn achosi ataliad aciwt o gynhyrchu IFN- gwrth-feirws [20, 21]. Yn ddiddorol, gwyddys yn hanesyddol bod llai o IFN- a mwy o IL-10 yn atal llid [22, 23]. Felly, mae rôl haint HHV6 acíwt o ran ysgogi llid yn ymddangos yn anodd ei chael. Un mecanwaith posibl fyddai dianc celloedd CD4+ T sydd wedi'u heintio'n barhaus o'r llwybr apoptotig acíwt a grybwyllir uchod a allai ysgogi ymateb ymfflamychol mewn macroffagau a chelloedd glial. Mae adroddiad diweddar hefyd yn awgrymu bod HHV6A yn ysgogi llid a mudo celloedd microglial yn uniongyrchol trwy actifadu TREM2 ac ApoE [24]. Felly, efallai y bydd haint HHV6 gweithredol, ond nid digwyddiad gwrthimiwnedd acíwt, yn uniongyrchol gyfrifol am fod yn gyfrifol am y activation microglial [25], a demyelination posibl [26]. Ymhellach, nododd astudiaeth ddiweddar [27] fod cleifion â demyelination mewn CNS yn arddangos bandiau oligoclonal imiwnoweithredol HHV yn eu hylif serebro-sbinol gan nodi cysylltiad posibl rhwng enseffalopathi tebyg i sglerosis ymledol (MS) a haint HHV. .

Serch hynny, dadreoleiddio 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8h2dg) [28], marciwr straen DNA, yn CSF cleifion enseffalopathi HHV6 ac adferiad sylweddol ar ôl Edarvone, cyffur ALS a gymeradwywyd gan FDA. cadarnhawyd ymhellach bresenoldeb ymateb enseffalopathig mewn cleifion HHV6. Dangosodd yr astudiaeth honno fod gan 43.7% o bynciau enseffalopathi HHV6 8h2dg uwch. Mae symptomau clinigol fel blinder cyhyrau, aflonyddwch cwsg, problemau gyda chydbwysedd, symudedd diffygiol, a ffitiau yn nodweddion patholegol enseffalopathi [29, 30]. Felly, ynghyd â mecanwaith actifadu imiwnedd parhaus, gallai haint HHV6 hefyd sbarduno ymateb straen penodol i CNS gan arwain at lid microglial [24], demyelination [31], straen ocsideiddiol [32], a niwed niwronaidd [33], a allai arwain at amlygiadau clinigol o ddiffyg gwybyddol, anableddau emosiynol, a blinder cyhyrau. Mae haint HHV6 yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol yn sbarduno niwroddirywiad. Mewn mecanwaith anuniongyrchol, mae HHV6A yn hyrwyddo mynegiant microglial o beta amyloid (A ) [24], secretion phospho-tau [24], ac anwythiad IL-1. Ar ben hynny, mae HHV6 yn achosi apoptosis o gelloedd purkinje cerebellar yn uniongyrchol [34] gan awgrymu ei rôl uniongyrchol mewn niwroddirywiad. Fel mecanwaith, gallai tarfu ar signalau TLR4 [35] ac actifadu TLR9 [36] ac yna actifadu ffactor niwclear κB (NF-κB) [37] chwarae rhan allweddol wrth ysgogi digwyddiadau signalau pro-llidiol. Mae haint HHV6 hefyd yn cyfrannu'n sylweddol at ddadfyelination canolog ac ymylol. Mae virions HHV6 yn heintio celloedd epilator oligodendroglial (OPCs) yn uniongyrchol yn achosi arestiad cylchred celloedd yn y cyfnod G1 / S ac yn atal ei aeddfedu i oligodendrocytes [38]. Mae adroddiadau eraill yn awgrymu bod HHV-6Mae genyn cudd U94 yn atal mudo a myeliniad OPCs yn uniongyrchol [39]. Yn debyg i'r sefyllfa yn y CNS, mae HHV6 hefyd yn achosi demyelination ymylol trwy haint uniongyrchol ar y system nerfol ymylol yn y ganglia synhwyraidd dorsal [40, 41].

Gyda'i gilydd, mae mecanweithiau canolog ac ymylol demyelination a achosir gan HHV yn arwain at golli cynyddol dargludiad nerf i'r derfynell synaptig yn y gyffordd niwrogyhyrol gan arwain at wendid a blinder cyhyrau (Ffig. 1).

Enseffalitis firws Powassan a blinder cronig

Adroddwyd am enseffalitis firws Powassan (POWV) gyntaf ym 1958, pan ganfuwyd y titer o POWV, arbovirus niwro-ymledol, o awtopsi ymennydd bachgen ifanc a fu farw yn Powassan, Ontario [42]. Mae'n glefyd a achosir gan flavivirus a gludir gan drogod [43, 44] sy'n dangos sbectrwm eang o ymatebion niwrolidiol [45] yn yr ymennydd a llinyn y cefn gan gynnwys cywirdeb rhwystr gwaed-ymennydd dan fygythiad, ymdreiddiad gwell o gelloedd T llidiol [46, 47], actifadu microglial difrifol [47], a demyelination [48] o oligodendrocytes sy'n arwain at wenwyndra niwronaidd. Er nad yw'n hysbys a all POWV ysgogi mecanwaith gwrthimiwnedd acíwt tebyg i'r hyn a welir yn HHV6, dangosodd astudiaeth ddiweddar [49] fod toreth gadarn o gelloedd T1 adweithiol yn spleens y llygod sydd wedi'u heintio â POWV. Mae'r canfyddiad hwn yn awgrymu, yn wahanol i HHV6, bod POWV yn ysgogi'r ymateb llidiol yng nghyfnod cynnar yr haint. Yn ystod cyfnod acíwt yr haint, mae imiwnedd cynhenid ​​​​yn cael ei actifadu (Ffig. 2) er mwyn amddiffyn rhag haint POWV. Mae un mecanwaith o'r fath yn cynnwys actifadu celloedd B a mynegiant dilynol gwrthgyrff IgM. Yn wir, mae gwrthgyrff IgM uchel wedi'u nodi yn CSF a sera o gleifion acíwt sydd wedi'u heintio â POWV [44]. Mae gwrthgorff IgM yn achosi sytowenwyndra celloedd sydd wedi'u heintio â firws yn uniongyrchol. Gallai mecanwaith amddiffynnol arall gynnwys actifadu acíwt celloedd lladd naturiol (NK) a chelloedd lladd naturiol T (NKT) [50] ac yna rhyddhau cytocin gwrthfeirysol IFN (Ffig. 2). Er nad yw'r mecanwaith hwn wedi'i sefydlu eto mewn haint POWV, dangoswyd bod clefyd bacteriol arall a gludir gan drogod, sef clefyd Lyme [51], yn actifadu celloedd NK yn uniongyrchol mewn enseffalitis a gludir gan drogod. Er nad yw cysylltiad uniongyrchol rhwng POWV a chelloedd NK wedi'i sefydlu eto, mae heintiau o flaviviruses eraill fel firws Gorllewin Nîl (WNV), firws dengue (DENV), firws twymyn felen (YFV), firws enseffalitis Japaneaidd (JEV), a thic. firws enseffalitis a gludir (TBEV), wedi'u dangos i achosi actifadu celloedd NK yn uniongyrchol [52]. Fodd bynnag, mae POWV yn heintio macroffagau yn uniongyrchol (Ffig. 2) yn gynnar yn y safle bwydo trogod [53, 54], a allai sbarduno actifadu celloedd NK a NKT i gynhyrchu IFN gan achosi ymateb cytotocsig mewn firysau POWV (Ffig. 2). Gallai actifadu celloedd T sytotocsig ac yna secretion perforin a gransym B fod yn fecanwaith arall [55] ar gyfer sytotocsigedd celloedd sydd wedi'u heintio â firws (Ffig. 2). Fodd bynnag, gallai haint acíwt ac yna actifadu ymateb imiwn cynhenid ​​​​yn barhaus a chynhyrchu IFN ysgogi celloedd cyflwyno antigen hefyd. Gallai actifadu macroffagau, celloedd dendritig, a microglia oherwydd cynhyrchiad IFN difrifol, droi ymateb llidiol addasol i lawr yr afon yn seiliedig ar gelloedd gan achosi niwro-lid difrifol (Ffig. 2).

Yn debyg i glefydau eraill a gludir gan drogod fel clefyd Lyme, mae salwch POWV acíwt yn cyflwyno sbectrwm amrywiol o symptomau clinigol [56] gan gynnwys twymyn, poen, cur pen, a gwendid cyhyrau. Mae patrymau triniaeth yn symptomatig ac yn gefnogol i raddau helaeth ac felly'n cyfrannu at gwrs anrhagweladwy salwch dros amser. Yn ddiddorol, un o'r amlygiadau clinigol mwyaf cyffredin o enseffalitis POWV yw blinder cyhyrau. Mae enseffalitis yn aml yn gysylltiedig â mwy o ddemyelination [57] o nerfau ymylol [58] sydd yn ei dro yn achosi nam ar ddargludiad ïon trwy niwronau synhwyraidd [59] gan arwain at annormaleddau mewn swyddogaeth niwrogyhyrol [60].

Yn seiliedig ar adroddiad ystadegol diweddar gan y CDC [61], mae hanner y bobl sy'n goroesi enseffalitis POWV difrifol yn parhau i ddioddef o wendid cyhyrau hirdymor a blinder yn dilyn eu cyfnod haint acíwt. Weithiau, gall haint difrifol a chronig o POWV achosi parlys cyflawn ar un ochr i'r corff, a ddisgrifir yn glinigol fel hemiplegia [61]. Mae offthalmoplegia cyflawn [61] gyda cholli swyddogaeth cyhyrau llygad yn y ddau lygad hefyd yn gyffredin mewn cleifion POWV. Nododd astudiaeth electroenceffalogram manwl (EEG) y gallai dadfyeliad difrifol o fater gwyn yn y llabed amser gyfrannu at golli swyddogaeth niwronaidd i lawr yr afon sy'n rheoli symudiad cyhyr ymylol. Mae llenyddiaeth arall yn adrodd am ymdreiddiad sylweddol o POWV yng nghorn fentrol llinyn y cefn [62] a allai hefyd gyfrannu at yr ymateb dadfyelinaidd yn y system nerfol ymylol a bod yn achos posibl gwendid difrifol meinwe cyhyrau ymylol a welwyd yn glinigol. Gyda'i gilydd, mae'r adroddiadau hyn yn awgrymu bod blinder cyhyrau mewn cleifion sydd wedi'u heintio â POWV o bosibl yn ganlyniad i gyfuniad o ffactorau gan gynnwys ymateb dadfyelinu difrifol yn yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn, mynegiant cynyddol o IFN, ymdreiddiad celloedd T llidiol trwy'r BBB , ac actifadu microglial.

Haint firws Epstein-Barr (EBV) a gwendid cyhyrau

Mae EBV yn firws herpes DNA sy'n lledaenu'n bennaf trwy secretiadau llafar ac yn heintio lymffocytau preswyl B (Ffig. 3) yn yr epitheliwm oropharyngeal [63]. Ar ôl cael ei heintio, mae EBV yn trawsnewid celloedd B yn gelloedd lymffoblastoid cell B sy'n mynd i mewn i'r ffoligl yn y pen draw, ac yn ehangu i ffurfio canolfan germinal (GC) [64]. Mae ymateb amddiffynnol y gwesteiwr yn dod yn weithgar iawn ar y cam hwnnw, sy'n ennyn ymateb sytotocsig o gelloedd NK, celloedd CD8+, a CD4 + T (Ffig. 3). Mae celloedd cof B heintiedig yn aros yn gudd yn ystod y cam hwn. Fodd bynnag, yn dilyn haint eilaidd, mae'r celloedd cof B hyn yn trosi'n gyflym i gelloedd plasma B. Er mai celloedd B yw prif darged haint EBV, gall celloedd T hefyd gael eu heintio gan EBV [65]. Gall y lymffocytau hyn dreiddio BBB [66] ac ymgysylltu â microglia (Ffig. 3). Mewn rhai achosion, mae EBV yn heintio microglia yn uniongyrchol [67]. Ar ôl haint, mae episomau extrachromosomal o EBV [68], yn modiwleiddio ymateb imiwn y gwesteiwr trwy ysgogi mynegiant ystod eang o cytocinau llidiol megis IFN- , TNF- , ac IL -2 [69], NF-κB [ 70], ac amlhau lymffocytau T llidiol. Mecanwaith posibl arall o lid CNS yw dynwared moleciwlaidd, lle mae homoleg rhwng antigen niwclear EBV-1 (EBNA-1) a phrotein sylfaenol myelin (MBP) y gwesteiwr yn ysgogi actifadu celloedd T awtoweithredol [71]. Er bod y rhan fwyaf o heintiau EBV yn asymptomatig, mae heintiau yn ystod llencyndod ac oedolion yn aml yn achosi adweithio a mononiwcleosis [72]. Mae dros 50% o gleifion â mononucleosis heintus yn amlygu'r triawd o dwymyn, lymffadenopathi, a pharyngitis [73]. Mae symptomau eraill yn cynnwys splenomegaly [74], a hepatomegaly [75]. Mae leucocytosis, lymffocytosis annodweddiadol, ac ensymau afu uchel hefyd yn cael eu hadrodd yn ystod haint EBV [76].

Mae astudiaethau diweddar yn dangos y gall poen a blinder cyhyrau ddilyn haint EBV ac aros ar ôl datrys symptomau acíwt eraill. Yn ôl White et al. [77], mewn carfan o 108 o bynciau, adroddwyd bod is-set o gleifion â thwymyn chwarennol a achosir gan EBV â chwydd chwarennau gwddf a gwddf yn arddangos blinder corfforol a meddyliol amlwg, cysgu gormodol, arafiad seicomotor, canolbwyntio gwael, ac anhedonia. Mae cysylltiad uniongyrchol haint EBV a phathogenesis enseffalomyelitis myalgig a syndrom blinder cronig (ME/CFS) wedi'i adrodd yn anecdotaidd ers blynyddoedd lawer, ac yn gliriach ar ôl nodi mynegiant cynyddol genyn 2 a achosir gan EBV (EBI2) mewn samplau PBMC o is-grŵp o gleifion ME/CFS [78]. At hynny, roedd upregulations o enynnau ymateb twf cynnar cysylltiedig EBI o'r enw EGR1, EGR2, ac EGR3 mewn PBMCs o gleifion ME/CFS yn atgyfnerthu ymhellach y rhagdybiaeth y gallai haint EBV fod yn uniongyrchol gysylltiedig â blinder cyhyrau hirdymor a phoen a brofwyd. gan y boblogaeth cleifion [79]. Yn unol â'r syniad hwn, dangosodd astudiaethau blaenorol gan ddefnyddio modelau anifeiliaid y gall ansymudedd ac ataliaeth a achosir gan straen corfforol achosi dadreoli EGR1 a genynnau cynnar eraill ar unwaith yn y CNS [80, 81]. Mae haint EBV cronig yn aml yn cael ei adrodd mewn cleifion â polymyalgia rheumatica â blinder analluogi o bryd i'w gilydd [82], a chleifion â ffibromyalgia cynradd â symptomau blinder cynyddol [83]. Yn ôl astudiaeth achos ddiweddar [84], canfuwyd bod celloedd T sytotocsig CD wedi'u heintio â EBV wedi ymdreiddio i feinwe cyhyrau ysgerbydol gwryw 19 oed sy'n dioddef o haint EBV cronig a gweithredol sy'n awgrymu rôl uniongyrchol haint EBV. yn sytowenwyndra meinwe cyhyrau ysgerbydol. Mewn rhai cleifion, roedd haint EBV acíwt hefyd yn achosi necrosis myocardaidd difrifol gyda ymdreiddiad lymffosytig amlwg [85] yn awgrymu rôl uniongyrchol celloedd CD wedi'u heintio â EBV mewn sytowenwyndra acíwt [{86] meinwe cardiaidd [87] ]. Er nad yw wedi'i ddeall yn llwyr eto sut y gall haint EBV fod yn gyfrifol am ddatblygiad blinder cyhyrau hirdymor, mae tystiolaeth glinigol yn bodoli ar gyfer datblygu afiechydon cronig eraill [88] yn dilyn haint EBV acíwt gan gynnwys sglerosis ymledol (MS) [89, 90] ac, i ryw raddau, lupus erythematosus systemig (SLE) [91, 92]. Gyda'i gilydd, mae bellach yn dod yn amlwg y gall haint EBV a'i adweithio dilynol mewn pobl arwain at gryfhau ymateb llidiol cronig mewn meinwe cyhyrau ymylol, ac ymdreiddiad lymffocytau ymylol heintiedig i'r CNS.

Yn y pen draw, mae'r digwyddiadau hyn yn arwain at gyflwyno symptomau clinigol cardinal ME / CFS sy'n cynnwys blinder, gwendid cyhyrau, dysautonomia, a nam niwrowybyddol. Ategwyd y berthynas bosibl rhwng haint EBV cronig ac enseffalopathi tebyg i MS ymhellach gydag astudiaeth gan Jilek et al. [93], lle adroddwyd bod claf â haint EBV acíwt yn arddangos ymateb imiwnedd penodol myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) ynghyd ag arwyddion clinigol o enseffalopathi.

Gyda'i gilydd, mae blinder cyhyr yn amlygiad clinigol cyffredin o haint EBV ac adfywiad ac mae yna nifer o lwybrau moleciwlaidd posibl a allai fod yn sail i symptomau clinigol gan gynnwys ymdreiddiad celloedd T CD{1}} ymylol sydd wedi'u heintio â EBV ac yna microgliosis adweithiol, demyelination oligodendrogglial, ymdreiddiad uniongyrchol celloedd CD8+T a'r ymateb sytotocsig dilynol a allai achosi'r gwendid ym meinweoedd cyhyrau ysgerbydol (Ffig. 3).

Haint firws diffyg imiwnedd dynol (HIV) a gwendid cyhyrau

Mae haint HIV cronig yn aml yn gysylltiedig â gwendid niwrogyhyrol cynyddol difrifol sy'n arwain at ddirywiad cyson mewn cryfder cyhyrau [94] a màs cyhyr [95], a all arwain at nam symud cronig [96-98] ac anabledd hirdymor gwanychol. Fel mecanwaith moleciwlaidd, mae annormaledd mitocondriaidd [99] wedi'i ddyfynnu'n aml ym meinwe cyhyrau cleifion HIV. Mae astudiaethau wedi nodi HIV RNA mewn mitocondria o mitocondria o feinwe cyhyrau a gasglwyd gan gleifion acíwt sydd wedi'u heintio â HIV [100]. Dangoswyd bod y protein tat HIV yn rhwymo ac yn newid potensial pilen mitocondriaidd gan achosi marwolaeth mitocondriaidd [101] ac mae'n fecanwaith moleciwlaidd nodedig a allai fod yn sail i nodweddion clinigol blinder difrifol a cholli meinwe cyhyrau yn y cleifion hyn. Mae rhyngweithio penodol rhwng y protein firaol HIV R a'r cymhleth mandwll trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd (PTPC) wedi'i ddangos yn ddiweddar gan Jacotot a chydweithwyr [102]. Yn eu gwaith, canfuwyd bod permeabilization PTPC-ddibynnol o bilen mitocondriaidd yn actifadu apoptosis a sytowenwyndra [103] mewn meinwe cyhyrau. Ar wahân i nam mitocondriaidd, mae ymateb llidiol cronig fel activation celloedd T llidiol, gliosis, a demyelination hefyd yn ffactorau hanfodol [104-107] ar gyfer dilyniant gwendid niwrogyhyrol mewn cleifion HIV (Ffig. 4). Mae firysau HIV yn heintio macroffagau yn uniongyrchol [108] a microglia [105] ac yn dadreoleiddio mynegiant cytocinau llidiol fel IL-1 , IL6, a TNF- [109]; a chemocinau fel CCL2, CCL5, a CXCL12 [110, 111]. Mae mynegiadau o ffactorau niwrowenwynig eraill megis NO [112, 113] a ROS [114] hefyd yn cael eu hysgogi trwy'r llwybr hwn. Mae'r ffactorau hyn yn cyfrannu at apoptosis oligodendrocytes, y celloedd myelinating cynradd yn CNS. Mae'r astudiaeth yn awgrymu bod difrifoldeb difrod myelin ac annormaledd mater gwyn yn aml yn cydberthyn yn gadarnhaol ag actifadu microglial [115]. Mae oligodendrocytes yn darparu cefnogaeth troffig hanfodol i'r celloedd niwronaidd trwy orchuddio acsonau â philenni myelin, sy'n hanfodol bwysig ar gyfer cynnal swyddogaethau cellog a dargludiad trydanol [116]. Felly, mae actifadu microglial [117] ac yna anaf oligodendroglia [118] yn sbarduno difrod niwronaidd yn anuniongyrchol mewn cleifion HIV [119, 120].

Mewn mecanwaith uniongyrchol, dangoswyd bod protein wyneb HIV gp120 yn rhyngweithio â niwronau [121] trwy'r derbynnydd CXCR4. Ar ôl rhyngweithio, mae gp120 yn ysgogi actifadu NF-κB [122] yn y niwron. Dywedir bod gweithrediad cyfryngol NF-κB gan GP yn cynhyrchu ROS [123] ac yn ysgogi ffurfio cynhwysiant proteinopathi cyfun actin-cofilin siâp gwialen [121] gan achosi niwroddirywiad. Yn y system nerfol ymylol, mae celloedd Schwan hefyd yn cael apoptosis trwy fecanwaith tebyg. Mae'r rhyngweithio rhwng CXCR4 o gelloedd Schwan a gp120 o HIV yn achosi exocytosis o lysosome a rhyddhau ATP [124]. Mae Gp120 hefyd yn sbarduno rhyddhau TNF wrth ei rwymo i CXCR4 ar gelloedd Schwan [125]. Gall TNF ysgogi apoptosis cyfryngol TNFR mewn celloedd Schwan a niwronau ymylol gan achosi niwroopathi.

【Am ragor o wybodaeth:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】