Effeithiau Amddiffynnol Tacsifolin Ar Wenwyndra Afu a achosir gan Pazopanib: Model Llygoden Fawr Arbrofol
Feb 21, 2022
cysylltwch â:oscar.xiao@wecistanche.comi wybod mwy
Crynodeb:Mae Pazopanib yn atalydd tyrosine kinase a ddefnyddir yn gyffredinol ar gyfer trin arennau metastatigcanser y gella sarcoma meinwe meddal datblygedig. Gall achosi graddau amrywiol o hepatotoxicity. Nod ein hastudiaeth oedd ymchwilio i effaith taxifolin ar pazopanib a achosirgwenwyndra ae. Rhannwyd cyfanswm o 18 o lygod mawr yn dri grŵp: y grŵp pazopanib (PP), pazopanib a thacsifolin (TPP), a grŵp rheoli (C). Rhoddwyd taxifolin i'r grŵp TPP (n{1}}) gyda dos o 50 mg/kg. Rhoddwyd dŵr distyll ar lafar i'r grwpiau C (n=6) a PP(n=6) fel toddydd. Yn dilyn hynny, rhoddwyd pazopanib 200 mg / kg i'r grwpiau TPP a PP trwy'r stumog. Mae'r weithdrefn hon yn cael ei ailadrodd unwaith y dydd am bedair wythnos. Yna, aberthwyd yr holl lygod mawr, a thynnwyd eu iau. Gwerthuswyd lefelau malondialdehyde (MDA), cyfanswm glutathione (TSH), cyfanswm statws ocsidydd (TOS), a chyfanswm statws gwrthocsidiol (TAS). Roedd lefelau MDA a TOS yn uwch yn y grŵp PP o gymharu â lefelau’r paramedrau eraill (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">
Geiriau allweddol:modelau arbrofol, gwenwyndra'r afu, straen ocsideiddiol, pazopanib, taxifolin
Rhagymadrodd
Cymeradwywyd Pazopanib (Votrient), atalydd tyrosine kinase, gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (US FDA) ac Asiantaeth Meddyginiaethau Ewrop ar gyfer trin carcinoma celloedd arennol [1]. Mae hefyd wedi dangos effeithiolrwydd therapiwtig wrth drin sarcoma meinwe meddal datblygedig nad yw'n adipocytig [2, 3] a chanser ofarïaidd epithelial [4]. Mae Pazopanib yn atalydd kinase aml-tyrosine sy'n targedu derbynyddion ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) 1, 2, a 3; c-cit; a derbynnydd ffactor twf sy'n deillio o blatennau (PDGF-R) [5]. Arsylwyd dolur rhydd, gorbwysedd, gwenwyndra'r galon, digwyddiadau hemorrhagic a thromboembolig, perforation gastroberfeddol, anhwylderau niwrolegol, pancreatitis acíwt, niwmothorax, a sgîl-effeithiau metabolig yn ystod y defnydd o pazopanib [6]. Mewn treialon clinigol o pazopanib, amlygodd hepatotoxicity fel cynnydd mewn serwm transaminase (alanine aminotransferase, ALT; aspartate aminotransferase, AST) a lefelau bilirubin. Gall hepatotoxicity fod yn ddifrifol ac yn angheuol. Dylid monitro ensymau afu serwm cyn cychwyn pazopanib, a dylid ailadrodd monitro yn wythnosau 3, 5, 7, a 9; ym misoedd 3 a 4; ac fel y nodir yn glinigol. Wedi hynny, dylid cynnal monitro cyfnodol. Oherwydd y sgil-effaith bwysig hon o pazopanib, mae ganddo rybudd mewn bocsys i rybuddio cleifion a gweithwyr gofal iechyd proffesiynol ynghylch y risg bosibl o niwed i'r afu [7]. Datgelodd sgrinio in vitro o 31 o atalyddion kinase moleciwlaidd bach a gymeradwywyd gan FDA yr Unol Daleithiau fod gwenwyndra afu sy'n gysylltiedig â pazopanib yn cynnwys difrod mitocondria [8]. Mewn astudiaethau diweddar, dangoswyd bod deilliadau aldehyd a metabolion n-ocsid pazopanib yn sbarduno straen ocsideiddiol a chynyddu radicalau ocsigen rhydd, a thrwy hynny achosi hepatotoxicity [9-11]. Roedd Mingard et al. dangos y gall mecanwaith hepatotoxicity a achosir gan pazopanib fod yn bennaf oherwydd straen ocsideiddiol cynyddol mewn mitocondria [12]. Yn y cyd-destun hwn, mae gwybodaeth o'r llenyddiaeth yn awgrymu bod straen ocsideiddiol yn un o fecanweithiau sylfaenol hepatotoxicity a achosir gan pazopanib, a gellir dileu hyn gyda therapi gwrthocsidiol. Mae flavonoidau yn un o'r asiantau planhigion a astudiwyd amlaf oherwydd eu dosbarthiad eang a'u gallu gwrthocsidiol cryf [13]. Dihydroflavonols grŵp oflavonoidau, yn arddangos amrywiol weithgareddau biolegol, gan gynnwys gweithgaredd sborionio rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a gweithgaredd rhwymo metel. Mae taxifolin (3,5,7,3',4'-pen-tahydroxy-flavanone neu 2,3-dihydroquercetin) yn un o'r dihydroflavonols sydd â mân gydran o silymarin, Pycnogenol, a Venoruton [14]. Mae Taxifolin yn bresennol mewn rhisgl pinwydd morwrol Ffrengig, rhisgl ffynidwydd Douglas, pren llarwydd Siberia, a hefyd ffrwythau sitrws, grawnwin, olew olewydd, a winwns mewn natur [15]. Gellir ei dynnu a'i ddefnyddio'n hawdd. Mae nifer o astudiaethau wedi dangos eu rôl yn atal ffurfio radical rhydd ar gamau allweddol apoptosis, yn enwedig mewn anaf cerebral isgemia-reperfusion [16, 17]. Canfuwyd hefyd bod gan Taxifolin gwrth-ganser aeffeithiau niwro-amddiffynnol[18–20]. Mewn astudiaeth ddiweddar, mae Zhou et al. dangos bod taxifolin yn dangos gallu gwrthocsidiol uchel [21]. Hyd eithaf ein gwybodaeth, nid yw effeithiau amddiffynnol taxifolin yn erbyn hepatotoxicity sy'n gysylltiedig â pazopanib wedi'u hastudio. Felly, ein nod oedd ymchwilio i weld a oes effeithiau amddiffynnol posibl tacsifolin ar anaf hepatig a achosir gan pazopanib mewn llygod mawr.
Defnyddiau a Dulliau
Anifeiliaid
Defnyddiwyd deunaw o lygod mawr Wistar albino gwrywaidd, pob un yn pwyso rhwng 277-29{{{{290} g, a gyflenwir o Ganolfan Gais ac Ymchwil Arbrofion Meddygol Prifysgol Ataturk yn yr astudiaeth. Rhannwyd y llygod mawr yn dri grŵp (chwech ym mhob un) a chawsant eu cadw mewn cewyll mewn ystafell wedi'i hawyru gyda chyfnod o 12-h olau/{3}}h tywyll, ar dymheredd cyson (22 gradd), ac yn rhydd mynediad at fwyd a dŵr. Perfformiwyd arbrofion anifeiliaid yn unol â Chanllawiau'r Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol ar gyfer Defnyddio a Gofalu am Anifeiliaid Labordy (Cyhoeddiadau NIH Rhif 8023, a ddiwygiwyd 1978). Cymeradwywyd yr astudiaeth gan bwyllgor moeseg anifeiliaid lleol Prifysgol Ataturk, Erzurum, Twrci (Pwyllgor Moeseg Rhif: 2020/46, dyddiedig Ebrill 16, 2020). Asiantau cemegol Mae'r pazopanib a ddefnyddiwyd yn yr arbrawf ei gyflenwi gan Novartis (Istanbul, Twrci), cetamin ei gyflenwi gan Pfizer (Istanbul, Twrci), a taxifolin ei gyflenwi gan Evalar Rwsia (Moscow, Rwsia). Grwpiau arbrofol Rhannwyd anifeiliaid arbrofol i'r 3 grŵp canlynol: y grŵp rheoli (C), pazopanib yn unig (PP), a grwpiau taxifolin plus pazopanib (TPP). Gweithdrefn arbrofol Rhoddwyd Taxifolin ar lafar i'r grŵp TPP (n=6) gyda dos o 50 mg/kg trwy gavage i'r stumog. Rhoddwyd cyfanswm o 0.5 ml o ddŵr distyll ar lafar i'r grwpiau C (n=6) a PP (n=6) fel toddydd. Un awr ar ôl rhoi tacsifolin neu ddŵr distyll, rhoddwyd pazopanib 200 mg / kg i'r grwpiau TPP a PP trwy'r stumog. Fe wnaethom bennu'r dos o taxifolin a pazopanib yn seiliedig ar astudiaethau blaenorol. Canfuwyd bod tacsi-folin yn effeithiol gyda dos o 50 mg / kg wrth drin difrod ocsideiddiol a achosir gan cisplatin [22]. Ar ben hynny, dangosodd astudiaethau blaenorol fod pazopanib yn hepatotoxic ar ddogn o 150-300 mg / kg [9]. Mae'r weithdrefn uchod yn cael ei ailadrodd unwaith y dydd am bedair wythnos. Ar ddiwedd y cyfnod hwn, aberthwyd pob anifail o dan anesthesia â dos uchel o ketamine (120 mg / kg) mewn cyfuniad â diazepam (5 mg / kg). Tynnwyd meinweoedd iau'r llygod mawr i fesur y lefelau malondialdehyde (MDA), cyfanswm glutathione (TSH), cyfanswm statws ocsidydd (TOS), a chyfanswm statws gwrthocsidiol (TAS). Archwiliwyd meinweoedd yr afu yn histopatholegol. Yn ogystal, mesurwyd gweithgareddau ALT, AST, a lactate dehydrogenase (LDH) mewn samplau gwaed anifeiliaid.
Gall cistanche wella imiwnedd
Asiantau cemegol
Cyflenwyd y pazopanib a ddefnyddiwyd yn yr arbrawf gan Novartis (Istanbul, Twrci), cyflenwadwyd cetamin gan Pfizer (Istanbul, Twrci), a chyflenwyd taxifolin gan Evalar Rwsia (Moscow, Rwsia).
Grwpiau arbrofol
Rhannwyd anifeiliaid arbrofol i'r 3 grŵp canlynol: y grŵp rheoli (C), y grwpiau pazopanib yn unig (PP), a'r grwpiau taxifolin plus pazopanib (TPP).
Gweithdrefn arbrofol
Rhoddwyd taxifolin ar lafar i'r grŵp TPP (n{{{{0}}) gyda dos o 50 mg/kg trwy gavage i'r stumog. Rhoddwyd cyfanswm o 0.5 ml o ddŵr distyll ar lafar i'r grwpiau C (n=6) a PP (n=6) fel toddydd. Un awr ar ôl rhoi tacsifolin neu ddŵr distyll, rhoddwyd pazopanib 200 mg / kg i'r grwpiau TPP a PP trwy'r stumog. Fe wnaethom bennu'r dos o taxifolin a pazopanib yn seiliedig ar astudiaethau blaenorol. Canfuwyd bod tacsi-folin yn effeithiol gyda dos o 50 mg / kg wrth drin difrod ocsideiddiol a achosir gan cisplatin [22]. Ar ben hynny, dangosodd astudiaethau blaenorol fod pazopanib yn hepatotoxic ar ddogn o 150-300 mg / kg [9]. Mae'r weithdrefn uchod yn cael ei ailadrodd unwaith y dydd am bedair wythnos. Ar ddiwedd y cyfnod hwn, aberthwyd pob anifail o dan anesthesia â dos uchel o ketamine (120 mg / kg) mewn cyfuniad â diazepam (5 mg / kg). Tynnwyd meinweoedd iau'r llygod mawr i fesur y lefelau malondialdehyde (MDA), cyfanswm glutathione (hyn), cyfanswm statws ocsidydd (TOS), a chyfanswm statws gwrthocsidiol (TAS). Archwiliwyd meinweoedd yr afu yn histopatholegol. Yn ogystal, mesurwyd gweithgareddau ALT, AST, a lactate dehydrogenase (LDH) mewn samplau gwaed anifeiliaid. Casglwyd samplau gwaed o wythïen gynffon ochrol llygod mawr heb anestheteiddio. Ar ôl trin y gynffon â dŵr cynnes, roedd y pibellau gwaed wedi ymledu'n dda ac yn addas i'w trin.
Dadansoddiad biocemegol
Ar gyfer dadansoddiad biocemegol o feinweoedd yr afu, paratowyd homogenadau o feinweoedd, a chymerwyd 0.2 gr o'r sampl o bob meinwe. Pennwyd cyfanswm y lefelau glutathione a malondialdehyde mewn supernatants a gafwyd o'r homogenates hyn gan ddefnyddio dulliau priodol yn seiliedig ar y llenyddiaeth. Cafodd y meinweoedd eu homogeneiddio mewn byfferau ffosffad oer-iâ (50 mM, pH 7.4) a oedd yn briodol i'r newidyn gael ei fesur. Cafodd y homogenadau meinwe eu centrifugio ar 5,000 rpm am 20 munud ar 4 gradd , a chafodd y supernatants eu tynnu i ddadansoddi hyn ac MDA. Perfformiwyd yr holl fesuriadau sbectroffotometrig trwy ddarllenydd microplate (Bio Tek, Winooski, VT, UDA).
Dadansoddiad malondialdehyde (MDA).
Roedd dadansoddiad meintiol o MDA yn seiliedig ar y dull a ddefnyddiwyd gan Ohkawa et al. yn ymwneud â mesuriad sbectroffotometrig amsugnedd y cymhlyg lliw pinc a ffurfiwyd gan asid thiobarbitwrig (TBA) ac MDA. Ychwanegwyd y sampl meinwe-homogenad (25 µl) at hydoddiant sy'n cynnwys 25 µl o 80 g/l sodiwm dodecyl sylffad a hydoddiant cymysgedd 1 ml (200 g/l asid asetig ynghyd â 1.5 ml o 8 g/l 2- thiobarbiturate) [23]. Deorwyd y gymysgedd ar 95 gradd am 1 awr. Ar ôl oeri, ychwanegwyd 1 ml o n-butanol pyridine (15:1). Cafodd y cymysgedd ei vortexed am 1 munud a'i allgyrchu am 10 munud am 4,000 pm. Mesurwyd amsugnedd y supernatant ar 532 nm. Cafwyd y gromlin safonol drwy ddull yn defnyddio 1,1,3,3-tetra methoxy propan.
Cyfanswm dadansoddiad glutathione
Dadansoddwyd cyfanswm y glutathione gan ddefnyddio'r dull a ddiffiniwyd gan Sedlak a Lindsay. Mae disulfite DTNB (5,5'dithiobis [asid 2ni-trobenzoic]) yn gyfrwng cromogenig, ac mae DTNB yn cael ei leihau'n hawdd trwy ddefnyddio grwpiau sulfhydryl [24]. Mae'r lliw melyn yn ystod y gostyngiad yn cael ei fesur trwy sbectrophotometreg ar 412 nm. Ar gyfer mesur, hydoddiant coctel (5.85 ml 100 mM byffer Na-ffosffad, 2.8 ml 1 mM DTNB 3.75 ml 1 mM NADPH, ac 80 µl 625 U/l glutathione reductase) ei baratoi. Cyn ei fesur, ychwanegwyd asid meta-ffosfforig 0.1 ml at 0.1 ml o feinwe-homogenad a'i allgyrchu am 2 funud ar 2,000 rpm ar gyfer dadbroteineiddio. Yna ychwanegwyd hydoddiant coctel 0.15 ml at 50 µl o supernatant. Cafwyd y gromlin safonol trwy ddefnyddio disulfide glutathione (GSSG).
Mesur TOS a TAS
Mesurwyd lefelau TOS a TAS o homogenadau meinwe gan ddefnyddio dull modern, awtomataidd o benderfynu a'r citiau sydd ar gael (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Twrci), pob un wedi'i gynhyrchu gan Erel et al. [25,26]. Roedd y dull mesur TAS yn seiliedig ar y cannu gangwrthocsidyddion olliw nodweddiadol catation radical mwy sefydlog ABTS (2,2'-a-bis (3-ethylbenzothiazoline- 6-asid sulfonic)) ar 660 nm. Mynegwyd y canlyniadau mewn nmol hydrogen perocsid (H2O2) cyfwerth/l. Yn y dull TOS, roedd yr ocsidyddion a oedd yn bresennol yn y sampl yn ocsideiddio'r cymhleth fferrus ïon-o dianisidine i ïon fferrig. Mae moleciwlau glycerol, a oedd yn bresennol yn helaeth yn y cyfrwng adwaith, wedi gwella'r adwaith ocsideiddio. Cynhyrchodd yr ïon fferrig gymhlyg lliw gyda xylenol oren mewn cyfrwng asidig. Roedd dwyster y lliw, y gellid ei fesur yn sbectroffotometrig ar 530 nm, yn gysylltiedig â chyfanswm y moleciwlau ocsidydd a oedd yn bresennol yn y sampl. Mynegwyd y canlyniadau mewn µmol cywerth Trolox/l. Defnyddiwyd y mynegai straen ocsideiddiol (OSI) fel y gymhareb ganrannol o TOS i TAS. Cyfrifwyd OSI fel TOS / TAS × 100.
Dadansoddiad ALT
Perfformiwyd penderfyniad meintiol ar serwm ALT gan y dull sbectroffotometrig gydag awto-ddadansoddwr Roche Cobas 8000. Cafodd yr adwaith rhwng L-alanine ac 2-ocsoglutarad ei gataleiddio gan 3,4 ALT. Mae'r pyrwfad a ffurfir yn cael ei leihau gan NADH mewn adwaith sy'n cael ei gataleiddio gan L-lactad a LDH, lle mae NAD plus yn cael ei ffurfio. Mae ffosffad pyridoxal yn gweithredu fel coenzyme yn yr adwaith trosglwyddo amino. Mae'n sicrhau activation ensymau cyflawn. L-Alanine plws 2-cynnyrch ocsoglutarad (ALT) pyruvate plws L-glwtamad, a Pyruvate plws NADH plws H plws cynnyrch (LDH) L-lactad plws NAD plws .Mae cyfradd cyfradd ocsidiad NADH mewn cyfrannedd union â'r catalytig Gweithgaredd ALT. Dadansoddiad AST Perfformiwyd penderfyniad meintiol ar serwm AST trwy ddull sbectroffotometrig gydag awto-ddadansoddwr Roche Cobas 8000.
Mae AST yn cataleiddio
trosglwyddo grŵp amino rhwng L-aspartate ac 2-oxoglutarate i ffurfio 3,4 AST oxaloacetate a L-glutamad yn y sampl. Yna mae Oxaloacetate yn adweithio â NADH ym mhresenoldeb malate dehydrogenase (MDH) i ffurfio NAD plus . Mae ffosffad pyridoxal yn gweithredu fel coenzyme yn yr adwaith trosglwyddo amino. L-Aspartate plws 2-cynnyrch ocsoglutarad (AST) oxaloacetate plws L-glwtamad, ac oxaloacetate plws NADH plws H plws cynnyrch (MDH) L-malate plws NAD plws . Mae cyfradd ocsidiad NADH mewn cyfrannedd union â'r gweithgaredd AST catalytig.
Dadansoddiad LDH
Perfformiwyd penderfyniad meintiol Serum LDH gan y dull sbectroffotometrig gydag awto-ddadansoddwr Roche Cobas 8000. Dyma'r dull safonol wedi'i optimeiddio yn ôl Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). Mae LDH yn cataleiddio'r adwaith rhwng pyrwfad a NADH i ffurfio NAD plws gyda L-lactad. Py-pyruvate plws NADH plws cynnyrch H plws (LDH) L-lactad plws NAD plws . Mae cyfradd gychwynnol ocsidiad NADH mewn cyfrannedd union â'r gweithgaredd LDH catalytig. Penderfynwyd ar y gostyngiad mewn amsugnedd trwy fesur ar 340 nm.
Archwiliad histopatholegol
Rhoddwyd meinweoedd yr iau/afu mewn hydoddiant fformalin byffer o 10 ar ôl necropsi'r llygod mawr. Yna bu'r samplau'n destun gwaith dilynol rheolaidd a'u hymgorffori mewn blociau paraffin. Cymerwyd adrannau pum micromedr o'r bloc, eu gosod ar sleidiau, a'u harchwilio'n patholegol o dan ficrosgopeg ysgafn gyda staen hematocsilin-eosin. Perfformiwyd gwerthusiad o hemorrhage, dirywiad hydropic a necrosis yn lled feintiol; 0, dim; 1, ysgafn; 2, cymedrol; a 3, difrifol.
Dadansoddiad ystadegol
Cynhaliwyd dadansoddiadau ystadegol gan ddefnyddio IBM SPSS Statistics for Windows, fersiwn 19.0 Armonk, NY, USA. Cyfrifwyd ystadegau disgrifiadol ar gyfer pob newidyn. Cofnodwyd y canlyniadau fel y cymedr ± SD ar gyfer newidynnau parhaus. Penderfynwyd ar arwyddocâd yr amrywiadau rhwng y grwpiau gan ddefnyddio'r dull dadansoddi amrywiant un ffordd (ANOVA), ac yna'r dadansoddiad gan brawf Twrci. A-gwerth<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">
Canlyniad
Canlyniadau biocemegol
Dangosir lefelau cymedrig a chanolrif y paramedrau yn Nhabl 1. Roedd lefelau Serwm ALT, AST, a LDH yn sylweddol uwch yn y grŵp PP o gymharu â'r grwpiau C a TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp="" group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the="" c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001) (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001). the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp="" group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">
Ffig. 1. Effeithiau taxifolin ar lefelau AST, ALT, a LDH mewn samplau gwaed o lygod mawr sy'n cael pazopanib. Mae barrau'n dynodi'r cymedr ± SD.
Trafodaeth
Mae Pazopanib yn asiant llafar sy'n atal yr atalyddion tyrosine kinase sy'n gysylltiedig â ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd, ffactor twf sy'n deillio o blatennau, a derbynyddion Kit. Mae'n driniaeth effeithiol ar gyfer carcinoma celloedd arennol datblygedig (RCC) a sarcoma meinwe meddal [27-29]. Mae hepatotoxicity yn bryder am ei gymhwysiad clinigol. Gwelir drychiadau ALT ac AST a achosir gan Pazopanib yn gyffredin mewn cleifion ac maent yn amrywio o 46 i 60 y cant ar gyfer pob gradd gwenwyndra, o 8 i 15 y cant ar gyfer gwenwyndra gradd 3, ac o<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4="" toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase="" [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].="" these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">gwrthocsidyddionac mae ganddynt briodweddau chelating uchel.
[33]. Maent i'w cael yn eang mewn dail a blodau planhigion a hefyd i'w cael yn helaeth mewn bwydydd a diodydd a wneir o blanhigion [34]. Mae taxifolin (3,5,7,3,4-Penta-hydroxy flavanone neu dihydroquercetin) yn flavonol, sy'n is-ddosbarth o flavonoidau, ac fe'i darganfyddir yn bennaf mewn ffrwythau sitrws, winwns, olew olewydd, ac ati. 35]. Roedd Topal et al. yn dangos bod gan taxifolin gwrthocsidiol sylweddol, sborionu radical, a gweithgaredd chelating. Fe wnaethant awgrymu y gellir ei ddefnyddio yn y diwydiant bwyd a fferyllol i leihau ffurfiant cynhyrchion ocsideiddio gwenwynig [36]. Dangosodd Kara a chydweithwyr fod gan taxifolin effeithiau amddiffynnol sy'n lleihau anaf arennol ocsideiddiol a achosir gan cisplatin [37]. Yn yr astudiaeth hon, fe wnaethom ymchwilio i effaith amddiffynnol taxifolin ar wenwyndra afu a achosir gan pazopanib mewn llygod mawr. Mae ein canlyniadau biocemegol yn dangos bod pazopanib wedi cynyddu lefelau MDA a TOS, sy'n baramedrau ocsideiddiol, ac wedi gostwng lefelau TSH a TAS, sef paramedrau gwrthocsidiol, ym meinweoedd afu llygod mawr. Yn yr un modd, roedd lefelau serwm AST, ALT, a LDH yn sylweddol uwch yn y grŵp PP o gymharu â'r grŵp TPP. Achosodd Pazopanib hemorrhage, dirywiad hydropig, a necrosis ym meinweoedd afu llygod mawr. Datgelodd archwiliadau rhesymegol histopatho lai o niwed i'r afu pazopanib-mewn-llai yn y grŵp TPP. Gwelsom fod tacsifolin ar ddogn o 50 mg/kg yn cael effeithiau amddiffynnol histopatholegol a biocemegol yn erbyn gwenwyndra ocsideiddiol yr afu a achosir gan pazopanib. Dangosodd ein canlyniadau fod pazopanib wedi newid y cydbwysedd ocsidydd-gwrthocsidiol o blaid ocsidyddion ym meinwe iau llygod mawr ac wedi hynny achosi niwed i feinwe'r afu a chynyddu lefelau serwm AST, ALT, a LDH. Roedd canlyniadau biocemegol yr astudiaeth hon yn gwbl gyson â'r canlyniadau histopatholegol. Roedd taxifolin yn atal effeithiau ocsideiddiol pazopanib.
Cistanche ar gyfer clefyd Alzheimer
Casgliad
I gloi, rydym wedi dangos am y tro cyntaf yn y llenyddiaeth y gall taxifolin atal gwenwyndra afu a achosir gan pazopanib mewn modelau llygod mawr. Mae canlyniadau addawol yr astudiaeth hon yn dangos bod angen astudiaethau pellach i brofi'r cyfrwng hwn mewn modelau anifeiliaid eraill ac mewn bodau dynol.
Cyfeiriad
1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C, et al. Pazopanib fel therapi trydydd llinell ar gyfer carcinoma celloedd arennol metastatig: effeithiolrwydd clinigol a dadansoddiad amserol o broffil cytocin. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. Pazopanib ar gyfer sarcoma meinwe meddal metastatig. Lancet. 2012; 380: 801, ateb awdur 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. Treial cam II yn cymharu pazopanib â doxorubicin fel triniaeth llinell gyntaf mewn cleifion oedrannus â sarcoma meinwe meddal metastatig neu uwch (EPAZ): protocol astudio ar gyfer hap-dreial rheoledig. Treialon. 2016; 17 : 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC, et al. Pazopanib (GW786034) a cyclophosphamide mewn cleifion â chanser ofarïaidd sy'n gwrthsefyll platinwm yn rheolaidd ac wedi'i drin ymlaen llaw - Canlyniadau'r treial PACOVAR. Oncol Gy-Gynecol. 2017; 146:279–284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, et al. Pazopanib, atalydd angiogenesis multikinase, mewn cleifion â sarcoma meinwe meddal datblygedig atglafychol neu anhydrin: astudiaeth cam II gan y sefydliad Ewropeaidd ar gyfer ymchwil a thrin grŵp sarcoma meinwe meddal canser ac esgyrn (Astudiaeth EORTC 62043). J Clin Oncol. 2009; 27:3126–3132. [Medline] [CrossRef]
6. Dewiswch AC, Nystrom KK. Pazopanib ar gyfer trin carcinoma celloedd arennol metastatig. Clin Ther. 2012; 34:511–520. [Medline] [CrossRef]
7. Gweinyddu gwybodaeth ragnodi USF a D. Pazopanib (Votrient). 2010.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, Gwyn M, et al. Effeithiau 31 o atalyddion kinase moleciwl bach a gymeradwywyd gan FDA ar mitocondria iau llygod mawr ynysig. Arch Tocsicol. 2017; 91: 2921–2938. [Medline] [CrossRef]
9. Wang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR, et al. Safbwynt metabolomig o hepatowenwyndra acíwt a achosir gan pazopanib mewn llygod. Xenobiotica. 2019; 49:655–670. [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J, et al. Tystiolaeth gyntaf o syndrom rhwystr sinwsoidaidd alcaloid pyrrolizidine a achosir gan N-ocsid mewn pobl. Arch Tocsicol. 2017; 91:3913–3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H, et al. Celloedd tebyg i hepatocyte claf-benodol sy'n deillio o fôn-gelloedd lluosog ysgogedig yn fodel hepatotoxicity wedi'i gyfryngu gan pazopanib. Cynrychiolydd Gwyddonol 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Mecanweithiau gwenwyndra sy'n gysylltiedig â chwe atalydd tyrosine kinase mewn llinellau celloedd hepatocyte dynol. J Appl Gwenwynig. 2018; 38:418–431. [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. Cemeg a gweithgareddau biolegol flavonoidau: trosolwg. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]
Mater0
ıals a Dulliau
Rhagymadrodd
Rhagymadrodd
Mater0
ıals a Dulliau
Rhagymadrodd
Rhagymadrodd
