Adolygiad o Brofion Genetig mewn Cleifion â Chlefyd yr Arennau: Cynnyrch Diagnostig Amrywiadau Niwcleotid Sengl A Chopïo Amrywiadau Nifer a Werthuswyd Ar Draws ac O Fewn Grwpiau Ffenoteip Arennau Ⅱ

4 | TRAFODAETH

Mae'n anodd pennu gwir gynnyrch diagnostig o'r papurau a astudiwyd oherwydd yr amrywioldeb yn nodweddion y claf, y garfan a'r prawf. Felly, dylid meddwl am y cynnyrch diagnostig ar gyfer y gwahanol grwpiau ffenoteip yn nhermau ystodau, ac ni ddylai argymhellion fod yn seiliedig ar astudiaethau unigol. O ystyried yr amrywiaeth enfawr mewn paramedrau allweddol, roeddem am osgoi gor-ddehongli ac felly ni wnaethom gynnal dadansoddiadau ystadegol. Fodd bynnag, bydd y trosolwg cynhwysfawr a gyflwynir yn helpu i bwyso a mesur y ffactorau perthnasol posibl gyda gwybodaeth a allai fod yn ddefnyddiol ar gyfer ymarfer clinigol. Mae'r trosolwg hwn yn galluogi clinigwyr i farnu pa astudiaethau sydd fwyaf perthnasol ar gyfer eu grwpiau cleifion/cleifion penodol ac amcangyfrif tebygolrwydd blaenoriaeth o ddod o hyd i achos genetig i'w cleifion.

FFIGUR 3 Plotiau gwasgariad a lleiniau bocs yn dangos y berthynas rhwng cynnyrch diagnostig a nodweddion carfan. (a) Mae plotiau gwasgariad yn dangos y berthynas rhwng cynnyrch diagnostig a nifer yr achosion a ddilynir mewn astudiaeth benodol. Mae Legend yn disgrifio nifer o astudiaethau yr oedd data ar y nodwedd garfan hon ar gael ar eu cyfer. Mae lliwiau'n dynodi'r grŵp afiechyd y deilliodd astudiaethau ohono. Mae pob dot yn cynrychioli ar gyfer un astudiaeth beth oedd nifer yr achosion wedi'u dilyniannu yn y garfan honno a pha gynnyrch diagnostig a gafwyd o'r un astudiaeth honno. (b) Plotiau bocs yn cynrychioli'r cynnyrch diagnostig mewn carfannau clinigol yn erbyn carfannau ymchwil. Mae'r hanner isaf yn dangos carfannau clinigol yn erbyn ymchwil ar draws y gwahanol grwpiau clefydau. Mae Legend yn disgrifio nifer o astudiaethau yr oedd data ar y nodwedd garfan hon ar gael ar eu cyfer.

Nid yw'n syndod ein bod wedi canfod bod y cynnyrch diagnostig yn uwch yn seiliedig ar nodweddion disgwyliedig y claf (ee, hanes teuluol, cytgord, nodweddion allanol, ac oedran cynnar o gychwyn) o fewn astudiaethau. Pan wnaethom asesu'r un nodweddion hyn wedi'u plotio yn erbyn y cynnyrch diagnostig rhwng y gwahanol astudiaethau (yn hytrach nag o fewn un astudiaeth), ni welwyd y patrwm hwn o ran cysondeb a'r oedran ifanc o gychwyn. Gallai hyn gael ei esbonio gan gyfuniad o nodweddion eraill sy'n cael mwy o effaith ar y cynnyrch diagnostig. Hefyd, o fewn y grŵp cychwyniad oedolion, mae amrywiad mawr mewn difrifoldeb afiechyd (ee, mae gan ESKD yn 20 oed gynnyrch diagnostig uwch nag ESKD yn 70 oed) a'r tebygolrwydd o ddod o hyd i achos monogenig (hy, mewn ADPKD nodweddiadol cohort disgwylir cynnyrch diagnostig uchel (Ffigur 2e)). Daethom o hyd i arwydd bod oedran ifanc dechrau yn gysylltiedig â chynnyrch diagnostig uwch yn seiliedig ar CNVs yn unig (Ffigur 2f). Mae'n debyg bod dadansoddiad CNV ar draws y genom yn cael ei wneud yn amlach yn y grŵp hwn (Tabl Atodol 3).

CLICIWCH YMA I DDOD I WYBOD FFURFI LYSIEUOL O CISTANCHE AR GYFER SWYDDOGAETH YR AREN A RHYWIOL

Mae'r adolygiad hwn yn cynnwys trosolwg o gynnyrch CNV fesul ffenoteip. Gellir asesu CNVs nad ydynt yn cael eu codi trwy ddilyniannu rheolaidd gan ddefnyddio prawf ar wahân (ee, cyfres SNP) neu gan offeryn galw CNV yn seiliedig ar ddata dilyniannu (Knoers et al., 2022). Roedd y gwahanol fathau o brofion a ddefnyddiwyd yn yr astudiaethau a gynhwyswyd yn amrywio'n fawr, yn ogystal â nifer y genynnau a ddadansoddwyd (hy, yn cwmpasu un genyn, y panel amlgenyn y gofynnwyd amdano neu exome/genom-eang a'r effaith a gaiff hyn ar y cynnyrch diagnostig [Tabl Atodol 3, Ffigur Atodol 3]). Canfuom y cyfraniad uchaf o CNVs i gynnyrch diagnostig yn CAKUT, ciliopathies, a thubulopathies. Fodd bynnag, ar draws yr holl grwpiau ffenoteip lle cynhaliwyd profion CNV, cyfrannodd CNVs at y cynnyrch diagnostig a dylid ystyried dadansoddiad CNV wrth gynnal profion genetig. Mae cyfraniad uchel CNVs i gynnyrch diagnostig mewn cleifion CAKUT yn cadarnhau adroddiadau blaenorol (Knoers et al., 2022). Ymchwiliwyd yn helaeth i CNVs mewn cleifion CAKUT gan fod cynnyrch SNV yn gymharol isel yn y grŵp hwn. Nid yw wedi'i sefydlu eto ar gyfer rhai ffenoteipiau eraill a yw'r cynnyrch diagnostig sy'n seiliedig ar CNVs wedi'i danamcangyfrif hyd yn hyn gan i ni ganfod nad ymchwiliwyd i CNVs mewn llawer o grwpiau ffenoteip (Ffigur 1c).

Yn syndod, nid oedd nifer uwch o enynnau a brofwyd bob amser yn cyfateb i gynnyrch uwch. Mewn egwyddor, byddai hyn bob amser yn wir mewn carfannau tebyg. Fodd bynnag, mae'r carfannau a astudiwyd gennym yn amrywio'n amlwg. Ar y naill law, rydym yn disgrifio carfannau sydd ag achos monogenig hynod debygol (fel cleifion yr amheuir eu bod yn dioddef o ADPKD) sydd angen dim ond nifer fach o enynnau a brofwyd i arwain at gynnyrch diagnostig uchel. Ar y llaw arall, rydym yn dod o hyd i gynnyrch diagnostig is a chynnydd yn nifer y genynnau a brofwyd mewn carfannau â llai o amheuaeth. Nid oedd yn ymddangos bod maint carfan yn cyfateb i nifer o enynnau a brofwyd (data heb ei ddangos). Esboniad arall am y canfyddiad hwn yw cynnydd yn nifer y genynnau a brofwyd mewn cleifion lle na arweiniodd profi genynnau clefydau hysbys cyffredin at ddiagnosis genetig. Gan ei bod yn bosibl bod gan gyfran o'r achosion hyn sydd heb eu datrys naill ai ddiagnosis genetig mewn genyn nad yw wedi'i ddarganfod eto, neu achos anmonogenig sy'n esbonio eu clefyd, gellir damcaniaethu bod cnwd is yn y grŵp hwn. Hefyd, mewn rhai carfannau, cafodd cleifion â mwtaniadau hysbys eu heithrio, ond ni adroddwyd am gyfanswm y cleifion hyn â threiglad (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure et al., 2016; Heidet et al., 2016; al., 2017; Kohl et al., 2014; Schueler et al., 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov et al., 2021). Yn olaf, mewn rhai astudiaethau, ni chynhaliwyd profion genetig mewn genynnau hysbys penodol (ee, genynnau CAKUT hysbys (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). Er mwyn trosi'r cynnyrch diagnostig a adroddwyd i ymarfer clinigol, mae'n bwysig gwybod y manylion hyn. Roedd y tu hwnt i gwmpas yr adolygiad hwn i ddadansoddi a oedd cyfansoddiad y panel ar gyfer pob carfan yn cynnwys yr holl enynnau achosol hysbys, gan gynnwys genynnau ffenocopi priodol, ar gyfer pob ffenoteip ar yr adeg y cynhaliwyd yr astudiaeth benodol honno.

FFIGUR 4 Plotiau gwasgariad a lleiniau bocs yn dangos y berthynas rhwng cynnyrch diagnostig a nodweddion prawf. (a) Plotiau gwasgariad yn dangos y berthynas rhwng cynnyrch diagnostig a nifer y genynnau wedi'u dilyniannu mewn astudiaeth benodol. Mae Legend yn disgrifio nifer o astudiaethau yr oedd data ar y nodwedd prawf benodol hon ar gael ar eu cyfer. Ni chynhwyswyd pob astudiaeth oherwydd mewn rhai astudiaethau roedd nifer y genynnau a ddilynwyd yn wahanol o fewn yr astudiaeth. Mae lliwiau'n dynodi'r grŵp afiechyd y deilliodd yr astudiaeth ohono. Mae pob dot yn cynrychioli ar gyfer un astudiaeth beth oedd nifer yr achosion wedi'u dilyniannu yn y garfan honno a pha gynnyrch diagnostig a gafwyd o'r un astudiaeth honno. (b) Siartiau cylch yn delweddu nifer o astudiaethau a gyflawnodd naill ai amrywiad niwcleotid sengl (SNV) neu brawf amrywiad rhif copi (CNV) neu'r ddau. (c) Plotiau bocs yn cynrychioli'r cynnyrch diagnostig mewn perthynas â'r math o amrywiadau a brofwyd. Yn y panel cywir, rhennir hyn i'r gwahanol grwpiau clefyd.

Canfuom fod y cynnyrch diagnostig wedi gostwng mewn carfannau mwy. Gallai hyn gael ei esbonio gan garfannau llai yn cael eu diffinio'n gliriach ac felly'n cael mwy o amheuaeth o achos monogenig. Yn ogystal â thuedd dethol o fewn astudiaeth, gallai tuedd cyhoeddi hefyd esbonio'r canfyddiad hwn. Mae'n debyg bod y carfannau mwy yn rhoi amcangyfrif mwy dibynadwy o'r gwir gynnyrch diagnostig mewn carfan gymharol nas dewiswydclefyd yr arennauboblogaeth. Hoffem nodi nad carfan gyhoeddedig gyda chynnyrch diagnostig uchel yw'r garfan "well" o reidrwydd i'w defnyddio ar gyfer gwneud penderfyniadau clinigol. Wrth gymhwyso meini prawf cyfyngedig, mae diagnosis genetig yn debygol o fethu. Wrth ddehongli carfannau cyhoeddedig ar gyfer ymarfer clinigol, dylid hefyd ystyried bod llawer o wahaniaethau lleol mewn ffenoteipio clinigol a diagnosis, yn enwedig o'u gweld o safbwynt rhyngwladol. Er enghraifft, gallai claf â CKD anhysbys mewn un ganolfan fod yn wahanol iawn i glaf â CKD anhysbys mewn canolfan arall.

Roeddem yn chwilfrydig i ddarganfod a fyddem yn dod o hyd i gynnyrch uwch mewn carfannau ymchwil neu garfannau diagnostig, er nad oedd y gwahaniaeth rhwng y ddau hyn bob amser yn cael ei ddisgrifio’n glir. Gellid tybio bod tuedd dethol yn uwch mewn carfannau ymchwil gan arwain felly at gynnyrch uwch. Fodd bynnag, mae carfannau ymchwil yn aml yn cael eu casglu dros nifer o flynyddoedd ac nid yw ffenoteipio bob amser yn briodol. Wrth ddehongli cyhoeddiadau ar garfannau ymchwil, dylid ystyried y gallai mynediad at wybodaeth glinigol a dehongliad amrywiolion, gan gynnwys cyfleoedd i wahanu amrywiadau, fod yn wahanol i leoliad diagnostig clinigol ac yn debygol o fod yn llai unigolyddol. Gallai carfannau clinigol fod yn fwy dibynadwy ar gyfer cael cynnyrch diagnostig y gellir ei gyffredinoli i leoliad diagnostig. Fodd bynnag, gallai clinigwyr hefyd golli achosion y dylid cynnig profion genetig iddynt. At hynny, gall gwybodaeth am y boblogaeth wreiddiol y deilliodd carfan ohoni fod yn ddiffygiol mewn carfannau clinigol, yn enwedig pan fo'r garfan glinigol yn disgrifio'r cynnyrch diagnostig mewn canolfan enetig. Canfuom nad oedd y cynnyrch diagnostig rhwng y ddau fath o garfan yn wahanol iawn. Ar gyfer astudiaethau o'r naill fath o garfan neu'r llall, mae'n parhau i fod yn anhysbys a oes gor-gynrychiolaeth neu dangynrychiolaeth o achosion genetig. Perfformio astudiaeth sydd mewn gwirionedd yn profi pob uncleifion clefyd yr arennaumewn lleoliad clinigol yn ateb y cwestiwn hwn

FFIGUR 5 50% uchaf o gynnyrch diagnostig wedi'i esbonio gan nifer cyfyngedig o enynnau a/neu amrywiadau rhif copi (CNVs). (a) Mae siartiau cylch yn delweddu nifer o enynnau sy'n gyfrifol am y 50% uchaf o'r cynnyrch. Mae'r chwedl ar y chwith yn disgrifio ar gyfer pob categori yn y siart cylch, nifer yr astudiaethau a nodwyd gyda'r nifer hwn o enynnau. Rhwng cromfachau ar y dde mae nifer yr astudiaethau a adroddodd ar y 50% uchaf o enynnau achosol ac wedi'u gwahanu gan "j" nifer y genynnau sy'n gyfrifol am y 50% uchaf ar gyfer y ffenoteip penodol hwnnw. (b) Mae’r genynnau a oedd yn ffurfio’r 50% hwn ym mhob astudiaeth fesul grŵp ffenoteip yn cael eu harddangos yma oni bai bod genynnau yn gyfrifol am un achos cadarnhaol yn unig a/neu enynnau lluosog a luniwyd ar gyfer y canrannau terfynol. * Mae amrywiadau yn y rhanbarth ailddarllediadau tandem rhif amrywiol mawr o MUC1 fel arfer yn cael eu methu trwy ddilyniannu cyfochrog aruthrol

Er mwyn cael lleiafswm cynnyrch diagnostig ar gyfer lleoliad diagnostig penodol, fe wnaethom allosod y cynnyrch diagnostig i'r garfan fwy y daeth y garfan a brofwyd (clinigol) ohoni. Cyflwynir enghraifft ddiddorol o hyn gan astudiaethau Snoek et al. a Schrezenmeier et al., sydd ill dau yn adrodd ar gynnyrch diagnostig o 21% mewn atrawsblaniad arencarfan (ar y rhestr aros) (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|EFFAITH DIAGNOSIS GENETIG

Gall diagnosis genetig gael effaith diagnostig, prognostig a thriniaeth. Mae'r astudiaethau a ddewiswyd gennym ar gyfer yr adolygiad yn amlygu hyn (Tabl 3). Adroddodd astudiaethau lluosog ar y diagnosis genetig moleciwlaidd gan arwain at gywiro'r diagnosis clinigol. Er bod canrannau'n amrywio rhwng y gwahanol astudiaethau hyn, mae pob un yn amlygu pwysigrwydd posibl sefydlu'r diagnosis cywir trwy brofion genetig. Mae'r effaith therapiwtig yn amrywio o atgyfeirio a gwerthuso ar gyfer nodweddion allanol nas cydnabuwyd yn flaenorol i newid cynlluniau triniaeth. Enghraifft glir o ganlyniadau therapiwtig profion genetig yw SRNS; nid yw'r rhan fwyaf o fathau genetig o SRNS yn ymateb i gyffuriau gwrthimiwnedd ac felly gellir eu hatal rhag gwenwyndra posibl y meddyginiaethau aneffeithiol hyn. Enghraifft glir o effaith prognostig yw nifer fach iawn o glefydau sy'n digwydd eto mewn llawer o glefydau genetig yr arennau yn dilyntrawsblannu arenyn hytrach naafiechydon yr arennauag achos angenetig.

Yn bwysig, gall nodi achos genetig fod yn hollbwysig i glaf a/neu rieni claf o ran cwnsela genetig; mae'n llywio risgiau ailddigwydd a gall gefnogi penderfyniadau cleifion a rhieni ynghylch opsiynau atgenhedlu megis diagnosis genetig cyn-geni a chyn-mewnblaniad. Yn ogystal, gellir cynghori aelodau o'r teulu am risg afiechyd, profion presymptomatig, ac opsiynau sgrinio ar gyfer arwyddion eilaidd mewn aelodau o'r teulu gradd gyntaf tra nad ydynt yn cynnal profion genetig. Gall diagnosis genetig hefyd fod yn bwysig ar gyfer bywrhoi arengan aelodau'r teulu. Bydd effaith diagnosis genetig, gan gynnwys effaith therapiwtig, yn dibynnu ar y ffenoteip, ond hefyd ar amgylchiadau unigol claf a theulu, ac argaeledd triniaeth leol/rhanbarthol ac opsiynau cynllunio teulu.

FFIGUR 6 Crynodeb o ganfyddiadau allweddol adolygiad llenyddiaeth (n=115 erthygl). Mae ochr chwith y ffigur yn crynhoi'r nodweddion sy'n dylanwadu ar gynnyrch diagnostig ac effaith diagnosis genetig. Mae ochr dde'r ffigur hwn yn crynhoi'r negeseuon allweddol ychwanegol i fynd adref gyda nhw. *Amcangyfrifir gan awduron yr adolygiad hwn bod hyn oherwydd meini prawf ffenoteip cyfyngedig iawn.

6|YSTYRIAETHAU AR GYFER PROFI GENETIG

Mae'n bwysig nodi y gall y math o brawf a ddewisir ar gyfer profion genetig mewn claf gael effaith fawr ar y siawns o ddod o hyd i achos genetig. Mae’r datblygiadau technolegol mewn dulliau profi genetig wedi gwneud profion CNV (yn seiliedig ar MPS) a dilyniannu ar sail exome yn bosibl ac mae’r manteision yn cael eu cydnabod dros y blynyddoedd (Ffigur Atodol 2). Gall cyfansoddiad panel genynnau, nifer y genynnau a brofwyd, a dadansoddiad CNV ddylanwadu ar y tebygolrwydd o ddod o hyd i achos genetig. Yn ogystal, mewn achosion a amheuir gan ADTKD, mae'n bwysig ystyried profion MUC1 neu brofion PKD1 ychwanegol mewn achosion a amheuir gan ADPKD ar ôl panel amlgenyn yn seiliedig ar MPS neu brofion exome. Mewn 6 astudiaeth yn unig (gan gynnwys carfannau 3/4 ADTKD) cynhaliwyd profion ychwanegol i ganfod mewnosodiad cytosin yn rhanbarth ailddarllediadau tandem nifer amrywiol o MUC1 sydd fel arfer yn cael ei golli gan MPS (Tabl Atodol 3) (Kirby et al., 2013). Adroddodd pedwar ar bymtheg o astudiaethau brofion ychwanegol i gyrraedd sylw digonol o'r holl essoniaid PKD1, sy'n heriol oherwydd bodolaeth chwe genyn ffug (PKD1P1-6) gyda hunaniaeth dilyniant o 97.7%. Canolbwyntiodd pymtheg o'r astudiaethau hyn ar ffenoteipiau ciliopathi ac roedd pedair yn cynnwys ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg. Nododd un astudiaeth eithrio cleifion ADPKD oherwydd nad yw PKD1 yn cael ei ddal yn dda gan WES (Lata et al., 2018). Mae angen i glinigwyr sy'n gofyn am brofion genetig fod yn ymwybodol o ba amrywiadau sy'n achosi clefydau o ran pa enynnau y gellir eu canfod gan ba brawf genetig a phryd y dylid gofyn am brofion genetig ychwanegol (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Weithiau mae'n ymddangos bod clinigwyr nad oes ganddynt arbenigedd mewn geneteg (nephron) eto yn tybio y bydd "perfformio WES" yn cwmpasu unrhyw amrywiad sy'n achosi afiechyd. Un agwedd ar y rhagdybiaeth ffug hon yw canfod CNV. Er bod dadansoddiad CNV yn seiliedig ar WES ar y gweill, nid yw hyn bob amser wedi'i gynnwys eto. Felly, mae'n dda ystyried a oes angen profion CNV ychwanegol ar glaf penodol. Yn yr astudiaethau a gynhwyswyd yn yr adolygiad hwn, defnyddiwyd llawer o wahanol offer, gyda gwahaniaethau mewn cynnyrch fesul offeryn yn cael eu hadrodd (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao et al., 2017). Roedd rhai astudiaethau'n cwmpasu CNVs ym mhob genyn, tra bod eraill yn canolbwyntio ar enynnau o fewn panel genynnau yn unig (Ffigur Atodol 3). Hefyd, cynhaliwyd profion ar wahân (ee, MLPA yn cwmpasu un genyn neu gyfres SNP ar draws genom) ar gyfer canfod CNV. Agweddau eraill ar y rhagdybiaeth ffug hon yw amrywiadau mewn cwmpas genynnau, rhanbarthau anodd eu dilyniannu (ee, rhanbarthau ailadroddus, ffug-genynnau), ac amrywiadau heb godio.

Yn y gorffennol, roedd paneli genynnau bob amser yn seiliedig ar gyfoethogi, sy'n golygu mai dim ond y set o enynnau a ddewiswyd cyn eu dilyniannu fyddai'n cael eu dilyniannu a'u dadansoddi. Heddiw, mae labordai diagnostig yn aml yn defnyddio paneli genynnau sy'n seiliedig ar exome (Ffigur Atodol 2b). Gyda'r dull hwn, mae'r exome cyflawn yn cael ei ddilyniannu, ond dim ond y genynnau o ddiddordeb o banel genynnau penodol sy'n cael eu dadansoddi. Mantais WES a'r defnydd o baneli genynnau sy'n seiliedig ar exome yw'r dull effeithlon o ddeillio data gan gynnwys y posibilrwydd o ddadansoddi genynnau ychwanegol heb orfod dilyniannu DNA y claf (Knoers et al., 2022). Mae WES hefyd yn ei gwneud hi'n bosibl ail-ddadansoddi neu adnabod ffenocopïau. Mae'r astudiaethau a gynhwysir yn yr adolygiad hwn yn amlygu hyn. Mae Warejko et al. ffenocopïau a nodwyd mewn 4% o gleifion mewn carfan SRNS (Warejko et al., 2018). Hefyd yn y garfan NS o Landini et al., gwrthdroi ffenoteipio cleifion a osodwyd i ddiagnosis o ffenocopïau mewn 28% o achosion (Landini et al., 2020). Szab o et al. dod o hyd i ffenocopïau mewn 22% o gleifion ag ARPKD (Szab o et al., 2018). Mewn carfan â ffenoteipiau amrywiol, mae Riedhammer et al. darganfod bod 19% o achosion diagnosis yn ffenocopi (Riedhammer et al., 2020). Mae ffenocopïau a gwahaniaethau lleol mewn ffenoteipio clinigol yn ddadleuon dros gyfansoddiad panel genynnau ehangach. Mae gan brofion genetig eang heriau sylweddol hefyd, gan gynnwys siawns uwch o ddarganfyddiadau achlysurol, a'r anawsterau wrth ddehongli amrywiadau o arwyddocâd anhysbys (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Dylid cymryd hyn i ystyriaeth wrth ddewis panel genynnau llai cychwynnol neu banel amlgenyn eang neu ddadansoddiad exome-eang. Hefyd, dylai cwnselwyr fod yn gyfforddus â chynghori'r canfyddiadau hyn, a bod yn fedrus wrth eu cynghori a phryd i gyfeirio at enetegydd clinigol. Bydd argaeledd gwahanol brofion genetig, gofal genetig a chytundeb ar ba brawf y gall anenetegwyr ofyn amdano yn amrywio fesul gwlad.

Yn yr holl ffenoteipiau a ddisgrifir yn yr adolygiad hwn, dim ond nifer gyfyngedig o enynnau sy'n gyfrifol am y 50% uchaf o ddiagnosisau sefydledig, gan amlygu perthnasedd genynnau craidd ar gyfer ffenoteipiau (Martin et al., 2019). Er mai dim ond nifer gyfyngedig o enynnau sy'n gyfrifol am y 50% uchaf o ddiagnosisau genetig, mae astudiaeth Groopman et al. Canfuwyd bod 39/66 o anhwylderau monogenig a ganfuwyd wedi'u canfod mewn un claf yn unig (Groopman et al., 2019). Yn yr un astudiaeth hon, roedd pedwar genyn yn gyfrifol am 54% o'r diagnosisau a gadarnhawyd. Mae Rao et al. adrodd bod 15 genyn yn cyfrif am 61% o ddiagnosis genetig, ond i gyd, canfuwyd 106 o anhwylderau monogenig gwahanol mewn carfan o 1,001 o gleifion pediatrig ag amheuaeth glinigol o glefyd genetig yr arennau (Rao et al., 2019). Felly, rydym yn argymell ystyried y dadansoddiad o set gyflawn o hysbysclefyd yr arennaugenynnau ar ôl canlyniad negyddol panel cyntaf yn seiliedig ar exome, hefyd yn wyneb y posibilrwydd o ffenocopïau. Rydym yn argymell peidio â dechrau gyda'r set fawr hon o enynnau er mwyn osgoi amrywiadau diangen o arwyddocâd anhysbys a chanfyddiadau achlysurol. Mae'r argymhelliad hwn eto'n dibynnu ar argaeledd a chostau ail-ddadansoddi fesul gwlad. Er bod yr adolygiad hwn yn canolbwyntio'n bennaf ar gynnyrch diagnostig ar draws ac o fewngrwpiau ffenoteip arennau, ystyriaethau profi genetig ychwanegol ar gyfercleifion clefyd yr arennaui'w gweld mewn argymhellion a gyhoeddwyd yn ddiweddar (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|CRYFDERAU A CHYFYNGIADAU

Arweiniodd ein hymagwedd systematig at ddethol ac echdynnu data at y trosolwg mwyaf helaeth o gynnyrch diagnostig mewn nephrogenesis eto. O ystyried yr heriau wrth gymharu'r gwahanol astudiaethau, dim ond crynhoi a delweddu'r data y gwnaethom ni ond ni wnaethom gyflawni meta-ddadansoddiad ystadegol. Un newidyn pwysig oedd dosbarthiad amrywiad nad oedd yn union yr un fath ym mhob astudiaeth. Mewn erthyglau 59/115 dim ond meini prawf Coleg Geneteg a Genomeg Feddygol America (ACMG) a ddefnyddiwyd ac yn 4/115 defnyddiwyd meini prawf ACMG ynghyd â chamau hidlo eraill (Tabl Atodol 3). Roedd rhai astudiaethau a ddefnyddiodd ddosbarthiadau amrywiolion eraill na meini prawf ACMG yn defnyddio'r un disgrifiadau amrywiadol (hy, amrywiadau pathogenig a phathogenaidd tebygol) ag a ddangosir yn y tabl colyn yn Nhabl Atodol 3. Gwelsom fod papurau a gyhoeddwyd yn fwyaf diweddar yn defnyddio meini prawf ACMG (Atodol). Ffigur 2d). Roedd Benson et al. yn tynnu sylw at yr effaith y gall gwahanol feini prawf dosbarthu ei chael ar y cynnyrch a adroddir trwy adrodd ar gynnyrch diagnostig o 68% gan ddefnyddio meini prawf ACMG a chynnyrch o 81% gan ddefnyddio canllawiau pathogenedd Clinig Mayo. At hynny, ni adroddwyd bob amser a oedd amrywiadau pathogenig a phathogenaidd tebygol wedi'u cynnwys. Mewn rhai achosion, cynhwyswyd VUS yn y cynnyrch diagnostig a adroddwyd ac nid oedd yn bosibl tynnu'r rhain, a allai roi cynnyrch anghyfiawn o uchel. Gyda phaneli sy'n seiliedig ar WES a meini prawf ACMG yn cael eu defnyddio'n amlach, efallai y byddai'n haws cymharu astudiaethau yn y dyfodol. Dewisasom gynnwys astudiaethau a gyhoeddwyd yn ystod y 10 mlynedd diwethaf, ond hyd yn oed gyda'r cyfyngiad hwn, disgwyliwn fod y cynnyrch diagnostig yn debygol o fod yn uwch yn yr erthyglau mwy diweddar oherwydd cynnydd yn nifer y genynnau clefyd yr arennau hysbys a thechnegau newydd. Er nad yw ein data yn cefnogi'r syniad hwn yn glir (data heb ei ddangos), mae'n debygol bod ffactorau eraill sy'n cuddio'r effaith hon yn esbonio hyn. Byddai adrodd yn y dyfodol ar gynnyrch diagnostig hefyd yn elwa o adrodd am y boblogaeth y deilliodd poblogaeth yr astudiaeth ohoni. Nid oedd hyn bob amser yn cael ei adrodd yn yr erthyglau a gynhwyswyd yn yr adolygiad hwn, gan wneud dehongliad o'r cynnyrch diagnostig lleiaf yn y carfannau (clinigol) hyn yn heriol.

8|BETH YW NESAF?

Er bod yr adolygiad hwn yn rhoi trosolwg helaeth o’r cynnyrch diagnostig a adroddwyd, mae bylchau o hyd yn y wybodaeth am wir nifer yr achosion oclefyd etifeddol yr arennauyn y boblogaeth CKD gyffredinol. I gael amcangyfrif o hyn, byddai angen sefydlu astudiaeth lle byddai pob claf clefyd yr arennau a welir mewn gwahanol leoliadau clinigol yn cael profion genetig. Gan efallai na fydd hyn yn ymarferol, hoffem i hwn fod o leiaf yn alwad am weithredu i adrodd yn fanwl ar y boblogaeth a adroddwyd mewn astudiaethau cynnyrch diagnostig, i adrodd ar y claf, y garfan, a nodweddion prawf a grybwyllir yn yr adolygiad hwn, ac i defnyddio protocolau dosbarthu amrywiad safonol. Hefyd, ni ddylid colli cyfleoedd i wahanu amrywiadau (o arwyddocâd anhysbys) a dadansoddiad CNV. Cyfle arall i wneud diagnosis o gleifion ychwanegol yw WGS, sy'n ei gwneud hi'n bosibl dilyniannu'r genom cyfan. Ar gyfer pennu'r gwir gynnyrch diagnostig yn y pen draw, mae ffordd bell o'n blaenau oherwydd mae'n debygol bod llawer o achosion genetig codio a digodio yn gysylltiedig â nhw.clefyd yr arennausydd angen eu darganfod.

9|CASGLIAD

Mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg o gynnyrch diagnostig profion genetig ar draws ac o fewnffenoteipiau clefyd yr arennau. Crynhoir y canfyddiadau pwysicaf a'r negeseuon allweddol i fynd adref gyda nhw yn Ffigur 6. Rydym yn cadarnhau y gall nodweddion cleifion (ee, hanes teuluol, cytgord, nodweddion allanol, ac oedran cynnar cynnar) gael effaith gadarnhaol ar y cynnyrch diagnostig. At hynny, rydym yn pwysleisio effaith y prawf genetig penodol y gofynnwyd amdano, gan gynnwys ei allu i ddatgelu CNVs. Rydym hefyd yn dangos pwysigrwydd ystyried y math o garfan y cynhaliwyd astudiaeth ynddi, ar gyfer dehongli'r cynnyrch a adroddwyd. Rydym yn dangos y gall diagnosis genetig gael effaith ddiagnostig, therapiwtig a phrognostig. O ystyried ailddosbarthiadau yn seiliedig ar ganfyddiadau genetig a'r posibilrwydd o ddileu'r angen am fiopsi arennol diagnostig mewn llawer o achosion, gellir ystyried dull geneteg yn gyntaf mewn ymarfer clinigol ar gyfer sefydlu diagnosis y claf. Mae angen pwyso a mesur nifer y genynnau i'w harchwilio, p'un a ddylid cynnal dadansoddiad CNV a sut, ac yn ADTKD/ADPKD profion ychwanegol i gwmpasu MUC1 a PKD1 wrth wneud cais am brawf genetig. Wrth gwrs, mae'n bwysig nodi y gall sefyllfaoedd claf a theulu-benodol hefyd ddylanwadu ar y penderfyniad i wneud prawf genetig, a hefyd pa brawf genetig a ddewisir. Yn ogystal, gall argaeledd profion genetig mewn gwahanol wledydd gael effaith ar hygyrchedd profion genetig. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi arweiniad i glinigwyr ar amcangyfrif tebygolrwydd a priori o ganfod achos genetig ar gyfer clefyd yr arennau yn eu cleifion.

CYFRANIADAU AWDUR

Sefydlodd Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus, ac Albertien M. van Eerde y dyluniad ar gyfer yr adolygiad. Darparodd naw VAM Knoers adborth strwythurol ar gynllun a chynnydd yr astudiaeth. Tynnodd Rozemarijn Snoek ddata o is-set o erthyglau i ddiffinio'r newidynnau o ddiddordeb. Tynnodd Laura R. Claus y data, ei werthuso, a'i ddadansoddi a drafftiodd y papur. Aseswyd y papur yn feirniadol gan Albertien M. van Eerde a Nine VAM Knoers. Cymeradwyodd pob awdur fersiwn terfynol y llawysgrif. DIOLCHIADAU Mae'r awduron yn cydnabod ac yn diolch i Rieko Haring a Richard van Kemenade a gynhaliodd y chwiliadau cronfa ddata llenyddiaeth ac a sgrinio erthyglau ar gyfer cymhwyster fel rhan o'u traethawd baglor. Cefnogwyd y gwaith hwn gan yr IseldiroeddSefydliad Arennau(18OKG19 i AM v. E.). Mae awduron y cyhoeddiad hwn yn aelodau o'r Rhwydwaith Cyfeirio Ewropeaidd ar gyfer Clefydau Prin yr Arennau (ERKNet). GWRTHDARO BUDDIANNAU Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

DATGANIAD ARGAELEDD DATA Nid yw rhannu data yn berthnasol i'r erthygl hon gan na chafodd unrhyw ddata newydd ei greu na'i ddadansoddi yn yr astudiaeth hon.

CYFEIRIADAU

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). Mae treigladau HNF1B yn gysylltiedig â Gitelman‐fel tubulopathi sy'n datblygu yn ystod plentyndod.Adroddiadau Rhyngwladol Arennau, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Parc, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Roedd dilyniannu exome wedi'i dargedu yn darparu diagnosis genetig cynhwysfawr o anomaleddau cynhenid ​​yn y llwybr arennau a'r llwybr wrinol.Journal of Clinical Medicine, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Diagnosis genetig moleciwlaidd o gleifion Omani â chlefyd yr arennau systig etifeddol.Adroddiadau Rhyngwladol Arennau, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Nodweddion clinigol a genetig clefyd yr arennau polycystig enciliol awtosomaidd yn Oman.Neffroleg BMC, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabbath, E., Al‐Mojalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Dadansoddiad genetig moleciwlaidd o syndrom nephrotic plentyndod mewn carfan o deuluoedd Saudi Arabia. Journal of Human Genetics , 58, 480–489. Al‐Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Sbectrwm genetig cleifion Saudi Arabia â chlefyd yr arennau systig cyn geni a ffenoteipiau ciliopathi gan ddefnyddio panel genynnau arennol wedi'i dargedu. Journal of Medical Genetics , 53, 338–347.

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop