Rôl Derbynnydd X Farnesoid mewn Iechyd A Chlefydau Arennau: Targed Therapiwtig Posibl mewn Clefydau Arennau

Mae'rnifer yr achosion o glefydau'r arennauwedi bod yn cynyddu ledled y byd oherwydd ypoblogaeth sy'n heneiddioac mae wedi arwain at faich economaidd-gymdeithasol cynyddol yn ogystal â mwy o afiachusrwydd a marwolaethau. Dealltwriaeth ddofn o'r mecanweithiau sy'n sail i reoleiddio ffisiolegol yarena'rpathogenesis clefydau cysylltiedighelpu i nodi targedau therapiwtig posibl. Mae'r derbynnydd farnesoid X (FXR, NR1H4) yn dderbynnydd asid bustl niwclear sylfaenol sy'n rheoleiddio homeostasis asid bustl yn drawsgrifiadol yn ogystal â metaboledd glwcos a lipid mewn meinweoedd lluosog. Nid yw rolau FXR mewn meinweoedd heblaw meinweoedd hepatig a berfeddol yn cael eu deall yn dda. Mewn astudiaethau dros y degawd diwethaf, dangoswyd bod gan FXR aeffaith amddiffynnol yn erbyn clefydau'r arennautrwy ei effeithiau gwrthlidiol a gwrthfibrotig; mae hefyd yn chwarae rhan mewn metaboledd glwcos a lipid yn yr aren. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod rôl ffisiolegol FXR yn yr aren a'i rolau pathoffisiolegol mewn amrywiol glefydau arennau, gan gynnwysanaf acíwt i'r arennauaclefydau cronig yn yr arennau, neffropathi diabetig, a ffibrosis yr arennau. Felly, mae'r mecanweithiau rheoleiddio sy'n ymwneud â derbynyddion niwclear, megis FXR, yn ffisioleg a phathoffisioleg yr aren a'rdatblygiad agonistsac antagonists ammodiwleiddio mynegiant FXRa dylid egluro actifadu i nodi targedau therapiwtig ar gyfer trin clefydau'r arennau.

CLICIWCH YMA I GAEL PERLYSIAU CISTANCHE AR GYFER TRINIAETHAU CKD

RHAGARWEINIAD

Mae'rarenyw un o'r organau pwysig sy'n cynnal cartrefostasis y corff trwy ysgarthu gwastraff, rheoleiddio cydbwysedd asid-sylfaen ac electrolyte, a modiwleiddio pwysedd, cyfansoddiad a chyfaint gwaed. Yn ogystal, mae'rarennauâ swyddogaeth endocrin; maent yn cynhyrchu ac yn actifadu nifer o hormonau sy'n bwysig ar gyfer metaboledd calsiwm a ffosfforws.

Mae anaf acíwt i'r arennau (AKI), a nodweddir gan ddirywiad cyflym yng ngweithrediad yr arennau, yn arwain at afiachusrwydd sylweddol, marwolaethau, a chostau meddygol uchel; gall symud ymlaen i glefyd cronig yn yr arennau (CKD) neu glefyd yr arennau cyfnod olaf (ESKD)1 . Er gwaethaf yr achosion cynyddol o glefyd yr arennau a chostau meddygol ledled y byd, nid oes gan AKI a CKD unrhyw driniaeth benodol, a dialysis a thrawsblannu aren yw'r unig driniaethau sydd ar gael ar hyn o bryd ar gyfer ESKD. Felly, dylid egluro'r mecanweithiau ffisiolegol a pathoffisiolegol sylfaenol yn yr aren ar gyfer datblygu strategaethau therapiwtig newydd ac effeithiol, a dylid archwilio derbynyddion niwclear.

Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar rôl swyddogaethol y derbynnydd X farnesoid (FXR, NR1H4) mewn homeostasis arennau a chlefydau arennau. Mae FXR yn perthyn i'r teulu derbynyddion niwclear, sydd â 48 aelod mewn bodau dynol ac yn cael ei actifadu gan asidau bustl. Mae'r derbynnydd hwn yn chwarae rhan allweddol wrth gynnal lefelau asid bustl a cholesterol ac fe'i mynegir yn fawr yn yr afu, y coluddyn a'r arennau2,3. Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi'r astudiaethau diweddar ar rolau FXR sy'n benodol i'r arennau mewn iechyd a chlefydau ac yn trafod datblygiad therapiwteg posibl.

Trosolwg o FXR

Disgrifiwyd FXR i ddechrau fel derbynnydd wedi'i actifadu gan farnesol sy'n rhyngweithio â'r derbynnydd retinoid X (RXR) ac yn ddiweddarach canfuwyd ei fod yn cael ei actifadu gan asidau bustl4,5. Mae gan fodau dynol a llygod bedwar isoform FXR (FXR 1, FXR 2, FXR 3, a FXR 4), sy'n deillio o ddefnyddio gwahanol hyrwyddwyr a splicing amgen rhwng exons 5 a 66,7 . Fodd bynnag, mae swyddogaethau cellog a ffisiolegol yr isoformau FXR hyn yn aneglur. Mae dilyniant RNA arennau llygod mawr microdissected a staenio imiwnofflworoleuedd yr arennau o lygod gwyllt (WT) a FXR knockout (KO) wedi dangos bod FXR yn cael ei fynegi'n bennaf yn y tiwbiau procsimol, yn benodol yn rhan gychwynnol y tiwbyn procsimol (PTS1) a y tiwbyn syth procsimol mewn pelydrau medwlari cortigol (PTS2). Mynegir FXR hefyd mewn rhanbarthau arennau eraill, gan gynnwys y tiwbiau distal, coesau disgynnol tenau, a dwythellau casglu8-10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>asid colig (CA)4,5,11. Mae gweithyddion FXR synthetig, gan gynnwys ligandau steroidal ac ansteroidal, ar gyfer trin afiechydon yr afu, megis steatohepatitis di-alcohol (NASH) a cholangitis bustlog sylfaenol (PBC), yn cael eu datblygu ar hyn o bryd. Mae FXR wedi'i actifadu gan Ligand yn clymu i elfennau ymateb FXR, megis ailddarllediadau gwrthdro (IR0 ac 1), ailddarllediadau cyfeiriedig (DR1, 2, 4, a 5), ​​ac ailddarllediadau bytholedig (ER2 ac 8), fel monomer neu heterodimer gyda RXR yn hyrwyddwr neu intronau genynnau targed12–15. Er bod dilyniannu dwfn ar ôl imiwnoprecipitation cromatin (ChIP-seq) yn dechneg bwerus i nodi safleoedd rhwymo genom-eang ffactorau trawsgrifio yn yr afu a'r coluddyn, nid yw'r dechneg hon wedi'i pherfformio eto i astudio FXR yn yr aren. Ar ben hynny, mae FXR wedi'i astudio i raddau helaeth yn yr afu a'r coluddion, ac yn ddiweddar dilynwyd ei rolau mewn ffisioleg yr arennau a chlefydau.

Rôl FXR mewn ffisioleg yr arennau a phathoffisioleg

Yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar rolau FXR mewn ffisioleg yr arennau a phathoffisioleg, gan gynnwys ei rolau wrth reoleiddio crynodiad wrin, cyfaint dŵr, a metaboledd lipid; rydym hefyd yn disgrifio ei ymwneud â chlefydau fasgwlaidd, AKI, CKD, a neffropathi diabetig (DN). Nod yr adolygiad hwn yw crynhoi rolau swyddogaethol FXR sy'n benodol i'r arennau ac effeithiau amddiffynnol agonyddion FXR mewn amrywiol glefydau arennau (Tabl 1).

Swyddogaeth FXR mewn crynodiad wrin a rheoleiddio dŵr. Un o swyddogaethau pwysig yr arennau yw modiwleiddio cyfaint wrin ac osmolality. Mae cyfaint wrin llygod â diffyg FXR yn uwch ac mae eu hosboledd yn is na chyfaint llygod WT. I'r gwrthwyneb, mae gweithrediad FXR trwy driniaeth agonist mewndarddol (CDCA a CA) neu synthetig (GW4064) yn cynyddu mynegiant aquaporin 2 (AQP2) yn arennau'r llygoden a chelloedd dwythell casglu medullary mewnol cynradd diwylliedig (IMCD); mae hefyd yn lleihau cyfaint wrin tra'n cynyddu osmolality wrin8. Protein sianel aquaporin yw AQP2 a fynegir ym mhrif gelloedd y dwythellau casglu arennau. Mae'n rheoli crynodiad wrin, ac mae ei fynegiant yn cael ei reoleiddio'n dynn gan ei ysgogydd trawsgrifio arginine vasopressin (AVP), a hormon gwrth-ddiwretig. Fodd bynnag, mewn astudiaethau ar signalau derbynnydd 5 (TGR5)/FXR cyplydd protein Takeda G, actifadu FXR yn unig gan CDCA neu asid obeticholig (OCA, INT-747, neu 6 -asid ethyl-chenodeoxycholic) nad yw'n dadreoleiddio AQP2 mewn model llygoden o ddiabetes neffrogenig a achosir gan lithiwm insipidus; i'r gwrthwyneb, mae actifadu TGR5 gan INT-777 (gweithredydd TGR5) neu INT-767 (agonist deuol FXR a TGR5) yn cynyddu mynegiant AQP2 trwy'r cAMP-protein kinase A (PKA) wedi'i actifadu TGR ) llwybr signalau16. Mae TGR5 yn aelod o deulu derbynyddion cyplydd protein G ar gyfer asidau bustl ac mae'n ymwneud â homeostasis asid bustl, metaboledd glwcos a lipid, ac ymatebion llidiol17. Yn ogystal ag AVP, mae hypertonigrwydd ym medwla'r arennau yn hanfodol wrth reoli crynodiad wrin. Mae celloedd dwythell casglu medullary (MCDs) llygod diffygiol FXR yn cael apoptosis enfawr o dan straen hypertonig, ac mae triniaeth gydag agonyddion FXR (CDCA a GW4064) neu orfynegiant FXR yn llinell gell dwythell casglu medullary fewnol y llygoden (mIMCD3) yn cynyddu'r mynegiant a'r gweithgaredd ffactor niwclear cell T wedi'i actifadu 5 (TonEBP, a elwir hefyd yn NFAT5), sy'n ffactor trawsgrifio hanfodol ar gyfer actifadu celloedd medwlaidd yr arennau yn osmotig o dan straen hyperosmotig18,19. Mae Crystallin zeta (CRYZ), sy'n cymryd rhan yn y broses o sefydlogi mRNA cotransporter Na +/K +/2Cl- yn yr aren, yn genyn targed uniongyrchol o FXR. Mae mynegiant CRYZ yn cael ei reoleiddio gan actifadu FXR mewn MCDs, ac mae gorfynegiant CRYZ yn gwanhau marwolaeth celloedd a achosir gan hypertonicity trwy gynyddu mynegiant lymffoma celloedd B 2 (BCL2). Mae'r data hyn yn dangos rôl hanfodol FXR wrth reoleiddio cyfaint wrin ac osmolality trwy fodiwleiddio mynegiant proteinau yn MCDs yr arennau.

Swyddogaeth bwysig arall yr arennau yw rheoleiddio cyfaint hylif a homeostasis pwysedd gwaed trwy adamsugniad sodiwm. Mae'r sianel sodiwm epithelial (ENaC) yn rheoleiddio cludiant sodiwm a chydbwysedd sodiwm yn y ddwythell gasglu ac yn gweithredu fel prif gydran sy'n rheoleiddio homeostasis pwysedd gwaed21. Er nad yw astudiaethau eto wedi archwilio rheoleiddio uniongyrchol ENaC gan FXR, mae astudiaethau wedi archwilio gweithrediad ac ataliad ENAC dynol a murine gan asidau bustl22,23. Yn ogystal, mae ocsid nitrig (NO) yn chwarae rhan bwysig mewn rheoli pwysedd gwaed, ac mae NA bioactifedd diffygiol yn ffactor hanfodol mewn gorbwysedd24. Mae asidau bustl neu weithyddion derbynyddion asid bustl yn gwanhau gorbwysedd trwy wella adweithedd fasgwlaidd trwy reoleiddio DIM bioactifedd. Mewn celloedd endothelaidd fasgwlaidd, mae triniaeth gyda CDCA a GW4064 yn uwchreoleiddio lefelau mynegiant mRNA a phrotein synthase nitrig ocsid endothelaidd (eNOS) ac yn cynyddu'r cynhyrchiant NO25. Mewn llygod mawr gorbwysedd digymell, mae triniaeth CDCA yn gwanhau'r cynnydd mewn pwysedd gwaed ac yn ysgogi eNOS o'i gymharu â thriniaeth cerbydau26. Mewn astudiaeth ddiweddar, roedd llygod C57BL/6 gyda gorbwysedd a achosir gan ffrwctos 20% mewn dŵr yfed gyda 4% sodiwm clorid (HFS) yn y diet am 8 wythnos wedi cynyddu pwysedd gwaed; roeddent hefyd wedi gostwng lefelau NO arennol a mynegiant FXR. Mae gorfynegiant FXR mewndrefol mewn llygod sy'n cael eu bwydo gan HFS a thriniaethau agonist FXR mewn celloedd mIMCD-K2 yn gwanhau gorbwysedd ac yn hyrwyddo cynhyrchu NO trwy reoleiddio mynegiant dynamin 3 (DNM3), sy'n brotein rhwymol â NOS niwronaidd yn y medulla arennol27. Yn gyffredinol, mae astudiaethau wedi'u cynnal ar fodiwleiddio sodiwm gan asidau bustl a rheoleiddio pwysedd gwaed gan weithyddion FXR; fodd bynnag, mae angen astudiaethau pellach i werthuso mecanweithiau a photensial therapiwtig FXR a derbynyddion asid bustl.

Swyddogaeth FXR mewn metaboledd lipid. Gelwir FXR yn rheolydd allweddol cartrefostasis colesterol a lipid, ac mae sawl astudiaeth wedi nodi'r gydberthynas rhwng camweithrediad yr arennau a chroniad lipid yr arennau mewn amrywiol fodelau clefyd, gan gynnwys clefyd meta bolig (gordewdra, syndrom metabolig, a diabetes mellitus), AKI, a CKD28.

Yndiabetesagordewdra a achosir gan ddeietmodelau llygoden, lefelau triglyserid a cholesterol yn cynyddu o gymharu â lefelau mewn rheolaethau iach. Mae'r lefelau triglyserid arennau uwch hyn yn gysylltiedig â chynnydd yn lefelau protein 1c sy'n rhwymo elfen reoleiddiol sterol (SREBP-1c) a phrotein elfen rhwymol ymateb carbohydrad (chREBP), dau ffactor trawsgrifio sy'n cynyddu synthesis asid brasterog29. Mae SREBP{5}}c yn ffactor hollbwysig sy'n cynyddu synthesis asid brasterog a chrynodiad lipidau yn yr arennau30,31. Yn y ddau fodel hyn, mae triniaeth ag agonyddion FXR yn dangos effaith amddiffyn yr arennau trwy is-reoleiddio'r genynnau sy'n gysylltiedig â synthesis asid brasterog, gan gynnwys SREBP-1c, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1 ), ac acetyl-CoA carboxylase (ACC), a thrwy ddadreoleiddio'r genynnau sy'n gysylltiedig ag ocsidiad asid brasterog a chataboledd lipid, gan gynnwys derbynnydd a weithredir gan ymlediad peroxisome (PPAR), carnitin palmitoyl transferase 1a (CPT1a), dadgyplu protein{{18} } (UCP-2), cydysgogydd derbynnydd wedi'i actifadu gan amlhau perocsisome-1 (PGC-1 ), a lipoprotein lipas (LPL)32,33.

Swyddogaeth FXR mewn clefydau fasgwlaidd. Pan fydd llygod apolipoprotein E (ApoE) KO a llygod KO derbynnydd lipoprotein dwysedd isel (LDLR) yn cael eu trin ag agonist FXR (OCA) neu weithydd deuol FXR/TGR5 (INT- 767), atherosglerosis, ffurfio plac aortig, a mae lefelau'r cytocinau cylchredol, gan gynnwys IL-1b, IL-6, IL-8, ac IL-12, yn gostwng drwy anactifadu NF-κB34,35. Er mwyn ymchwilio i rolau FXR anweithredol a TGR5 in vivo, mae Miyazaki-Anzai et al. cynhyrchu llygod LDLR KO diffyg mynegiant FXR a TGR5. Mae diffyg FXR a TGR5 mewn llygod LDLR KO yn blocio'n llwyr effeithiau gwrthatherogenig a gwrthlidiol INT-767 ac yn achosi atherosglerosis difrifol a llid aortig36. Felly, astudiwyd FXR fel targed therapiwtig i leihau llid fasgwlaidd a sefydlogrwydd plac atherosglerotig, ac mae clefyd fasgwlaidd yn un o gymhlethdodau clefydau'r arennau.

Mewn astudiaethau sy'n archwilio'r gydberthynas rhwng CKD a chlefyd fasgwlaidd, roedd triniaeth agonist FXR (OCA) o lygod ApoE KO â CKD (5/ 6 nephrectomized) a chelloedd fasgwlaidd calcheiddio buchol (CVCs) yn atal calcheiddio a achosir gan CKD trwy atal mynegiant ffactorau trawsgrifio osteogenig. (msh homeobox 2; MSX2 ac osterix) trwy actifadu c-Jun N-terminal kinase (JNK)37. Yn ogystal, mae calcheiddiad fasgwlaidd difrifol mewn cleifion â CKD cam 3-4 yn gysylltiedig â lefelau asid bustl serwm uchel yn y cleifion hyn, yn enwedig eu lefelau DCA rhad ac am ddim; Mae triniaeth agonist deuol FXR/TGR5 (INT-767) mewn llygod yn lleihau lefelau asidau bustl sy'n deillio o CA ac CA, fel DCA35,38

Yn CKD, mae ffactor trawsgrifio actifadu endoplasmig reticwlwm (ER) wedi'i gyfryngu gan straen-4 (ATF4), ffactor o bwys sy'n achosi calcheiddiad fasgwlaidd, yn cael ei fynegi a'i actifadu gan DCA. Mae gan fodel llygoden CKD diffygiol FXR straen ER sylweddol uwch oherwydd y lefel DCA uwch a'r calcheiddiad fasgwlaidd difrifol na'r lefelau WT. Mae actifadu FXR gan agonists (OCA a PX20606) yn atal trawsgrifio genynnau amgodio ensymau fel CYP8B1 a CYP7A1 sy'n ymwneud â synthesis CA-DCA. O ganlyniad, mae lefelau serwm DCA, straen ER, a gweithgaredd ATF4 yn gostwng, gan leihau calcheiddiad fasgwlaidd39. Mewn modelau llygod mawr CKD a chelloedd cyhyrau llyfn aortig dynol (HASMCs) wedi'u meithrin â chyfrwng osteogenig, mae actifadu FXR yn cynyddu mynegiant miR-135a{-5p), sy'n atal y ffactor twf trawsnewidiol- (TGF) derbynnydd 1 (TGFBR1)/TGF- -llwybr kinase 1 wedi'i actifadu (TAK1) ac yn gwanhau calcheiddiad fasgwlaidd40.

Tabl 1. Crynodeb o rôl FXR yn ffisioleg a phathoffisioleg yr arennau.

Rôl FXR mewn anaf acíwt i'r arennau. Mae AKI, a elwir hefyd yn fethiant arennol acíwt, yn ddirywiad sydyn yng ngweithrediad yr arennau sy'n digwydd o fewn ychydig ddyddiau. Mae'n gysylltiedig â CKD oherwydd gall achosi colled neffron na ellir ei wrthdroi a byrhau oes yr arennau41. Mae anafiadau isgemig/atlifiad (I/R) a llwybrau patholegol, megis rhyddhau rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), cytocinau, a chyfryngwyr llidiol ac actifadu neutrophils, yn ymwneud â phathogenesis AKI42.

Dangoswyd bod yr agonist FXR OCA yn amddiffyn yr arennau rhag anaf I / R trwy liniaru'r straen ocsideiddiol cysylltiedig, gan gynnwys adfer y gostyngiad mewn lefelau glutathione mewngellol (GSH) a'r cynnydd mewn lefelau ROS, trwy ddadreoleiddio ffactor niwclear erythroid. -2-ffactor cysylltiedig 2 (NRF2)- genynnau gwrthocsidiol cyfryngol43. Yn ogystal, mae'r agonist FXR naturiol newydd alisol B 23-asetad (ABA), a dynnwyd o Alismatis Rhizoma, yn gwanhau llid yr arennau cynyddol, apoptosis, a ffurfiant ROS mewn model llygoden AKI a achosir gan I/R.

Mae Lipopolysaccharide (LPS) yn ymwneud â phathogenesis AKI a achosir gan sepsis a dangoswyd ei fod yn achosi ymateb llidus ac yn dadreoleiddio ROS. Mewn llygod, mae gan yr agonist FXR OCA effaith amddiffynnol yn erbyn AKI a achosir gan LPS trwy rwystro trawsleoli niwclear ffactor niwclear kappa B (NF-κB, p65, a p50 is-unedau), gan adfer disbyddiad glutathione a chynyddu NADPH oxidase45. Nid yw'r union fecanwaith yn yr aren yn hysbys, ond mewn astudiaeth ar addasiadau posttranslational (PTMs) o FXR o fewn yr afu, effeithiodd FXR ar weithgaredd NF-κB. O dan amodau ffisiolegol, mae FXR wedi'i actifadu gan agonist yn cael ei addasu gan SUMO2 yn K277, ac mae SUMO2-FXR yn drawsfesurydd detholus o enynnau llidiol trwy gynyddu ei ryngweithio â NF-κB46.

Mae autophagy yn broses homeostatig cellog lle mae organynnau sydd wedi'u difrodi a chydrannau camweithredol yn cael eu tynnu ac mae proteinau cellog yn cael eu hailgylchu trwy'r llwybr diraddio lysosomaidd. Mae'n gysylltiedig â nifer o afiechydon ac mae'n digwydd yn ôl yr ymateb i straen cellog mewnol ac allanol. Yn y model AKI, astudiwyd rôl awtophagy yn y llid, apoptosis, a difrod mitocondriaidd sy'n digwydd yn ystod AKI, ffibrosis rhyng-raniadol yr arennau, a CKD47 cynyddol.

Mae bwydo ac ymprydio yn rheoleiddio trawsgrifio awtophagi hepatig gan brotein rhwymo elfen ymateb FXR-cAMP (CREB) a FXR-PPAR 48,49. Yn yr arennau, gall genynnau awtophagi gael eu rheoleiddio nid yn unig gan weithyddion FXR (GW4064 ac OCA) ond hefyd gan fwydo ac ymprydio in vivo. Yn ogystal, gostyngwyd y cynnydd mewn genynnau awtoffagy ac apoptosis a lefelau ROS yn y model llygoden anaf I/R a chelloedd HK-2 a achosir gan hypocsia gan actifadu FXR. Dylid rheoli awtophagi yn llym i amddiffyn rhag dilyniant AKI i CKD. Adferwyd lefelau ROS a phroteinau sy'n gysylltiedig â awtophagi i'r lefelau rheoli mewn llygod WT 7 a 28 diwrnod ar ôl I / R, yn y drefn honno, yn wahanol i'r model llygoden diffygiol FXR. Felly, mae FXR yn chwarae rhan bwysig yn y gwaith o reoleiddio awtophag yr arennau yn ystod dilyniant AKI i CKD50.

Cisplatin yw'r asiant therapiwtig a ddefnyddir amlaf ar gyfer trin canser organ solet; fodd bynnag, mae'n achosi nephrotoxicity fel sgîl-effaith. Er bod mecanwaith AKI a achosir gan cisplatin yn aneglur, gall fod yn gysylltiedig â newidiadau mewn signalau cellog, cylchred y gell, a phatholegau marwolaeth celloedd cysylltiedig51.

Mae triniaeth agonist FXR (OCA) yn atal y cynnydd mewn signalau proinflammatory (TNF- ac IL-1 ) a lefelau moleciwlau adlyniad arwyneb celloedd (MCP-1 ac ICAM-1) yn y cisplatin- model llygoden AKI ysgogedig trwy actifadu trawsgrifiad partner heterodimer bach (SHP; NR0B2), a elwir yn genyn targed FXR. Yn ogystal, mae OCA yn gwanhau apoptosis a achosir gan cisplatin ac atroffi tiwbaidd trwy atal llwybr MAPK52. Mewn astudiaeth gymharol ar AKI a achosir gan cisplatin mewn llygod WT a FXR KO, roedd lefelau creatinin serwm, nitrogen wrea gwaed, ac anaf tiwbaidd yr arennau yn y grŵp FXR KO-cisplatin yn sylweddol uwch na'r rhai yn y grŵp WT-cisplatin; ar ben hynny, gwaethygodd diffyg FXR AKI a achoswyd gan cisplatin, o bosibl trwy atal awtophagi a hyrwyddo apoptosis53.

Trwy groesi Kap-Cre (Cre recombinase o dan reolaeth hyrwyddwr protein yr arennau a reoleiddir ag androgen) llygod â llygod FXRflflox/flox, mae Xu et al. llygod FXRflflox/flox Kap-Cre a gynhyrchir, y mae eu FXR yn cael ei fwrw allan yn benodol mewn tiwbiau arennau procsimol (PTs)10. Datgelodd yr anifeiliaid hyn bwysigrwydd lleoleiddio FXR yn ystod AKI a achosir gan cisplatin. Mae celloedd PT yn llawn egni yn bennaf trwy ocsidiad asid brasterog (FAO). Mae dilyniannu RNA o gelloedd epithelial tiwbaidd procsimol cynradd llygoden (PTECs) sy'n gorfynegi FXR wedi datgelu bod mynegiant y genynnau sy'n gysylltiedig â signalau FAO a signalau derbynnydd a weithredir gan ymlediad peroxisome (PPAR) wedi'i ddadreoleiddio. Mae actifadu a gorfynegi FXR yn benodol mewn PTs yn lleihau cronni lipidau yn ystod AKI a achosir gan cisplatin trwy wella FAO trwy actifadu trawsgrifiad PPAR a carnitin palmitoyltransferase (CPT1), ensym sy'n cyfyngu ar gyfradd yn FAO10.

Gall cisplatin gynyddu croniad lipid, straen ocsideiddiol, perocsidiad lipid, a lefelau asid brasterog rhad ac am ddim, sy'n gysylltiedig â ferroptosis. Mae feroptosis yn fath o raglen marwolaeth celloedd anapoptotig a gyfryngir gan berocsidiad lipid sy'n ddibynnol ar haearn54. Gostyngwyd Glutathione peroxidase 4 (GPX4, rheolydd canolog ferroptosis) a FXR mewn model llygoden AKI a achosir gan cisplatin o'i gymharu â'r lefelau mewn rheolaethau iach. Yn ogystal, mae llygod FXR KO yn dangos cynnydd mewn malondialdehyde (MDA, marciwr perocsidiad lipid) a lefelau haearn a gostyngiad mewn cymhareb disulffidide GSH / GSH (GSH / GSSG) o'i gymharu â rhai llygod WT. Yn nodedig, roedd triniaeth agonist FXR mewn llygod AKI a achoswyd gan cisplatin yn lleddfu anaf i'r arennau a'r ymateb fferroptotig, tra bod diffyg FXR wedi gwaethygu'r nodweddion patholegol hyn o AKI. Mae dilyniannu RNA a phrofion ChIP wedi datgelu bod FXR yn rheoleiddio trawsgrifio genynnau sy'n gysylltiedig â ferroptosis, gan gynnwys ffactor sy'n achosi apoptosis sy'n gysylltiedig â mitocondria 2 (Aifm2, a elwir hefyd yn FSP1), trwy'r llwybr FXR neu FXR-MAFG55.

Ynghyd â defnyddio doxorubicin fel asiant antitumor mae sgîl-effeithiau cardiotocsig, hepatotoxic, a neffrotocsig, ac mae FXR yn cael effaith nephroprotective ar y model AKI a achosir gan doxorubicin. Mae actifadu FXR gan dioscin, saponin naturiol o berlysiau amrywiol, yn gwanhau neffrowenwyndra a achosir gan doxorubicin, gan gynnwys straen ocsideiddiol a llid, trwy ddadreoleiddio'r kinase protein a weithredir gan AMP (AMPK) a NRF2/heme oxygenase-1 (HMOX{{5). }}) llwybrau56.

Rôl FXR mewn clefydau cronig yn yr arennau. Mae ffibrosis yr arennau, sy'n cael ei reoleiddio gan ffibroblastau a myofibroblastau, yn ddigwyddiad mawr sy'n arwain at CKD cynyddol ar y ffordd i fethiant yr arennau yn y cyfnod olaf ac yn brif benderfynydd methiant yr arennau57. Mae llid a ffibrosis yn ddau nodwedd patholegol CKD sy'n cynnwys y cytocin TGF 58,59. Mae TGF wedi'i actifadu yn cychwyn oligomereiddio'r derbynnydd TGF a ffosfforyleiddiad Smads sy'n gysylltiedig â derbynyddion (R-Sma a Smads yn erbyn decapentaplegics, megis Smad2 a Smad3). Yna, mae'n ffurfio'r cymhleth R-Smad / Smad cyffredin (Co-Smad, Smad4) ac yn trawsleoli i'r cnewyllyn i reoleiddio trawsgrifio genynnau targed, gan gynnwys actin cyhyrau llyfn ( - SMA), colagenau, a Smad759 ataliol. Ym model y llygoden o CKD trwy rwystr wreteral unochrog, mae actifadu FXR yn gwanhau ffibrosis yr arennau trwy atal mynegiant SMAD3 ond nid yw'n newid lefelau mRNA SMAD2 a SMAD460. Yn ogystal, mae actifadu FXR yn lleihau ffibrosis yr arennau trwy atal signalau protein 1 sy'n gysylltiedig ag Ie (YAP), sy'n rheoleiddio actifadu ffibroblast a synthesis matrics allgellog61-63. Mae gweithrediad YAP a achosir gan TGF yn cyflymu ffibrosis yr arennau trwy actifadu mynegiant ei genynnau targed trwy ffosfforyleiddiad YAP a thrawsleoli niwclear. Mae actifadu FXR gan agonists (GW4064 a WAY-362450) yn gwanhau ffibrosis yr arennau trwy atal ffosfforyleiddiad Src kinases (teulu o kinases tyrosine nonreceptor) ac actifadu YAP trwy gyfrwng Src mewn celloedd epithelial PT a chelloedd ffibroblast rhyngosodol62. Gall EDP-305, gweithydd FXR newydd, hefyd leihau ffibrosis yr arennau trwy atal ffosfforyleiddiad YAP a thrawsleoli63. Yn y dyfodol, dylid astudio effaith gwrthfifibrotig FXR yn yr arennau yn fanwl.

Rôl FXR mewn neffropathi diabetig. Mae astudiaethau ar yr afu wedi dangos bod actifadu FXR yn rheoleiddio metaboledd glwcos trwy ormes trawsgrifiadol o genynnau sy'n gysylltiedig â gluconeogenesis a glycolysis, gan gynnwys tor-coactivator derbynfa 1 (PGC-1), phosphoenolpyruvate kinase (PEPCK), a weithredir gan ymlediad peroxisome. glwcos-6-ffosffatas (G6Pase), a ffrwctos-1,6- bisphosphatase 1 (FBP1)64,65.

Mae DN yn gymhlethdod diabetes mellitus a nodweddir gan broteinwria a cholli gweithrediad yr arennau yn raddol. Mae mecanwaith pathogenetig DN yn gymhleth ac yn cael ei yrru gan metaboledd glwcos â nam mewn diabetes, sy'n sbarduno diffygion metabolaidd eraill, gan gynnwys gweithrediad patholegol ffactorau twf, ffurfio lefelau uchel o gynhyrchion terfynol glyciad uwch, hyperglycemia, camweithrediad hemodynamig, straen ocsideiddiol, proinflammatory dadreoleiddio cytocin, a newid metaboledd lipid30,66.

Ymchwiliwyd i bwysigrwydd metaboledd lipid yn pathogenesis afiechydon yr arennau sy'n gysylltiedig â diabetes mellitus. Mae lefelau mynegiant SREBP{0}} a synthase asid brasterog (FAS) yn cynyddu mewn model llygod mawr o ddiabetes mellitus a achosir gan streptozotocin a chelloedd tiwbyn cortigol murine sy'n cael eu trin â glwcos uchel, gan arwain at gronni triglyserid cynyddol30. Mewn llygod Akita ac OVE26, sy'n fodelau llygoden genetig o diabetes mellitus math 1, mae lefelau mynegiant FXR, SHP, PPAR , a PPARδ yn gostwng yn yr arennau o'u cymharu â rhai'r WT; i'r gwrthwyneb, mae lefelau triglyserid a cholesterol a mynegiant SREBP-1c a ChREBP, sy'n cynyddu synthesis asid brasterog, yn cynyddu29.

Yn yr afu, astudiwyd pwysigrwydd FXR fel rheolydd negyddol SREBP-1c a ChREBP a rheolydd cadarnhaol gweithgaredd PPAR; Mae FXR hefyd wedi'i archwilio am ei rôl wrth leihau lefelau triglyserid a cholesterol -70.

Mae agonyddion FXR (GW4064 a CA) yn atal mynegiant cynyddol o SREBP-1 yn yr arennau o lygod a achosir gan ddeiet uchel mewn braster (HFD), model o ordewdra a achosir gan ddeiet ac ymwrthedd i inswlin. Yn ogystal, mae trin llygod db/db gyda GW4064 neu CA yn lleihau mynegiant SREBP-1 a ffactorau twf proffibrotig, gan gynnwys TGF , ffactor twf meinwe gyswllt (CTGF), ac atalydd actifadu plasminogen-1 ( PAI-1)32. Mae fisfatin (a elwir hefyd yn ffactor gwella celloedd cyn-B) yn adipocytocine sy'n cael ei secretu gan adipocytes visceral ac mae'n ymwneud â phathogenesis DN. Mae triniaeth agonist FXR (GW4064) yn lleihau signalau TGF / SMAD ac ymatebion llidiol trwy atal mynegiant fisfatin cynyddol mewn celloedd mesangial dynol uchel a achosir gan glwcos71.

Er mwyn pennu rôl ganolog FXR yn DN, mae Wang XX et al. a astudiwyd yn gymharol ar gyfer neffropathi a achosir gan streptozotocin sy'n gwrthsefyll C57BL/6 FXR KO a llygod DBA/2 J sy'n dueddol o gael neffropathi72. Yn y model DN, mae diffyg FXR yn cyflymu anaf i'r arennau, ac mae gweinyddiaeth agonist FXR yn lleihau anafiadau trwy leihau proteinwria, glomerwlosclerosis, a ffibrosis tubulointerstitial a thrwy reoleiddio metaboledd lipid, yn enwedig trwy leihau mynegiant SREBPs72. Yn ogystal, perfformiodd yr un grŵp ddilyniant RNA mewn llygod DBA/2 J â hyperglycemia a achosir gan streptozotocin ar ôl i'r llygod hyn gael eu trin â'r agonist FXR OCA, agonist TGR5 INT-777, neu agonist deuol INT-767. O ganlyniad, canfuwyd bod OCA yn rheoleiddio'r llwybr lipogenesis, ac mae INT-777 yn modylu genynnau sy'n gysylltiedig â biogenesis mitocondriaidd; Mae INT-767 yn dangos cyfuniad o'r effeithiau hyn. Mae INT-767 yn atal DN trwy lwybrau lluosog, gan gynnwys ysgogi signalau AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR, sy'n rheoleiddio mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â FAO mitocondriaidd a yn atal actifadu metaboledd colesterol. Yn ogystal, mewn model llygoden gordewdra a achosir gan ddeiet, mae agonydd deuol FXR/TGR5 yn atal clefyd yr arennau a achosir gan ddeiet trwy newid cyfansoddiad asidau bustl yr arennau, lleihau eu croniad, a lleihau lefelau triglyserid a ceramid yn yr aren. Fodd bynnag, ni all yr effaith agonist ddeuol hon wneud iawn am absenoldeb FXR trwy TGR5 cyfan yn absenoldeb FXR73

Trwy ddefnyddio dull UPLC‒MS/MS, canfu astudiaeth garfan ar y gydberthynas rhwng cyfansoddiad asidau bustl a risg diabetes fod asidau bustl cynradd heb eu cyfuno yn gysylltiedig â llai o risg o ddiabetes; i'r gwrthwyneb, mae asidau bustl cynradd cyfun yn gysylltiedig â risg uwch o ddiabetes74. Mae astudiaeth arall ar effaith cyfansoddiad asid bustl yn DN wedi nodi bod gronynnau QiDiTangShen, meddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol ar gyfer trin clefyd yr arennau diabetig, yn newid cyfansoddiadau asidau bustl a microbiota'r perfedd; maent hefyd yn lleihau ysgarthiad albwmin wrinol ac yn lleddfu anaf patholegol i'r arennau mewn llygod db/db. Fodd bynnag, nid yw gronynnau QiDiTangShen yn ymwneud yn uniongyrchol â mynegiant FXR75.

Mae astudiaeth ar bwysigrwydd signalau ER maladaptive yn pathogenesis DN wedi asesu effaith therapiwtig asid tauroursodeoxycholic hebryngwr cemegol (TUDCA) yn erbyn DN. Mae TUDCA yn actifadu FXR ac yn ysgogi mynegiant genynnau sy'n ddibynnol ar FXR, gan gynnwys atalydd signalau cytocin 3 (SOCS3) a dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), a thrwy hynny wella difrod glomerwlaidd a thibwlointerstitial yn y model llygoden DN. Felly, dylai effaith gyfunol TUDCA ac ataliad system renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) fod yn destun astudiaethau clinigol ar gyfer trin cleifion â DN76. Fodd bynnag, yn yr astudiaeth hon, ni ddangosodd actifadu FXR gan TUDCA newid yn y mynegiant o Shp, sef genyn targed FXR hysbys; datgelodd astudiaethau blaenorol hefyd nad yw triniaeth TUDCA yn effeithio ar fynegiant Shp a Bsep mewn hepatocytes llygoden cynradd77,78. Yn ôl dadansoddiadau metagenomig a metabolomig o ddata gan gleifion â diabetes math 2 wedi'i drin â metformin, mae lefelau asidau bustl asid glycoursodeoxuycholic (GUDCA) a TUDCA yn y perfedd yn cynyddu. Mewn arbrofion sy'n cynnwys llygod FXR KO sy'n benodol i'r coluddyn, mae GUDCA a TUDCA yn wrthwynebwyr mewndarddol o FXR79 berfeddol. Dylid cynnal astudiaethau pellach ar rôl TUDCA fel agonist neu antagonist FXR a'r cydberthynas rhwng rheoleiddio proffil asid bustl, gweithgaredd FXR, a chlefyd arennol.

Mae diabetes mellitus ôl-drawsblaniad yn gymhlethdod metabolig cyffredin ar ôl trawsblannu organau solet, sy'n deillio'n bennaf o'r defnydd cyffredinol o gyffuriau gwrthimiwnedd cyffredin, megis atalyddion calsinwrin, yn enwedig tacrolimus (FK506). Mae dysglycemia a achosir gan Tacrolimus yn atal mynegiant FXR a chymeriant glwcos ac yn ysgogi gluconeogenesis; i'r gwrthwyneb, mae gorfynegiant GW4064 neu FXR yn atal gluconeogenesis ac yn hyrwyddo cymeriant glwcos trwy reoleiddio mynegiant PEPCK a GLUT2 mewn celloedd HK-2 a'r arennau mewn llygod80. Fodd bynnag, dylid cynnal astudiaethau pellach ar rôl a mecanwaith FXR wrth reoleiddio metaboledd glwcos yn yr arennau.

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop