Adolygiad o Brofion Genetig mewn Cleifion â Chlefyd yr Arennau: Cynnyrch Diagnostig Amrywiadau Niwcleotid Sengl A Chopïo Amrywiadau Nifer a Werthuswyd Ar Draws Ac O Fewn Grwpiau Ffenoteip Arennau

HaniaetholClefyd yr arennau genetigyn cynnwys grŵp amrywiol o anhwylderau. Gellir rhannu'r rhain yn fras yn grwpiau ffenoteip anomaleddau cynhenid ​​yllwybr yr arennau a'r wrin, ciliopathies, glomerulopathies, anhwylderau cerrig, clefyd tubulointerstitial arennau, a tubulopathies. Gall llawer o etiolegau arwain at glefyd cronig yn yr arennau a all symud ymlaen i glefyd yr arennau cam olaf. Er bod pob clefyd unigol yn brin, gyda'i gilydd mae'r anhwylderau genetig hyn yn cyfrif am gyfran fawr o achosion o glefyd yr arennau. Gyda chyflwyniad dilyniant cyfochrog aruthrol, mae profion genetig wedi dod yn fwy hygyrch, ond mae diffyg dadansoddiad cynhwysfawr o'r cynnyrch diagnostig. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg o gynnyrch diagnostig profion genetig ar draws ac o fewn yr ystod lawn o ffenoteipiau clefyd yr arennau trwy chwiliad llenyddiaeth systematig a arweiniodd at 115 o erthyglau wedi'u cynnwys. Amlygir nodweddion cleifion, prawf a charfan a all ddylanwadu ar y cynnyrch diagnostig. Disgrifir canfod amrywiadau rhif copi a'u cyfraniad at y cynnyrch diagnostig ar gyfer pob grŵp ffenoteip. Hefyd, effaith diagnosis genetig ar glaf ac aelodau o'r teulu, a all fod yn ddiagnostig,therapiwtig, a prognostig, yn cael ei ddangos trwy'rcynnwys erthyglau. Bydd yr adolygiad hwn yn galluogi clinigwyr i amcangyfrif tebygolrwydd a priori o ganfod achos genetig ar gyfer clefyd yr arennau yn eu cleifion.

GEIRIAU ALLWEDDOL:CKD, CNV,cynnyrch diagnostig, profion genetig, MPS, nephrogenesis, adolygiad

CLICIWCH YMA I WYBOD CISTANCHE AR GYFER TRINIAETH CKD

1|RHAGARWEINIAD

Clefydau arennau genetigffurfio grŵp heterogenaidd o anhwylderau, sydd, er eu bod yn brin yn unigol, gyda'i gilydd yn aml ac yn bwysig i'w sefydlu (Groopman et al., 2019). Mae canfod achos genetig mewn cleifion clefyd yr arennau yn hanfodol i gleifion ac aelodau o'u teulu. I'r claf, gall diagnosis genetig arwain at wybodaeth am etioleg, triniaeth bersonol a'r posibilrwydd o gael ei gynghori am brognosis ac opsiynau cynllunio teulu. Gellir cynghori aelodau'r teulu am brofion presymptomatig a dewisiadau sgrinio. Gall diagnosis genetig hefyd fod yn bwysig ar gyfer rhoi aren sy'n gysylltiedig â bywoliaeth. Gellir gwahaniaethu rhwng gwahanol gategorïau o glefyd genetig yr arennau (Hildebrandt, 2010). Cyflwyniad clinigol pwysig yw clefyd cronig yn yr arennau (CKD) a all symud ymlaen i gam olaf clefyd yr arennau (ESKD), sydd â baich afiechyd uchel (Coresh, 2017). Gall llawer o etiolegau arwain at y diweddbwynt cyffredin terfynol hwn (Groopman et al., 2019). Yn gyffredinol, mewn clefyd yr arennau genetig, gall amrywiadau pathogenig mewn genynnau lluosog achosi un ffenoteip (heterogenedd genetig), a gall amrywiadau pathogenig mewn genyn penodol gael cyflwyniadau clinigol lluosog (pleiotropi) (Stokman et al., 2016).

Mae cyflwyno dilyniannu cyfochrog aruthrol (MPS), y cyfeiriwyd ato’n flaenorol fel dilyniannu cenhedlaeth nesaf, wedi gwneud profion ar gyfer clefydau arennau monogenig (MKD) yn fwy hygyrch ac felly’n haws gwneud diagnosis o MKD. Mae hyn wedi arwain at lawer o fewnwelediadau newydd, ond mae diffyg dadansoddiad cynhwysfawr o'r cynnyrch diagnostig ar draws ac o fewn ffenoteipiau. Mae amcangyfrif y cynnyrch diagnostig tebygol o brofion genetig, mewn claf penodol, yn hanfodol i bennu'r siawns o wneud diagnosis o glefyd monogenig wrth gynnal profion genetig. Mae’r cynnyrch amcangyfrifedig hwn, ynghyd â ffactorau fel cost, argaeledd, ond hefyd anghenion penodol y claf a/neu’r rhieni o ran er enghraifft cynllunio teulu neu roi aren sy’n gysylltiedig â byw, yn llywio penderfyniadau a rennir o ran profion genetig. Mae astudiaethau lluosog yn adrodd am gynnyrch diagnostig amrywiol o brofion genetig ar gyfer ffenoteipiau clefyd yr arennau a allai fod yn enetig. Gallai’r cynnyrch diagnostig amrywiol a adroddwyd fod o ganlyniad i wahaniaethau yn (a) nodweddion y claf, (b) nodweddion prawf genetig, a/neu (c) nodweddion carfan. Ffactorau cleifion sy'n gallu dylanwadu ar gynnyrch diagnostig yw hanes teuluol cadarnhaol, nodweddion allanol, cyflwyniad syndromal, a chlefyd difrifol, gan gynnwys dyfodiad cynnar afiechyd a phresenoldeb ESKD (Knoers et al., 2022). Nodweddion prawf a all ddylanwadu ar y cynnyrch a adroddir yw nifer y genynnau a ddadansoddwyd (gan ymestyn i bob genyn [exome] neu genom-eang fel uchafswm), p'un a yw amrywiadau rhif copi (CNVs) yn cael eu hasesu, a yw profion ychwanegol yn cael eu perfformio ar gyfer rhanbarthau genomig anodd ( ee, MUC1 ac exon 1 o PKD1), ond hefyd a yw dadansoddiadau triawd (profi'r plentyn a'r ddau riant) a gwahanu yn cael eu cynnal ar gyfer dosbarthiad amrywiad ychwanegol. Hefyd, gall manylion y garfan fod yn bwysig. Mewn carfan glinigol (o achosion olynol), mae'r ffenoteipiau yn aml yn llai homogenaidd, a gallai'r boblogaeth fod yn fwy cynrychioliadol o gleifion a welir yn eich clinig eich hun. Mewn carfan ymchwil cymhwysir meini prawf cynhwysiant ac eithrio amrywiol, mae cleifion yn aml yn cael eu dewis yn achosion, y rhan fwyaf yn amau ​​diagnosis genetig, o lawer o ganolfannau, ac nid yw canlyniadau cynnyrch diagnostig bob amser yn gyffredinol i leoliad diagnostig. Gall newidyn perthnasol arall fod yn faint carfan.

Yn yr adolygiad hwn, ein nod yw pennu cynnyrch diagnostig profion genetig o fewn ac ar draws yr ystod lawn o ffenoteipiau clefyd yr arennau genetig posibl. Amlygir nodweddion cleifion, prawf a charfan sy'n dylanwadu ar y cnwd amrywiol. Rydym yn darparu trosolwg manwl a chynnil a all helpu i bwyso a mesur ystyr y gwahanol gyhoeddiadau, gyda gwybodaeth a allai fod yn ddefnyddiol ar gyfer ymarfer clinigol. Rydym hefyd yn tynnu sylw at effaith glinigol diagnosis genetig yn seiliedig ar yr astudiaethau a gasglwyd ac rydym yn dangos sut mae dulliau profi genetig wedi esblygu dros y blynyddoedd.

TABL 1 Y setiau o dermau a ddefnyddiwyd i gynnal y chwiliad PubMed j Cyfunwyd setiau (1) a (2) yn un chwiliad gan ddefnyddio gweithredwr Boole "AND," yr un peth a wnaed ar gyfer Setiau (1) a (3) Gosod Termau yn teitl / crynodeb

(1) Arennau NEU Arennol NEU Alport NEU ADPKD NEU ARPKD NEU CAKUT NEU ciliopathi NEU nephronophthisis NEU neffron* NEU neffron* NEU neffrogenig NEU glomeruli* NEU wrol* NEU llwybr wrinol NEU diwblopathi* NEU neffrotig

(2) Cnwd diagnostig NEU gynnyrch NEU brawf genetig NEU WES NEU WGS NEU ddilyniant exome cyfan NEU ddilyniant exome cyfan NEU exome cyfan NEU genom cyfan NEU genom cyfan NEU genom cyfan NEU banel genynnau NEU baneli genynnau NEU baneli amlgenyn NEU baneli amlgenyn NEU dilyniannu genom cyfan NEU MPS NEU ddilyniant cyfochrog anferth NEU ddilyniant cyfochrog aruthrol NEU NGS NEU ddilyniant cenhedlaeth nesaf NEU ddilyniant cenhedlaeth nesaf NEU ddilyniant ecsomig NEU ddilyniant genomig NEU ddilyniant genynnau wedi'i dargedu* NEU ddilyniant wedi'i dargedu* NEU banel wedi'i dargedu*

(3) CNV NEU amrywiad rhif copi NEU amrywiad rhif copi NEU amrywiant rhif copi NEU arae PCE NEU arae SNP NEU arae-CGH NEU arae CGH

2|DULLIAU

2.1|Dewis astudio

Cynhaliwyd chwiliad llenyddiaeth systematig i ateb cwestiwn yr adolygiad: "Beth yw cynnyrch diagnostig profion genetig mewn unrhyw fath o glefyd yr arennau a pha nodweddion claf, carfan a phrawf sy'n effeithio ar y cynnyrch diagnostig?" Nid oedd yr adolygiad hwn wedi'i gofrestru mewn cronfa ddata adolygu. Chwiliwyd cronfa ddata PubMed ar Ebrill 2, 2021, gan ddefnyddio'r termau a ddangosir yn Nhabl 1. Dewisodd dau adolygydd erthyglau yn annibynnol yn seiliedig ar feini prawf cynhwysiant a bennwyd ymlaen llaw gan ddefnyddio Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016). Cafodd anghytundebau eu datrys trwy gonsensws neu gyda chymorth trydydd adolygydd.

Roedd yr holl feini prawf cynhwysiant hyn yn orfodol: (a) erthygl wreiddiol a gyhoeddwyd yn ystod y 10 mlynedd diwethaf, (b) cyfranogwyr dynol, (c) cynnyrch diagnostig profion genetig a adroddwyd neu y gellir eu tynnu, (d) roedd gan gleifion ryw fath o glefyd yr arennau, ac (e ) carfan o o leiaf 30 o gleifion nad ydynt yn perthyn. Cafodd erthyglau sy'n canolbwyntio ar ganser yr arennau eu heithrio. Nodwyd erthyglau ychwanegol ac fe'u cynhwyswyd gan belen eira.

2.2|Echdynnu data

Perfformiwyd echdynnu data gan ddefnyddio meysydd data wedi'u diffinio ymlaen llaw. Cafodd astudiaethau eu grwpio yn y grwpiau ffenoteip clefyd yr arennau canlynol: clefyd yr arennau tubulointerstitial tra-arglwyddiaethol awtosomaidd (ADTKD), anomaleddau cynhenid ​​​​y llwybr arennau a'r llwybr wrinol (CAKUT), ciliopathies (rhannu mewn clefyd yr arennau polycystig tra-arglwyddiaethol awtosomaidd [ADPKD] a ciliopathïau eraill/cymysg) , glomerwlopathi (syndrom neffrotig [NS] ac eraill/cymysg), nephrolithiasis/urolithiasis, tauopathi, ESKD, a ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg. Ar gyfer pob astudiaeth, manylion.

eu tynnu ar nodweddion cleifion, nodweddion carfan, ac ar y prawf genetig a gynhaliwyd. Manylion y garfan a echdynnwyd oedd nifer y cleifion a gynhwyswyd, ffenoteip, a'r math o garfan (carfan glinigol neu garfan ymchwil). Ystyriwyd carfan yn garfan glinigol os oedd y garfan yn deillio o leoliad clinigol wedi’i ddiffinio’n glir (e.e., pob claf olynol a gafodd drawsblaniad aren) a/neu adrodd ar ganlyniadau profion genetig o leoliad diagnostig (e.e., pob claf a atgyfeiriwyd am enyn profi panel). Roedd nodweddion cleifion a echdynnwyd yn cynnwys: canran yr achosion teuluol, canran y cysondeb, canran yr achosion â nodweddion allanol, oedran cychwyniad y clefyd, a chanran y bobl a gafodd ESKD. Ar gyfer y prawf genetig, roedd y manylion a echdynnwyd yn cynnwys: nifer y genynnau a sgriniwyd ac a oedd un amrywiad niwcleotid (SNV) a/neu ddadansoddiad CNV yn cael ei berfformio. Ystyriwyd bod dadansoddiad CNV yn cael ei berfformio, hefyd os mai dim ond un genyn a aseswyd. Diffiniwyd CNVs yma fel dileadau neu ddyblygiadau sy'n rhy fawr i'w nodi gan ddilyniannu traddodiadol. Echdynnwyd math o brawf genetig (ee, panel amlgenyn seiliedig ar MPS, arae polymorphism niwcleotid sengl [SNP], dilyniannu exome cyfan [WES], dilyniannu genom cyfan [WGS], ac ati), gan gynnwys math o ddadansoddiad CNV. Cafodd y cynnyrch diagnostig naill ai ei fabwysiadu o'r papur neu ei gyfrifo o'r data. Roedd amrywiadau pathogenig tebygol ac amrywiadau pathogenig wedi'u cynnwys yn y cynnyrch diagnostig oni bai nad oedd manylion dosbarthiad yr amrywiad wedi'u nodi gan yr awduron. Yn yr achos hwnnw, echdynnwyd y cynnyrch a adroddwyd gan yr awduron. Pe bai awduron yn defnyddio term afreolaidd i ddisgrifio amrywiadau (hy, term arall na [tebygol] pathogenig, ee, "yn ôl pob tebyg yn achosi afiechyd" neu "a allai fod yn bathogenaidd"), echdynnwyd y term hwn a'r cnwd cysylltiedig. Nodwyd hefyd y meini prawf a ddefnyddiwyd i asesu amrywiadau ym mhob erthygl. Ni chynhwyswyd genynnau ymgeiswyr yn y cynnyrch diagnostig, ond amlygwyd o dan "nodedig." Cyfrifwyd a nodwyd y cynnyrch diagnostig fesul ffenoteip mewn carfannau â ffenoteipiau cymysg. Pan oedd manylion ar gael ynghylch y garfan y deilliodd y boblogaeth a brofwyd ohoni, cyfrifwyd cynnyrch diagnostig wedi’i allosod i’r garfan fwy hefyd (e.e., pan gafodd is-grŵp penodol o gleifion trawsblaniad ei brofi’n enetig, cafodd y cynnyrch diagnostig ei allosod i’r cyfan garfan o gleifion a drawsblannwyd). Os adroddir amdanynt, tynnwyd y ganran o achosion ag amrywiad o arwyddocâd anhysbys. Gwnaethom hefyd gyfrifo'r cynnyrch yn seiliedig ar CNVs yn unig a phennu pa ganran o'r cynnyrch diagnostig a adroddwyd y gellir ei esbonio gan CNVs. Pan nododd yr astudiaeth nodwedd claf a gafodd effaith gadarnhaol ar y cynnyrch diagnostig, nodwyd hyn. Tynnwyd unrhyw fanylion perthnasol ychwanegol hefyd. Yn olaf, fe wnaethom sefydlu nifer y genynnau a oedd yn gyfrifol am y 50% uchaf o'r cynnyrch diagnostig. Nodwyd y genynnau a oedd yn gyfrifol oni bai bod genynnau'n gyfrifol am un achos cadarnhaol yn unig a/neu enynnau lluosog wedi'u ffurfio ar gyfer y canrannau terfynol.

2.3|Delweddu data

Crynhowyd data trwy gyfuno nodweddion y garfan, y claf a'r prawf a chanlyniadau'r cynnyrch diagnostig fesul grŵp ffenoteip mewn tabl cryno. Crynhowyd trosolwg manylach o'r holl astudiaethau mewn tablau ar wahân fesul grŵp afiechyd. Edrychwyd yn gyntaf ar nodweddion cleifion a oedd yn cael effaith gadarnhaol ar gynnyrch diagnostig o fewn un astudiaeth a disgrifiwyd hyn yn y tabl crynodeb. Nesaf, fe wnaethom asesu effaith nodweddion claf, carfan a phrawf rhwng y gwahanol astudiaethau. I ddelweddu dylanwad y nodweddion hyn, gwnaed lleiniau gwasgariad, lleiniau bocs, a siartiau cylch gan ddefnyddio SPSS (fersiwn 26, IBM, Efrog Newydd, NY) i edrych ar y berthynas rhwng dau newidyn meintiol o fewn un astudiaeth, ar draws yr holl astudiaethau. Er mwyn osgoi gor-ddehongli'r data sy'n deillio o'r astudiaethau hynod amrywiol, penderfynasom bortreadu cynrychiolaeth weledol o'r data yn unig a pheidio â chynnal profion ystadegol.

3|CANLYNIADAU

Cynhyrchodd y chwiliad PubMed 5,361 o bapurau. Ar ôl sgrinio'r teitl, crynodeb a thestun llawn, roedd 98 o bapurau ar ôl, a oedd yn bodloni'r meini prawf cynnwys. Nodwyd dwy ar bymtheg o erthyglau hefyd a'u cynnwys trwy belen eira.

Mae Tabl 2 yn rhoi trosolwg o'r cynnyrch a gofnodwyd fesul grŵp clefyd. Fesul grŵp afiechyd, cynhwyswyd 4 i 25 o erthyglau gyda nodweddion claf, prawf a charfan amrywiol fesul astudiaeth. Roedd y cynnyrch diagnostig yn amrywio'n fawr o fewn pob grŵp clefyd a rhwng y gwahanol grwpiau clefyd (Tabl 2; Ffigur 1a). Rydym yn canfod y cynnyrch diagnostig isaf yn y grŵp clefyd CAKUT a'r cynnyrch diagnostig uchaf yn y grŵp ciliopathi ac o fewn y grŵp hwn yn gynnyrch uwch fyth ar gyfer y grŵp ADPKD. Fodd bynnag, yn y grŵp clefyd CAKUT, canfuom y cynnyrch diagnostig uchaf yn seiliedig ar CNVs yn unig (Ffigur 1b). Pan edrychwn ar y cynnyrch a allosodwyd i'r garfan fwy, rydym yn aml yn dod o hyd i gynnyrch is nag a adroddwyd yn wreiddiol, fel y byddem yn ei ddisgwyl (Tabl 2). Mae'r gwerthoedd hyn yn cynrychioli lleiafswm cynnyrch diagnostig ar gyfer y boblogaeth wreiddiol.

Yn Nhabl Atodol 1, cyflwynir y grwpiau clefyd yn fwy manwl. Disgrifir nodweddion claf, carfan a phrawf, gan gynnwys manylion teilwng o nodiadau, fesul astudiaeth unigol. Pan fydd ar gael cynhwysir cynnyrch diagnostig fesul ffenoteip (yn enwedig yn Nhabl Atodol 1h sy'n ymdrin â ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg) a chynnyrch diagnostig a allosodir i boblogaeth wreiddiol fwy.

Adroddodd pum astudiaeth ar boblogaeth ESKD a oedd ar restr aros ar gyfer llawdriniaeth drawsblannu neu a oedd wedi cael trawsblaniad aren (Tabl Atodol 1g). Roedd y cynnyrch diagnostig yn yr astudiaethau hyn yn amrywio o 0.5% (dim ond dileadau genynnau llawn mewn 20 o enynnau a aseswyd) i 50.9% yn y cleifion a brofwyd yn enetig ar adeg yr astudiaeth. Wrth allosod hyn i'r carfannau unigol wedi'u hallosod o gleifion trawsblaniad aren (ar y rhestr aros) roedd y cynnyrch yn amrywio o 12.5 i 24.6%.

Adroddodd deg astudiaeth o grwpiau clefyd amrywiol ar glefyd yr arennau o darddiad anhysbys (cleifion nad yw'r ffenoteip clinigol yn cyfeirio at ddiagnosis penodol). Mae'r grwpiau ffenoteip yn cynnwys ADTKD (1), ESKD (3), a ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg (6). Y cynnyrch diagnostig mewn poblogaeth o gleifion â neffropa teuluol o achos anhysbys, a archwiliwyd ar gyfer ADTKD, oedd 29.5%. Mewn astudiaethau sy'n ymchwilio i ESKD o etioleg heb ei ddatrys, roedd y cynnyrch diagnostig yn amrywio o 11.6 i 44.4%. Yn y chwe astudiaeth gyda ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg, roedd y cynnyrch mewn cleifion â neffropathi o darddiad anhysbys yn amrywio o 17.1 i 56.3% ar draws pum astudiaeth ac adroddodd un astudiaeth gynnyrch o 0% (dim ond pum claf oedd â neffropathi o darddiad anhysbys mewn carfan o 204 o gleifion). Mae Tabl 3 yn rhoi trosolwg o effaith glinigol diagnosis genetig a amlygwyd gan y gwahanol astudiaethau, wedi'i rannu'n effaith ddiagnostig, effaith therapiwtig, ac effaith prognostig.

FFIGUR 1 Cynnyrch diagnostig ar draws categorïau clefydau. (a) Cnwd diagnostig fesul categori clefyd. Nid yw isrannu'r ffenoteipiau penodol o fewn y grŵp "ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg" yn cael ei ychwanegu at y grwpiau clefyd ar wahân cyfatebol gan nad yw nodweddion claf/prawf/carfan ar gael fesul ffenoteip yn yr astudiaethau yn y grŵp hwn. Rhwng cromfachau nifer yr astudiaethau sydd wedi'u cynnwys. (b) Mae'r cynnyrch diagnostig yn seiliedig ar ganfod amrywiad rhif copi (CNV) yn unig. Rhwng cromfachau nifer yr astudiaethau a gyflawnodd ddadansoddiad CNV. (c) Canran y cynnyrch diagnostig cyffredinol (a) a eglurir gan CNVs (b). Rhwng cromfachau cyfanswm nifer yr astudiaethau. Cymhareb yw hon rhwng is-baneli (b) ac (a), sy'n dangos faint y cyfrannodd profion CNV at y cynnyrch diagnostig fesul astudiaeth

3.1|Nodweddion yn dylanwadu ar gynnyrch diagnostig

3.1.1|Nodweddion cleifion

Wrth edrych ar nodweddion cleifion sy'n dylanwadu ar gynnyrch diagnostig o fewn astudiaeth benodol, canfyddwn fod astudiaethau lluosog wedi nodi effaith gadarnhaol ar y cynnyrch diagnostig yn seiliedig ar hanes teulu cadarnhaol (n=18 astudiaethau), cytgord (n=12), extrarenal nodweddion (n=16), dyfodiad cynnar afiechyd (n=14), ac ESKD (n=8) fel y disgrifir yn Nhabl 2 a Thabl Atodol 1. Sonnir am rai nodweddion ychwanegol hefyd , megis ffenoteipiau penodol, ôl-drawsblaniad is yn digwydd eto, a diffyg ymateb i imiwnyddion ar gyfer y ffenoteip NS (SRNS) sy'n gwrthsefyll steroid (Tabl 2).

Pan fyddwn yn asesu'r un newidynnau hyn (hanes teulu, nodweddion all-freninol, dyfodiad cynnar afiechyd, ac ESKD) rhwng astudiaethau, rydym yn gweld yn glir, mewn carfannau â chanran uchel o achosion teuluol ac mewn carfannau â chanran uchel o achosion allanol, y diagnosis. mae'r cynnyrch yn uwch (Ffigur 2a,b). Fodd bynnag, ni welwn yr un patrwm clir hwn mewn carfannau sydd â chanran uchel o gysondeb neu ganran uchel o ESKD (Ffigur 2c,d). Pan edrychwn ar garfannau sydd â chanran uchel o achosion o oedolion yn dechrau, rydym yn canfod canrannau isel ac uchel o gynnyrch diagnostig (Ffigur 2e). Yn y carfannau sydd heb unrhyw (0%) o achosion cychwyniad oedolion, gwelwn yr un peth, gyda chyfran fawr o'r astudiaethau cynnyrch isel yn cael eu hesbonio gan y grŵp CAKUT. Amlygir pwysigrwydd dadansoddiad CNV yn Ffigur 2f lle mae cynnyrch diagnostig uchel yn cael ei sylwi mewn clefyd sy'n dechrau yn ystod plentyndod o'i gymharu â chlefyd sy'n dechrau oedolion.

3.1.2|Nodweddion carfan

Yn Ffigur 3a, rydym yn dangos nifer y cleifion a brofwyd mewn cohort mewn perthynas â’r cynnyrch diagnostig. Rydym yn canfod bod y cynnyrch diagnostig yn lleihau mewn carfannau mwy. Pan fyddwn yn cymharu'r plotiau bocs sy'n cynrychioli'r cynnyrch diagnostig mewn carfannau clinigol yn erbyn carfannau ymchwil nid yw'n ymddangos bod unrhyw wahaniaeth clir yn bresennol (Ffigur 3b). Defnyddiwyd y cynnyrch diagnostig yn y garfan glinigol a brofwyd gennym ac nid y garfan allosodedig, gan nad oedd data bob amser ar gael ar gyfer y garfan allosodedig.

3.1.3|Nodweddion prawf Mae Ffigur 4 yn cynrychioli'r nodweddion prawf rhwng yr astudiaethau. Ymddengys mai po uchaf yw nifer y genynnau a ddadansoddwyd, yr isaf yw'r cynnyrch diagnostig (Ffigur 4a). Wrth gysylltu dulliau dilyniannu â chynnyrch diagnostig, canfuom fod gan brofion genynnau sengl gynnyrch diagnostig is na phan brofwyd sawl genyn (2-10), a chanfuom yr un peth gyda phaneli genynnau bach (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|Dadansoddiad CNV

Aseswyd CNVs amlaf yn y grwpiau clefyd CAKUT, ciliopathi, tauopathies, ESKD, a ffenoteipiau clefyd yr arennau cymysg. Mewn nephrolithiasis/urolithiasis, ni chafodd CNVs eu hasesu erioed. Roedd y cynnyrch diagnostig yn seiliedig ar brofion CNV yn unig ar ei uchaf ymhlith cleifion CAKUT, ac yna'r grŵp afiechyd gyda ffenoteipiau cymysg a chiliopathies. Roedd cyfraniad CNVs i'r cynnyrch diagnostig hefyd ar ei uchaf yn y grwpiau CAKUT a chiliopathi. Pan asesodd astudiaethau CNVs a SNVs, canfuom y ganran uchaf o CNVs yn CAKUT a thauopathïau (Ffigur 1c). Esboniodd dileadau HNF1B sy'n achosi twbwlopathi Gitelman (fel) y ganran uchel o CNVs yn yr un olaf. Defnyddiwyd amrywiol ddulliau profi CNV, a chafwyd y cynnyrch uchaf trwy brofion genyn sengl a phrofion CNV seiliedig ar arae (Ffigur Atodol 3).

3.2|Genynnau craidd

Ym mhob un o'r astudiaethau a gynhwyswyd, roedd nifer gyfyngedig o enynnau yn gyfrifol am ganran fawr o achosion a eglurwyd fel y dangosir yn Ffigur 5. Canfuom fod uchafswm o 10 genyn yn gyfrifol am o leiaf 50% o achosion a ddatryswyd gyda dim ond un i bedwar yn aml. genynnau sy'n gyfrifol. Mewn grwpiau ffenoteip ADTKD ac APDKD, dim ond un genyn (UMOD neu MUC1 a PKD1, yn y drefn honno) oedd yn gyfrifol am 50% o'r cynnyrch a adroddwyd mewn un astudiaeth. Ond hefyd yn y grwpiau ffenoteip â ffenoteipiau clefyd yr arennau amrywiol, canfuom fod amrywiadau mewn uchafswm o 10 genyn wedi'u priodoli i 50% o'r cynnyrch diagnostig. Dangosir y genynnau sy'n gyfrifol am y cynnyrch uchaf o 50% ym mhanel (b). Ceir manylion fesul astudiaeth yn Nhabl Atodol 3.

FFIGUR 2 Plotiau gwasgariad yn dangos y berthynas rhwng cynnyrch diagnostig a nodweddion cleifion. Mae Legend yn disgrifio nifer o astudiaethau yr oedd data ar y nodwedd claf benodol hon ar gael ar eu cyfer. Mae lliwiau'n dynodi'r grŵp afiechyd y deilliodd yr astudiaeth ohono. Mae pob dot yn cynrychioli ar gyfer un astudiaeth beth oedd canran nodwedd benodol yn y garfan honno a pha gynnyrch diagnostig a gafwyd o'r un astudiaeth honno. (a) Canran yr achosion â hanes teuluol cadarnhaol mewn perthynas â chynnyrch diagnostig. (b) Canran yr achosion â nodweddion allanol mewn perthynas â chynnyrch diagnostig. (c) Canran yr achosion o deulu cydseiniol mewn perthynas â chynnyrch diagnostig. (d) Canran yr achosion o glefyd yr arennau cam olaf (ESKD) mewn perthynas â chynnyrch diagnostig. (e) Canran yr achosion o glefyd yn dechrau mewn oed mewn perthynas â chynnyrch diagnostig. (f) Canran yr achosion o glefyd yn dechrau mewn oedolion mewn perthynas â chynnyrch diagnostig yn unig yn seiliedig ar amrywiadau yn nifer y copïau (CNVs).

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop