Ysgogi Ategol A Microangiopathi Thrombotig sy'n Gysylltiedig â Gammopathi Monoclonal: Cyfres Achosion Ffrengig Genedlaethol Ⅰ

Rhesymeg ac Amcan: Mae syndrom uremig hemolytig (HUS), microangiopathi thrombotig (TMA) sy'n cynnwys yr arennau, yn gyflwr prin mewn cleifion â gammopathi monoclonaidd. Yn absenoldeb achosion hysbys o TMA, mae rôl actifadu cyflenwad mewn anaf endothelaidd mewn cleifion â gammopathi monoclonaidd yn parhau i fod yn anhysbys a dyma oedd ffocws yr ymchwiliad hwn.

Dylunio Astudio: Cyfres achosion.

Lleoliad a Chyfranogwyr: Fe wnaethom astudio'r 24 o gleifion yng nghofrestrfa genedlaethol HUS Ffrainc rhwng 2000 a 2020 a gafodd gammopathi monoclonaidd heb achosion eraill o TMA eilaidd. Rydym yn darparu hanes clinigol ac yn ategu astudiaethau'r cleifion hyn.

Canfyddiadau: Gammopathi monoclonaidd - TMA cysylltiedig âymglymiad yr arennauamcangyfrifir ei fod 10 gwaith yn llai aml na HUS annodweddiadol oedolion (aHUS) yng nghofrestrfa genedlaethol Ffrainc. Fe'i nodweddir gan nodweddion clinigol difrifol, gydag 17 o 24 o gleifion angen dialysis ar ddechrau'r clefyd, a chanolrif goroesiad arennol o ddim ond 20 mis. Roedd amlygiadau allanol trwy gyfrwng TMA, yn enwedig cyfranogiad croenol a niwrolegol, yn gyffredin ac yn gysylltiedig â phrognosis cyffredinol gwael. Nododd astudiaethau ategol lefelau C3 isel, C4 arferol, a C5b-9 hydawdd uchel mewn 33%, 100%, a 77% o gleifion a brofwyd, yn y drefn honno, gan nodi cyfraniad y llwybrau cyflenwad amgen a therfynol yn pathoffisioleg y clefyd. Dim ond mewn 3 o 17 (17%) a brofwyd annormaleddau genetig mewn genynnau ategol y gwyddys eu bod yn gysylltiedig ag aHUS.

Cyfyngiadau: Astudiaeth ôl-weithredol heb grŵp cymhariaeth; nifer cyfyngedig o gleifion, samplau gwaed cyfyngedig sydd ar gael.

Casgliadau: O fewn sbectrwm TMA, mae TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd yn cynrychioli is-set amlwg. Mae ein canfyddiadau'n awgrymu bod HUS sy'n gysylltiedig ag imiwnoglobwlin monoclonaidd yn glefyd cyfryngol ategol sy'n debyg i aHUS.

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylion:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD O CISTANCHE ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER triniaeth cKD

Mae'r syndrom uremig hemolytig yn ficroangiopathi thrombotig (TMA) a nodweddir, yn ei ffurf gyflawn, gan driawd o thrombocytopenia, anemia hemolytig mecanyddol, ac anaf acíwt i'r arennau, sy'n deillio o ffurfio thrombi o fewn capilarïau glomerwlaidd, arterioles, a rhydwelïau bach. Mae achosion TMA eilaidd yn heterogenaidd ac yn adlewyrchu'r sbectrwm mawr o fecanweithiau biolegol sy'n gysylltiedig ag anaf endothelaidd arennol, gan gynnwys bacteria sy'n cynhyrchu tocsin Shiga, diffyg cobalamin C, ac amrywiol glefydau neu amodau sy'n cydfodoli (malignedd, cyffuriau, trawsblaniad, clefyd systemig, heintiau). Mae syndrom uremig hemolytig annodweddiadol (aHUS) yn cyfeirio at TMA trwy gyfrwng cyflenwad a nodweddir gan or-actifadu'r llwybr cyflenwad amgen (AP) ar arwynebau celloedd endothelaidd. Mae aHUS yn effeithio'n bennaf ar blant ac oedolion ifanc ac fe'i etifeddir yn fwyaf cyffredin, gyda 60% o gleifion ag amrywiadau pathogenig o broteinau rheoleiddio AP megis ffactor H, ffactor I, CD46, cydrannau'r C3 convertase (C3 neu ffactor B), neu, llai yn aml, thrombomodulin.1 Mae achosion caffaeledig TMA wedi'i gyfryngu gan AP yn llai aml, wedi'u nodi mewn 5%-15% o achosion mewn gwledydd Ewropeaidd, hefyd gyda phlentyndod yn dechrau'n bennaf. Yn yr achosion hyn, mae goractifadu endothelaidd AP yn cael ei yrru gan wrthgyrff gwrth-ffactor H polyclonaidd, sydd fel arfer yn gysylltiedig â dileu CFHR3 homosygaidd.2 Mae aHUS yn gysylltiedig â lefel C3 isel mewn 30% o achosion.1 Ers 2011, mae triniaeth aHUS wedi'i seilio ar eculizumab, gwrthgorff monoclonaidd yn erbyn y protein ategu C5 sydd wedi trawsnewid prognosis arennol cleifion.3

Diffinnir gammopathi monoclonaidd gan bresenoldeb imiwnoglobwlin monoclonaidd yn y serwm neu'r wrin, sy'n cael ei secretu gan gelloedd plasma clonal anfalaen neu falaen neu lymffocytau B. Disgrifiwyd mynychder uchel o imiwnoglobwlin monoclonaidd yn ddiweddar mewn 2 gyfres fach o gleifion sy'n oedolion â TMA, gan gynnwys cleifion â chynnwys yr arennau, sy'n awgrymu cysylltiad pathogenig rhwng gammopathi monoclonaidd a TMA.4,5 Adroddodd Schurder et al ymateb arennol ffafriol i eculizumab mewn a claf â gammopathi monoclonaidd a TMA,6 sy'n nodi y gallai actifadu cyflenwad annormal fod yn ganolog i ddatblygiad TMA, fel y dangoswyd eisoes mewn glomerwlopathi C3 monoclonaidd sy'n gysylltiedig ag Ig.7 Hyd yn hyn, mae mecanweithiau posibl anaf endothelaidd mewn TMA sy'n gysylltiedig â gamopathi monoclonaidd yn parhau anhysbys.

Yn y gyfres ôl-weithredol hon o achosion a nodwyd yn y gofrestrfa syndrom uremig hemolytig ledled Ffrainc, ein nod oedd pennu nodweddion epidemiolegol, clinigol ac imiwnolegol TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd gyda chynnwys yr arennau.

Poblogaeth Astudio Dulliau

Dewiswyd cleifion i'w cynnwys yn seiliedig ar y meini prawf canlynol: (i) diagnosis o TMA yn 2000-2020, gan gynnwys yr arennau (gweler isod); (ii) canfod imiwnoglobwlin monoclonaidd serwm a/neu wrin trwy electrofforesis ac imiwnedd; a (iii) ategu astudiaethau a gynhaliwyd yn y Labordy Imiwnoleg yn Ysbyty Europ een Georges-Pompidou (gweler isod). Rhoddodd cleifion ganiatâd i gymryd rhan yng nghofrestrfa genedlaethol Ffrainc ac ar gyfer dadansoddiad genetig. Cymeradwywyd yr astudiaeth enetig gan bwyllgor moeseg Awdurdod Prosiectau Ymchwil Clinigol Cenedlaethol Ffrainc (cymeradwyaeth AOM08198).

Fe wnaethom wahardd cleifion ag achosion posibl eraill o TMA, megis purpura thrombotig thrombocytopenig (TTP), cryoglobulinemia, POEMS (polyneuropathi, organomegaly, endocrinopathi, protein monoclonaidd, syndrom newidiadau croen), neu TMA eilaidd i gyffuriau, trawsblaniad mêr esgyrn, haint, neu anhwylderau hunanimiwn. Cafodd cleifion â gwrthgyrff gwrth-niwclear, gwrth-ddwbl-sownd, gwrth-ffosffolipid, neu wrthgorff gwrth-2-glycoprotein 1 a'r rhai â gwrthgyrff sytoplasmig antineutrophil eu heithrio. Diffiniwyd meini prawf diagnostig ar gyfer TMA gyda chynnwys yr arennau gan yr achosion o'r canlynol: thrombocytopenia (cyfrif platennau<150 × 109 / L), mechanical hemolytic anemia (at least 2 among hemoglobin level <10 g/dL, increased serum lactate dehydrogenase level, low haptoglobin level, or full blood count showing >1% spherocytosis), acute kidney injury (1.5-fold increase in serum creatinine level or >cynnydd o 15% o’r lefel sylfaen), a/neu fiopsi arennau yn dangos briwiau acíwt a/neu gronig o TMA, fel y disgrifiwyd yn flaenorol.

Cofnodwyd data clinigol a labordy demograffig ar adeg y diagnosis ac yn yr apwyntiad dilynol diwethaf. Cyfrifwyd y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig gan ddefnyddio hafaliad creatinin CKD-EPI.9 Cafodd imiwnoglobwlin monoclonaidd serwm ac wrin eu canfod a'u mesur gan electrofforesis a'u nodweddu gan imiwneddiad. Sefydlwyd diagnosis gammopathi monoclonaidd o arwyddocâd amhenodol, myeloma lluosog, lewcemia lymffosytig cronig, a macroglobulinemia Waldenstrom yn unol â meini prawf rhyngwladol.10,11

Astudiaethau Patholeg

Perfformiwyd biopsi arennau mewn 22 o 24 o gleifion. Cafodd yr holl samplau biopsi arennau eu prosesu ar gyfer microsgopeg golau ac imiwn-fflworoleuedd yn unol â dulliau safonol. Ar gyfer immunofluorescence, 3- μm cryostat adrannau eu staenio gan ddefnyddio fluorescein polyclonal cyfuniadau isothiocyanate penodol ar gyfer , , a μ cadwyn trwm a κ a chadwyn ysgafn λ (Dakopatts) a C3, C4, C1q, fibrin, ac albwmin (Morphosys). Aseswyd y diagnosis ar sail patholeg o TMA acíwt ym mhresenoldeb newidiadau isgemia glomerwlaidd, gan gynnwys chwyddo endothelaidd a chulhau'r lumens capilari, dyddodion ffibrin/thrombi mewn lumens capilari neu necrosis ffibrinoid o bibellau mwy, a thrombosis ac ymlediad celloedd endothelaidd mewn celloedd bach. rhydwelïau a rhydwelïau. Cafwyd diagnosis o TMA cronig yn seiliedig ar drwch wal rhydwelïau bach a waliau rhydwelïol, ymlediad ymledol a lluosogiad rhydwelïol, ymddangosiad cyfuchlin dwbl y pilenni islawr glomerwlaidd, chwyddo a datgysylltu celloedd endothelaidd glomerwlaidd, a chroniad isendothelaidd o broteinau a malurion cellog.5 Perfformiwyd microsgopeg electron mewn 9 achos ar adrannau ultrathin a broseswyd ac a archwiliwyd o dan ficrosgop electron JEM-1010 (JEOL).

Profion ar gyfer Cydrannau Ategu a Dadansoddi Genetig

Perfformiwyd yr holl ddadansoddiadau imiwnolegol a genetig yn y labordy cyfeirio Ffrengig ar gyfer ymchwilio i'r system gyflenwi (Hospital Europ een Georges Pompidou). Cafwyd samplau plasma EDTA gan bob claf adeg diagnosis o syndrom uremig hemolytig. Mesurwyd crynodiadau plasma o C3 a C4 yn ôl nephelometreg. Pennwyd lefel hydawdd C5b-9 gan ddefnyddio'r MicroVue sC5b-9 Plus ensymau immunoassay (Quidel) yn unol â chyfarwyddiadau'r gwneuthurwr. Penderfynwyd ar werthoedd cyfeirio ar ôl profi plasma gan 100 o roddwyr iach. Cafodd gwrthgyrff gwrth-CFH eu sgrinio gan assay immunosorbent-gysylltiedig ag ensymau fel y disgrifiwyd yn flaenorol.12 Perfformiwyd dilyniant uniongyrchol o'r holl exons CFH, CFI, CD46, C3, CFB, a thrombomodulin fel y disgrifiwyd yn flaenorol.13 Sgrinio ar gyfer newidiadau genetig cymhleth sy'n effeithio ar CFH, CFHR1 , a CFHR3 eilradd i ailgyfuniad homologaidd annallelic gan ddefnyddio ymhelaethu ar chwiliwr amlblecs sy'n dibynnu ar glymu (MRC Holland) a stilwyr cartref fel y disgrifiwyd yn flaenorol.14 Yn ein hastudiaeth, dim ond amrywiadau prin (hy, amledd alel bach<0.1% in the European population per the GnomAD database; gnomad.broadinstitute.org) were reported.

Er mwyn dangos cyfraniad gor-actifadu cyflenwad, gwnaethom brofi gallu cyfanswm imiwnoglobwlin puredig G (IgG) o 7 claf â TMA sy'n gysylltiedig â gammopathi monoclonaidd i wella cyflenwad ar gelloedd endothelaidd o'i gymharu â rheolaeth IgG gan roddwyr iach a chleifion hŷn na 50 mlynedd. ag aHUS heb imiwnoglobwlin monoclonaidd.

Canlyniadau Data Epidemiolegol

Between 2000 and 2020, after the exclusion of all secondary causes of TMA, 24 adult patients with a diagnosis of TMA in the setting of monoclonal gammopathy were referred to the laboratory of immunology at Hospital Europ
een Georges-Pompidou for complement studies (9 patients in 2000-2010 and 15 patients in 2011-2020, corresponding to a mean incidence of 1.5 cases per year). In comparison, in 2011-2020, there were 199 adult (aged >18 mlynedd) cleifion a gafodd ddiagnosis o aHUS ac a gyfeiriwyd at y labordy imiwnoleg ar gyfer astudiaethau ategol, gan gynnwys 60 o gleifion hŷn na 50 mlynedd. Profwyd pob un o'r 199 am imiwnoglobwlin monoclonaidd ac roeddent yn negyddol. Mae hyn yn awgrymu bod TMA sy'n gysylltiedig â gamopathi monoclonaidd 13 a 4 gwaith yn llai aml nag aHUS mewn oedolion ac mewn oedolion hŷn na 50 mlynedd, yn y drefn honno. Adroddwyd yn flaenorol ar arsylwadau yn ymwneud â 3 o'r cleifion hyn.6,15,16

Tabl 1. Paramedrau Clinigol a Labordy ar y Gwaelodlin ac yn Ystod Dilyniant 24 o Gleifion â TMA a Gammopathi Monoclonaidd

Nodweddion Clinigol a Gwerthusiad Labordy o Gleifion ar Dechreuad Clefyd yr Arennau

Ceir manylion data clinigol a labordy cleifion yn Nhabl 1. Ar adeg diagnosis, yr oedran canolrifol oedd 63.5 (ystod, 30-85) o flynyddoedd, a'r gymhareb o ddynion i fenywod oedd 1.4:1. Roedd pob claf wedi lleihau gweithrediad yr arennau a nodweddir gan anaf acíwt i'r arennau, gyda lefel creatinin serwm canolrifol o 363 (amrediad, 124-1,708) μmol/L a chyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig ganolrifol o 15 mL/ mun/1.73 m2 . Ar adeg diagnosis, roedd angen dialysis ar 17 o 24 (71%) o gleifion. Roedd y proteinwria me dian yn 4 (amrediad, 0.5-17) g/d, ac nid oedd gan yr un o'r cleifion syndrom nephrotic. Cyfrif platennau canolrifol oedd 110 (amrediad, 28-277) × 109 /L, gyda lefel haemoglobin o 8.3 (amrediad, 5-15) g/dL. Roedd gan ugain o 22 o gleifion â data oedd ar gael arwyddion labordy o TMA fel y disgrifir yn Methods (thrombocytopenia a/neu anemia hemolytig mecanyddol). Roedd gan un ar bymtheg (63%) o gleifion amlygiadau allrenol cydredol wedi'u cyfryngu gan TMA, gan gynnwys briwiau croen (n=7), symptomau'r system nerfol ganolog (n=9) neu niwroopathi ymylol (n=3), ymglymiad llwybr gastroberfeddol (n=2), cyfranogiad y galon (n=1), a briwiau ysgyfeiniol (n=1). Roedd gammopathi monoclonaidd yn isdeip IgG (n=19), IgA (n=1), neu IgM (n=4). Roedd isoteip cadwyn ysgafn yn λ mewn 14 o 24 (58%) o gleifion. Ar electrofforesis serwm, y lefel imiwnoglobwlin monoclonaidd canolrif oedd 5.5 (amrediad, 2-25) g/L. Roedd y diagnosis haematolegol yn gyson â gammopathi monoclonaidd o arwyddocâd amhenodol (n=18), myeloma lluosog symptomatig (n=2), lewcemia lymffosytig cronig (n=1), a macroglobulinemia Waldenstrom (n{). {48}}; Tabl 2).

Tabl 2. Canfyddiadau Imiwnolegol a Haematolegol adeg Diagnosis o 24 o Gleifion â TMA a Gammopathi Monoclonaidd

Astudiaeth Ategol a Dadansoddiad Genetig

Eight of 24 (33%) patients had low C3 level, with a median plasma C3 level of 835 (range, 383-1,710) mg/L. C4 level was normal in all but one case. Soluble C5b-9 was increased in 10 of 13 (77%) tested patients (Table 2). Six of 22 tested patients (27%) were positive for anti–factor H antibodies with low titers. In 2 cases, the anti–factor H isotype specificity was IgG3 and did not match the subclass of the serum IgG1 monoclonal gammopathy (patients 1 and 17). Patient 5 had IgA monoclonal gammopathy and anti–factor H IgA antibodies. Of 17 patients who underwent genetic analysis, rare pathogenic variants in complement genes were identified in 3 (17%), including 2 with a C3 variant (a predicted lysine-to-glutamine substitution at amino acid 65 [p.Lys65Gln]; minor allele frequency, 0.006%) and 1 with a CFI variant (a predicted alanine-to-threonine change at amino acid 258 [p.Ala258Thr]; minor allele frequency, 0.04%). Among the 6 patients positive for anti–factor H antibodies, only 1 was found to have a homologous deletion in CFHR1. When endothelial cells were incubated with IgG purified from patients, C3 and C5b-9 deposits were significantly increased in samples from 4 of 7 (57%) patients with monoclonal gammopathy–associated TMA (ie, had a mean value >2 SD yn fwy na'r hyn a welwyd ym mhresenoldeb IgG gan 13 o roddwyr iach). Gwelwyd cynnydd sylweddol mewn dyddodion cyflenwad ym mhresenoldeb imiwnoglobwlin o 1 o 7 (14%) rheoli cleifion ag aHUS heb imiwnoglobwlin monoclonaidd (Ffig S1).

Data Patholeg

Roedd biopsïau arennau, a berfformiwyd mewn 22 o 24 o gleifion, yn ddieithriad yn cadarnhau presenoldeb briwiau TMA yn effeithio ar glomerwli a/neu lestri bach allglomerwlaidd (Tabl 3). Mewn 18 (82%) o achosion, roedd briwiau TMA yn acíwt, wedi’u diffinio gan thrombi glomerwlaidd a/neu arteriolar (Ffig 1A a B; Ffig S2), mesangiolysis, a/neu chwyddo endothelaidd. Dangosodd pedwar claf newidiadau cronig yn bennaf (Ffig 1D ac E; Ffig S3) gydag ymddangosiad cyfuchlin dwbl i'r waliau capilari glomerwlaidd a briwiau "croen winwnsyn" arteriolar. O'r rhain, roedd gan 3 chlaf dystiolaeth glinigol gydredol o TMA o astudiaethau labordy er gwaethaf briwiau TMA acíwt anganfyddadwy yn yr aren. Gwelwyd ymlediad all-capilari glomerwlaidd mewn 2 glaf, a dangosodd 2 arall or-gellog endocapilari gwasgaredig ysgafn. Dangosodd astudiaethau imiwnofflworoleuedd wal capilarïau glomerwlaidd segmentol neu staen mewnluminal ar gyfer ffibrin mewn 7 claf (Ffig 1C). Mewn 5 claf, roedd staen C3 gwan yn bositif o fewn waliau capilari. Mewn un claf, roedd staenio IgA yn bositif ar hyd waliau capilari. Ni ddangosodd yr 16 sbesimen biopsi sy'n weddill unrhyw imiwnoglobwlin monoclonaidd a/neu C3 yn y glomerwli nac ar hyd waliau llestr. Fel yr adroddwyd yn flaenorol,16 ar gyfer un claf, canfuwyd dyddodiad cadwyn ysgafn IgA λ monoclonaidd o fewn thrombi glomerwlaidd ac ar hyd waliau capilari. Roedd achos arall, mewn biopsi dilynol, a berfformiwyd ychydig fisoedd yn ddiweddarach, yn arddangos dyddodion llinellol glomerwlaidd o gadwyn drom monoclonaidd yn awgrymu clefyd dyddodiad cadwyn drom. Cadarnhaodd astudiaethau uwch-strwythurol bresenoldeb briwiau TMA ym mhob un o'r 7 claf gyda samplau digonol ar gael (Ffig 1F-H).