Rōl NLRs wrth Reoleiddio Signalau Interfferon Math I, Amddiffyniad Gwesteiwr A Goddefgarwch i Llid Rhan 1

Crynodeb:

Mae signalau interfferon Math I yn cyfrannu at ddatblygiad ymatebion imiwnedd cynhenid ​​ac addasol i firysau, ffyngau neu facteria. Fodd bynnag, mae osgled ac amseriad yr ymateb interfferon yn hollbwysig ar gyfer atal canlyniad llethol, neu niwed i feinwe. Er bod sawl pathogen wedi datblygu strategaethau ar gyfer tarfu ar ansawdd signalau interfferon, mae tystiolaeth gynyddol y gall y llwybr hwn gael ei reoleiddio gan sawl aelod o deulu derbynyddion tebyg i Nod (NLR), er bod yr union fecanwaith ar gyfer y rhan fwyaf o'r rhain yn parhau i fod yn anodd dod i'r golwg.

Mae NLRs yn cynnwys teulu o tua 20 o broteinau mewn mamaliaid, sy'n gallu synhwyro cynhyrchion microbaidd yn ogystal â signalau mewndarddol sy'n gysylltiedig ag anaf i feinwe. Yma rydym yn darparu trosolwg o'n dealltwriaeth gyfredol o swyddogaeth yr NLRs hynny yn ymatebion interfferon math I gyda ffocws ar heintiau firaol. Rydym yn trafod sut y gall rheoleiddio interfferon math I wedi'i gyfryngu gan NLR ddylanwadu ar ddatblygiad awto-imiwnedd a'r ymateb imiwn i haint.

Mae interferon Math I yn rheolydd imiwnedd pwysig, sy'n chwarae rhan bwysig wrth gynnal iechyd a swyddogaeth arferol y system imiwnedd. Yn y broses o ymateb imiwn, gall interferon math I ysgogi tynnu ffactorau alldarddol megis tiwmorau malaen a phathogenau heintus, a gwella gallu amddiffyn imiwnedd y corff. Ar yr un pryd, gall interfferon math I hefyd gymell apoptosis celloedd tiwmor ac atal amlhau celloedd tiwmor, felly mae ganddo werth cymhwysiad clinigol pwysig mewn triniaeth tiwmor.

Yn ogystal, gall interferon math I hefyd ysgogi swyddogaethau celloedd imiwnedd amrywiol, megis gwella gweithgaredd lladd macrophages a chelloedd NK, hyrwyddo gwahaniaethu, amlhau, ac actifadu celloedd B a chelloedd T, a rheoleiddio'r rhyngweithio rhwng celloedd imiwnedd , a thrwy hynny gydlynu ymateb y system imiwnedd gyfan. Felly, mae interferon math I yn chwarae rhan bwysig wrth gynnal iechyd y corff, atal a thrin afiechydon sy'n gysylltiedig ag imiwnedd.

Yn fyr, mae interferon math I yn gysylltiedig yn agos ag imiwnedd ac mae'n chwarae rhan wrth hyrwyddo amddiffyniad imiwnedd y corff a thrin clefydau sy'n gysylltiedig ag imiwnedd trwy reoleiddio swyddogaeth celloedd imiwnedd a'r rhyngweithio rhwng celloedd imiwnedd. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella imiwnedd. Gall cistanche wella imiwnedd. Mae Cistanche yn gyfoethog mewn gwahanol sylweddau gwrthocsidiol, megis fitamin C, fitamin C, carotenoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn chwilota am radicalau rhydd, lleihau straen ocsideiddiol, a gwella imiwnedd. ymwrthedd system.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Geiriau allweddol:

derbynyddion tebyg i NOD; Ymyrwyr; imiwnedd cynhenid; rheoleiddio imiwnedd; math I interfferon; gwrthfeirysol; signalau.

1. Ymyriadau Math I

Mae interferons (IFNs) yn grŵp heterogenaidd o broteinau y gellir eu dosbarthu'n dri theulu (Math I, II, a III) yn seiliedig ar swyddogaethau a nodweddion penodol [1]. Mae teulu math dynol I IFN yn cynnwys 5 is-grŵp: IFN- , - , -κ, -ε, a -ω [2–4], tra bod grŵp IFN math II yn cynnwys IFN- [3] yn unig. Mae IFNs Math III yn cynnwys pedwar protein IFN-λ [5,6].

Bydd yr adolygiad hwn yn canolbwyntio ar reoleiddio IFNs math I gan aelodau o'r teulu derbynnydd tebyg i Nod (NLR), ac o fewn y dosbarth hwn ar yr aelodau amlycaf ac a astudiwyd orau o IFN- ac IFN-.

Mae IFNs Math I i gyd yn rhwymo i dderbynnydd heterodimerig cyffredin sy'n cynnwys is-unedau IFN- / R1 (IFNAR1) ac IFN- / R2 (IFNAR2) [7-9], a fynegir ar y rhan fwyaf o fathau o gelloedd. Mae rhwymo IFNs math I i'w derbynnydd yn achosi dimerization is-uned derbynnydd [10], actifadu'n gyflym yr is-uned R2 sy'n gysylltiedig â Janus kinase 1 (JAK1) [11,12], ac yna ymsefydlu llwybr JAK-STAT [13]. Mae'r tyrosine kinase hwn yn auto-ffosfforyleiddiad ac hefyd yn ffosfforyleiddiad gweddillion penodol o fewn safleoedd rhyngweithio parth mewngellol y derbynnydd, gan ddatgelu transducer signal a activator o bocedi rhwymo trawsgrifio (STAT) [14].

Ar ôl rhwymo'r proteinau STAT trwy eu parthau Src-homology 2 (SH2), mae STATs yn cael eu ffosfforyleiddio gan JAK1 wedi'i actifadu, gan arwain at eu daduniad o'r derbynnydd. Mae IFN- yn cymell ffurfio heterodimers STAT1 / STAT2 [15], a all gysylltu ymhellach â ffactor rheoleiddio interferon 9 (IRF9), ac wedi hynny ffurfio'r ffactor genyn a ysgogir gan IFN 3 (ISGF3) [16]. Mae'r ISGF3 yn trawsleoli i'r cnewyllyn i rwymo elfennau ymateb a ysgogir gan interfferon (ISREs), gan ysgogi genynnau ymateb gwrthfeirysol [15,17,18]. Ar ben hynny, gall STAT1 ffurfio homodimerau neu heterodimerau gyda STAT3. Mae STAT1, STAT3, STAT4, STAT5, a STAT6 yn ffurfio homodimers.

Mae pylu yn rhagflaenu trawsleoliad i'r cnewyllyn ac actifadu genynnau a reoleiddir gan safle actifadu gama interfferon (GAS) [19-21], gan achosi ymateb pro-llidiol (Ffigur 1).

Mae rhwymo IFN-o i'w dderbynnydd hefyd yn arwain at ffosfforyleiddiad cyflym o'r derbynnydd subunitR1 cysylltiedig tyrosine kinase Tyk2 (22-25), sy'n cyfryngu signalau i lwybrau nad ydynt yn IFN mae hyn yn arwain at gychwyn y llwybr kinase MAP, ac actifadu t38 ac ataliad twf dilynol (26), yn ogystal ag ailfodelu cromatin ar drawsleoli'r elfen Crebinding (CREB)(27). Ar ben hynny, mae Tyk2 yn actifadu phosphoinositide-3-kinase (PI3K), gan arwain at actifadu llwybr targed mamalaidd rapamycin (mTOR) a chychwyn cyfieithiad mRNA, yn ogystal ag actifadu'r gadwyn ffactorkappa-golau niwclear pro-llidiol. -gwella' llwybr celloedd B wedi'i actifadu (NF-kB) (28].

1.1. Mae Ymateb Imiwnedd i Haint a Goddefgarwch Meinwe yn cael ei ddylanwadu gan Ymateb Tiype I interfferon

Mae firysau'n rhyngweithio ag ystod eang o broteinau mewn celloedd mamalaidd, ac mae eu hesblygiad wedi'i ysgogi gan gyfyngiadau gwrthfeirysol ac addasu eu celloedd cynnal. Nid yw'n syndod felly bod eu cyd-esblygiad wedi arwain at fecanweithiau rheoleiddio hynod soffistigedig o amseru ac osgled ymatebion imiwn i heriau firaol. Mae gan IFN Math I rôl ganolog wrth reoli heintiau firaol ac mae hefyd yn ymwneud ag amddiffyn pathogenau eraill. Ym 1957, darganfuwyd IFNs gan Alick Isaacs a Lean Lindenmanna yn ffactor hydawdd yn uwchnatur y bilen chorioallantoic, wedi'i herio â firws ffliw anweithredol gwres, sy'n ymyrryd â'r haint firaol mewn celloedd, a dyna pam yr enw-interfferon"29. math I Mae FNs yn gweithredu mewn modd awtocrin a pharacrin a chelloedd gwylwyr cysefin ar gyfer heintiad firaol sydd ar ddod gan yr olaf Mae eu gallu i gyfyngu ar ddyblygiad firaol yn cael ei yrru'n bennaf gan lu o enynnau a ysgogir gan interfferon (ISGs).Ar ben hynny, mae IFNs math I yn chwarae rhan bwysig rôl yn y activation o gelloedd sy'n ymwneud â datblygiad yr ymateb imiwn addasol.Yma IFNs math I yn cymryd rhan mewn rheoli ehangu celloedd a gwahaniaethu a phenderfynu cytocine a chemokine ymatebion o gelloedd y llinach lymffoid (30].

Mae IFNs Math I yn gysylltiedig ag anwythiad cyflym cyflwr gwrthfeirysol cellog, a gall y rhan fwyaf o gelloedd eu cynhyrchu mewn ymateb i ysgogiad priodol derbynnydd adnabod patrwm (PRR). Maent yn preimio'r celloedd heintiedig, yn ogystal â'r celloedd cyfagos tuag at gyflwr o amddiffyn neu oddefgarwch [31]. Profwyd eu pwysigrwydd fel ffactorau amddiffynnol yn ystod heintiau firaol trwy ddangos tueddiad uchel llygod sy'n ddiffygiol yn y derbynnydd IFNAR1 (Ifnar1 - / - llygod) i firws stomatitis pothellog (VSV), firws Coedwig Semliki, firws vaccinia (VACV), a choriomeningitis lymffosytig. firws (LCMV) [32]. At hynny, dangoswyd bod llygod â diffyg STAT1 yn agored iawn i firysau ffliw [33], gan gadarnhau ymhellach bwysigrwydd IFNs math I mewn ymatebion gwrthfeirysol. Mewn bodau dynol, mae sawl math o ddiffygion STAT1 etifeddol yn gysylltiedig â thueddiad uchel i facteria a firysau mewngellol [34], tra bod rhai treigladau STAT1 enillion-swyddogaeth yn gyfrifol am ddatblygiad ymgeisiasis mwcocutaneous cronig [35].

Mewn heintiau bacteriol, mae swyddogaethau IFNs math I yn fwy cymhleth, gan y gallant ddylanwadu ar amddiffyniad gwesteiwr naill ai'n gadarnhaol neu'n negyddol [30]. Mae triniaeth IFN Math I o macroffagau yn arwain at gyfyngu'n well ar ddyblygiad bacteriol yn ystod heintiad â niwmoffilia Legionella mewngellol neu Bacillus anthracis [36-39]. Ymhellach, mae'n ymddangos bod IFN math I yn amddiffyn celloedd rhag goresgyniad gan Salmonela enterica subsp. enterica ser. Typhimurium (S. Typhimurium) a Shigella flexneri, gan fod llygod a gafodd eu trin â math ailgyfunol I IFN yn dangos niferoedd llai o facteria ymledol mewn celloedd epithelial a goroesiad gwell [40,41]. Mae IFNs Math I yn cyfrannu at actifadu macrophages, ynghylch cynhyrchu nitrig ocsid (NO) a TNF [42]. Fodd bynnag, mae IFN- a - hefyd wedi'u nodi fel rheolyddion negyddol llawer o'r cytocinau a chemocinau, gan drefnu ymatebion imiwn i heintiau bacteriol, yn enwedig ar gyfer Listeria monocytogenes [43,44] a S. Typhimurium [44,45] (adolygwyd yn [46]).

Ar wahân i facteria, mae adnabod ffyngau, yn bwysicaf oll gan y derbynnydd lectin math C Dectin-1, ond hefyd asidau niwclëig ffwngaidd gan dderbynnydd tebyg i Doll 7 (TLR7) a TLR9 yn achosi ymatebion interfferon math I cadarn [47,48 ]. Fodd bynnag, fel gyda heintiau bacteriol, gall interfferonau math I hefyd fod yn gefnogol i oroesiad pathogen [49].

Mae IFNs Math I yr un mor bwysig wrth drefnu ymatebion imiwn addasol i haint trwy reoleiddio trawsgrifiadol o ystod eang o enynnau targed. Yn nodedig, mae IFNs math I yn cymell ac yn cefnogi cynhyrchu IFNs math II, yn bennaf IFN- mewn celloedd NK yn uniongyrchol [50,51], ac yn cefnogi cynhyrchu IL-12 mewn celloedd dendritig (DCs) [52]. Gallant wella ymhellach ymatebion celloedd myeloid, celloedd B, a chelloedd T ar haint firaol, gan arwain at glirio firysau'n well a sefydlu repertoire cof celloedd T a B addasol cadarn. Mewn cyflwyniad antigen, mae IFN- yn cymell trawsgrifio MHC dosbarth I a dosbarth II trwy gymell mynegiant dau aelod o'r teulu NLR, parth actifadu a recriwtio caspase (CARD) sy'n cynnwys 5 (NLRC5) ac actifydd trawsgrifio dosbarth II MHC (CIITA), yn y drefn honno. [53,54]. Yn y cyfamser, canfuwyd bod mynegiant llawer o NLRs eraill yn cael ei reoleiddio gan IFNs math I a math II. Yn yr adran ganlynol, disgrifiwn yn fanwl sut mae NLRs yn cael eu rheoleiddio gan IFNs math I a sut maent yn modiwleiddio canlyniad ymatebion IFN math I. Rydym yn trafod sut y gall dadreoleiddio NLRs arwain at dueddiad i naill ai haint neu glefyd awto-llidiol o ganlyniad i ledaenu pathogen neu lai o oddefgarwch meinwe i niwed straen.

1.2. Sefydlu Interferon Math I Ymateb trwy Synhwyro Asid Niwcleig

Cydnabod patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â phathogenau (PAMPs) gan PRRs esblygiadol sydd wedi'u cadw yw'r cam cychwynnol ar gyfer cynyddu ymateb imiwn cynhenid ​​​​cyflym. Ar ôl synhwyro moleciwlau anhunanol a allai fod yn wenwynig, mae PRRs yn actifadu set ddiffiniedig o raeadrau signalau, gan arwain at sefydlu cyflwr goddefgarwch neu amddiffyniad yn y gell letyol. Mae hyn yn caniatáu cynhyrchu a rhyddhau cytocinau, sy'n arwydd i gelloedd cyfagos ar gyfer recriwtio celloedd imiwn ar gyfer cychwyn ymateb imiwn addasol penodol.

Mae PRRs wedi'u lleoli mewn gwahanol adrannau isgellog. Mae derbynyddion tebyg i dollau (TLRs), lectinau math C, a derbynyddion sborionwyr yn gorchuddio wyneb y gell, yn ogystal ag, yn achos TLRs, pilenni'r adran endosomaidd. Mae derbynyddion tebyg i NOD (NLRs), derbynyddion tebyg i RIG-I (RLRs), a synthase GMP-AMP cylchol (cGAS) yn monitro'r cytoplasm ar gyfer difrod celloedd neu bresenoldeb pathogenau ymledol. Mae actifadu'r derbynyddion hyn yn arwain at sefydlu neu ormesiad o secretiad IFNs math I, a drafodir yn y penodau canlynol ac a grynhoir yn Ffigur 1.

Mae canfod DNA sytosolig yn cael ei gyfryngu'n bennaf gan y cGAS a fynegir yn hollbresennol ac absenoldeb protein melanoma 2 (AIM2). Mae hyn nid yn unig yn cynnwys DNA tramor sy'n deillio o bathogenau ond hefyd cromatin sytosolig sy'n deillio o straen genotocsig. Er bod actifadu cGAS yn achosi IFNs math I, mae canfod DNA cytosolig gan AIM2 yn arwain at farwolaeth celloedd pyroptotig o ganlyniad i actifadu caspase-1 a phrosesu a rhyddhau IL-1 ac IL{{ aeddfed aeddfed wedyn 5}} [55].

Mae rhwymo DNA sytosolig yn gwneud cGAS mewn cyflwr gweithredol, gan arwain at synthesis yr ail negesydd cylchol GMP-AMP (cGAMP) gydag asgwrn cefn cyswllt cymysg (c[G(20,50 )pA(30,50 )p]) , sydd yn ei dro yn cael ei synhwyro gan y protein y cyfeirir ato fel symbylydd genynnau interfferon (STING) [56-59], sydd wedi'i leoli ar bilen y reticwlwm endoplasmig [60]. Mae ysgogi STING yn arwain at ei drawsleoli i rwydwaith Golgi ac yn actifadu'r aelod o'r teulu TRAF sy'n gysylltiedig â NF-κB actifydd-rwymol kinase kinase 1 (TBK1). Ar ôl ffosfforyleiddiad auto, mae TBK1 wedyn yn actifadu IRF3 trwy rwymo uniongyrchol [61].

Mae hyn yn galluogi ei bylu, ei drawsleoli i'r cnewyllyn, a dechrau trawsgrifio IFNs math I. Mae actifadu IRF3 yn arwain at don gychwynnol o drawsgrifio gydag IFN- ac IFN- 4 fel targedau trawsgrifio canolog. Mae trawsgrifio IRF7 hefyd yn cael ei gymell ar gyfer caniatáu dolen adborth gadarnhaol sy'n arwain at ail don o secretion IFNs math I [62]. STING yw cyfryngwr hanfodol yr ymateb hwn gan fod ei ddiffyg yn dileu actifadu IRF3 a achosir gan cGAS ac anwythiad IFN [63]. Mae diffyg cGAS mewn macroffagau sy'n deillio o fêr esgyrn llygoden (BMDMs) yn niweidiol i anwytho ymatebion gwrthfeirysol math I IFN tuag at firysau DNA fel firws herpes simplex (HSV) 1, VACV, a firws gammaherpes murine 68, ond nid yw'n dylanwadu ar yr ymateb tuag at y firws RNA firws Sendai (SeV) [64,65]. Heblaw am actifadu IRF3, mae STING hefyd yn gweithredu fel actifydd NF-κB. Am adolygiad helaeth o swyddogaethau activation cGAS-STING, cyfeirir at y darllenydd [66].

Mae astudiaethau mewn celloedd o cGAS -/ - llygod wedi profi mai cGAS yw'r prif synhwyrydd DNA mewn celloedd cyflwyno antigen, megis celloedd dendritig plasmacytoid (pDCs) a chelloedd dendritig confensiynol (cDCs). Roedd disbyddu cGAS yn y celloedd hynny yn golygu nad oeddent yn ymateb i drawsnewidiad DNA a haint â firysau DNA [67]. Mae'r ymateb IFN math I tuag at yr asidau niwclëig hyn hefyd yn hanfodol fel arwydd preimio ar gyfer swyddogaeth y cynulliad inflammasome AIM2 a achosir gan DNA [55].

Heblaw am asidau niwclëig o nifer o feirysau DNA fel cytomegalovirws [68,69], HSV 1 [67], VACV [67], a retroviruses [70], cGAS hefyd yw'r synhwyrydd ar gyfer DNA microbaidd o facteria ymledol a phrotosoaid megis L. monocytogenes [71-73], Chlamydia trachomatis [74], Mycobacterium tuberculosis [75-77], Toxoplasma gondii [78], a Leishmania major [79].

Y teulu pwysicaf o synwyryddion RNA sytosolig yw'r teulu derbynyddion tebyg i RIG-I (RLRs), sy'n cynnwys y protein genyn I asid-anwythadwy retinoig (RIG-I), protein sy'n gysylltiedig â gwahaniaethu melanoma 5 (MDA5), a labordy geneteg a ffisioleg 2 (LGP2). Mae'r proteinau hyn yn gallu synhwyro'r 5-prime di- a thri-ffosffadau o RNA dwy-sownd (ds) byr, pen-yn y blaen gan RIG-I, neu dsRNA hir gan MDA5 [80]. Mae'r tri phrotein yn cynnwys parthau blwch DExD/H gyda swyddogaeth ATPase, sy'n hanfodol ar gyfer rhwymo RNA. Mae RIG-I ac MDA5 hefyd yn cynnwys dau GERDYN. Mae'r parthau N-terminal hyn yn gyfrifol am signalau ymhellach i lawr yr afon trwy rwymo i barth CARD y protein signalau gwrthfeirysol mitocondriaidd (MAVS). Mae parth C-terminal RIG-I yn faes ataliol, gan gadw'r protein mewn cyflwr anactif nes ei fod yn rhwymo RNA a bod newidiadau cydffurfiad yn cael eu hysgogi [81].

Ar ôl rhwymo gwahanol rywogaethau RNA cytosolig, mae MDA5 a RIG-I yn destun iubiquitination cysylltiedig K63-, trwy ymlyniad cofalent ac an-cofalent [82]. Gall naill ai RIG-I, protein tridarn sy'n cynnwys motiffau 25 (TRIM25) [82] neu Riplet [83,84] weithredu fel ligasau ubiquitin E3. Mae'r broses hon yn galluogi RIG-I i homotetramerig [85] ac yn lleoleiddio i MAVS ar y bilen mitocondriaidd allanol gan gychwyn ei oligomeriad [{86]. Mae'r amlhau hwn o MAVS yn arwain at ei actifadu ac yn galluogi recriwtio proteinau addasydd ychwanegol i lawr yr afon TRAF2, TRAF6, a TRADD [87,88]. Yn dilyn hynny, mae TRAF3 [89] a TANK [90] yn cael eu recriwtio i hwyluso actifadu TBK1 ac IKKε, sydd wedyn yn ffosfforyleiddio'r ffactorau trawsgrifio IRF3 ac IRF7. Mae actifadu'r ddau ffactor hynny yn galluogi eu homodimerization a'u trawsleoli i'r cnewyllyn lle maent yn cychwyn trawsgrifio IFNs math I a math III [91-94]. Nid yw LGP2 yn cynnwys parth CARD ac felly cynigiwyd peidio â gweithredu mewn signalau, ond yn hytrach fel rheolydd swyddogaeth RIG-I neu MDA5 [95].

1.3. Sefydlu Ymatebion Interfferon Math I gan TLRs â Chysylltiad â Bilen

Er y gall y rhan fwyaf o aelodau'r teulu TLR o TLRs actifadu'r rhaeadru signalau NF-κB gan MyD88, mae IFNs math I yn cael eu hysgogi gan TLRs trwy actifadu TRIF [96]. Ymhlith y TLRs hynny, mae TLR4 wedi profi i fod y ysgogydd pwysicaf o IFNs math I. Mae adnabod LPS, neu nifer o broteinau firaol, yn arwain at actifadu TRIF. Yna gall TRIF gysylltu'n uniongyrchol â TBK1, gan ysgogi actifadu a thrawsleoli IRF3 i'r cnewyllyn fel y disgrifir uchod [97,98]. Ymhellach, mae TLR3, sydd hefyd yn signalau trwy TRIF, a TLR7 a TLR9 yn ysgogwyr ymatebion IFN [98]. Mynegir TLR7 a TLR9 yn bennaf mewn pDCs lle maent yn cymell mynegiant IFN math I mewn modd dibynnol MyD. Mae pDCs yn mynegi IRF7 yn gyfansoddiadol, a dangoswyd y gall MyD88 ffurfio cymhleth gydag IRF7 i sbarduno ei weithgarwch actifadu a thrawsgrifio [99,100]. Am adolygiad mwy cynhwysfawr o signalau imiwnedd a achosir gan TLR, gweler [101,102].

1.4. Sefydlu Ymatebion Interferon gan NLRs

Ar wahân i TLRs wedi'u rhwymo â philen a RLRs sytosolig, mae'r teulu protein derbynyddion tebyg i NOD (NLR) yn grŵp arall o PRRs sytosolig. Mewn mamaliaid, disgrifiwyd cyfanswm o 22 NLR dynol [103]. Nodweddir NLRs gan fotiff tridarn cyffredin, sy'n cynnwys parth rhwymo niwcleotid canolog ac oligomerization (NACHT), ailddarllediadau llawn leucine C-terminal (LRRs), a parth effeithydd N-terminal amrywiol. Yn ôl eu parth effeithydd, mae NLRs yn cael eu categoreiddio i wahanol is-grwpiau: parth trawsgrifio ac actifadu CARD (CARD-AD) sy'n cynnwys NLRA, parth atalydd bacwlovirws apoptosis (BIR) sy'n cario NLRB, parth actifadu a recriwtio caspase (CARD) sy'n cynnwys NLRC a pyrin parth (PYD) sy'n cynnwys NLRP [104]. Mae NLRX1 yn cynnwys parth N-terminal anghonfensiynol, nad yw'n rhannu unrhyw homoleg â pharthau N-terminal yr aelodau eraill o brotein-teulu. Mae'n unigryw ymhellach gan ei fod yn cynnwys dilyniant lleoleiddio mitocondriaidd (MLS) [105].

NOD1 a NOD2 oedd aelodau sefydlu a rhoi enwau’r teulu protein hwn [106–108]. Mae NOD1 a NOD2 yn gweithredu fel synwyryddion mewngellol o gydrannau peptidoglycan (PGN) o'r cellfur bacteriol i gychwyn ymateb imiwn priodol [106,107,109-111]. Fodd bynnag, nid yw holl broteinau'r is-deulu hwn yn gweithredu fel PRRs dilys. Mae hyn yn cael ei nodi gan y ffaith nad oes unrhyw rwymo ligand uniongyrchol, na hyd yn oed actifadu uniongyrchol, wedi'i ddarganfod ar gyfer y rhan fwyaf o aelodau'r teulu protein NLR. At hynny, nid yw rhai o'r NLRs sydd ag actifyddion hysbys, fel NLRC4 [112], yn rhwymo'n uniongyrchol i'w hysgogwyr, ond yn hytrach mae angen proteinau affeithiwr arnynt. Heblaw am swyddogaeth NLRs fel PRRs gydag anwythiad uniongyrchol o lwybrau signalau pro-llidiol (NOD1, NOD2, protein ataliol apoptosis teulu NLR NAIP), mae rhai NLRs yn ffurfio cymhleth amlprotein arbenigol, yr inflammasome.

Mae gan ffurfiad llidus yn gyffredin, â'r protein brycheuyn hwnnw sy'n gysylltiedig â apoptosis (ASC), sy'n cael ei recriwtio gan PYD o'r NLR actifedig. O ganlyniad, mae platfform signalau amlbrotein hynod drefnus yn cael ei adeiladu, y mae pro-caspase-1 yn cael ei recriwtio iddo, gan arwain at aeddfedu pro-IL-1 a pro-IL-18 [113]. Mae swyddogaethau nad ydynt yn PRR hefyd wedi'u disgrifio ar gyfer dau brotein NLR arall, sef trawsysgogydd dosbarth II MHC (CIITA) a NLRC5, sy'n rheolyddion trawsgrifio, sydd wedi'u disgrifio i wennol i mewn i'r cnewyllyn, lle gallant ryngweithio â chymhleth trawsgrifio amlbrotein, a elwir yn MHC enhanceosome, i gymell trawsgrifio genynnau MHC dosbarth II a MHC dosbarth I, yn y drefn honno [114-117]. Mae trawsleoli niwclear a rheoliad trawsgrifio uniongyrchol wedi'u disgrifio ymhellach ar gyfer NLRP3 [118] a NOD2 [119]. Disgrifiwyd sawl NLR arall yn ddiweddar fel modulatyddion ymatebion imiwnedd cynhenid. I gael manylion am swyddogaethau proteinau NLR, cyfeirir y darllenydd at erthyglau adolygu diweddar [120-122]. Fodd bynnag, hyd at y dyddiad hwn, mae yna nifer o broteinau NLR o hyd nad yw eu swyddogaethau wedi'u hastudio.

Yn yr adrannau canlynol, rydym yn darparu trosolwg o'n dealltwriaeth gyfredol o swyddogaethau NLRs mewn ymatebion IFN. I gael crynodeb gweler Tabl 1 a Ffigur 2.

2. Adborth Rheoleiddio Negyddol ar Ymatebion Interferon Math I gan NLRs

2.1. NLRX1

Mae NLRX1 wedi bod yn gysylltiedig â llwybrau signalau amrywiol. Mae'n gwanhau actifadu NF-κB ar actifadu TLR [138,139,176] a gall wella cynhyrchiad ROS, a thrwy hynny wella llwybr JNK [177-180]. Ar ben hynny, mae NLRX1 hefyd yn hyrwyddo awtoffagy trwy gysylltiad â ffactor elongation cyfieithu Tu (TUFM) [140] ac yn gwella lefelau protein IRF1 ar haint firaol trwy wanhau'r ataliad o gyfieithiad mRNA gan brotein kinase R (PKR) [181]. Mae NLRX1 hefyd wedi'i gysylltu ag anwythiad apoptosis [182] a rheoleiddio'r inflammasome NLRP3 [183,184].

Heblaw am y swyddogaethau hynny, mae NLRX1 yn un o'r NLRs a ddisgrifir orau sy'n rheoleiddio ymatebion IFN math I. Nid yw'n ymddangos bod NLRX1 yn synhwyrydd o haint firaol neu bacteriol, ond yn hytrach yn rheolydd negyddol o IFNs math I [105,138]. Mae ei swyddogaeth anarferol yn cael ei danlinellu gan y ffaith ei fod yn cynnwys MLS yn ei derfynfa N [105,178,185]. Er, mae union leoliad y mitocondria yn dal i fod yn destun dadl, gan fod lleoleiddio i'r matrics mitocondriaidd a'r bilen mitocondriaidd allanol [105] wedi'u hadrodd.

Trwy ryngweithio â MAVS, mae NLRX1 yn rheoleiddio ymsefydlu IFN-ddibynnol ar RIG-I-MAVS yn negyddol trwy amharu ar ryngweithio MAVS a RIG-I [105,138]. Felly, mae gorfynegiant o NLRX1 yn arwain at nam ar signalau gwrthfeirysol sy'n ddibynnol ar RIG-I ac felly'n gwella atgynhyrchu firaol [141,142]. Gallai NLRX1 dargedu MAVS ar gyfer diraddio proteasomal trwy recriwtio protein rhwymo poly (rc) 2 (PCBP2) sy'n cael ei recriwtio gan barth NACHT NLRX1 [142]. Mae tawelu NLRX1 mewn pDCs, lle mae NLRX1 yn cael ei fynegi'n gyfansoddiadol, ac mewn DCs sy'n deillio o monocyte (modDCs), lle mae lefelau sylfaenol NLRX1 yn cynyddu yn ystod gwahaniaethu, hefyd yn arwain at lefelau uwch o fath I IFN a achosir gan RLR [143], gan gefnogi rheoliad negyddol o signalau a achosir gan RIG-I.

Mae Knockdown o NLRX1 yn arwain at lefelau trawsgrifio gwell o IFNb1, STAT2, a'r 20 -50 -genyn oligoadenylate synthetase 1 (OAS1) ar ôl haint firaol, gan awgrymu rôl reoleiddiol negyddol NLRX1 ar echel IFN- / STAT2 / OAS1 [138] . Yn unol â hynny, mae haint firws yn achosi mynegiant uwch o IFNa2, IFNb1, OAS1, a STAT2 mewn llygod Nlrx1 - / - o gymharu â llygod math gwyllt. Fodd bynnag, roedd ymateb gwrthfeirysol uwch o'r fath yn lleihau goddefgarwch meinwe tuag at niwed i'r ysgyfaint [138]. Ar y llaw arall, nodwyd ffactor sy'n gysylltiedig â ffas 1 (FAF1) fel atalydd o NLRX1-gostyngiad cyfryngol mynegiant math I IFN. Mae FAF1 yn cystadlu â MAVS ar gyfer rhwymo i NLRX1 ac felly mae'n rheoleiddio secretiad math I IFN a achosir gan firws yn gadarnhaol. Ar ôl rhwymo FAF1, cynigir bod NLRX1 yn ymwahanu oddi wrth MAVS, sydd wedyn yn gallu rhyngweithio â RIG-I a gwella anwythiad IFN math I [144]. Mecanwaith arall y gall NLRX1 ei ddefnyddio i atal ymsefydlu IFNs math I yw trwy rwymo i STING. Mae'r rhyngweithio hwn yn cael ei wella ar haint firaol ac mae'n datgysylltu TBK1 o'r cymhleth protein [145]. At hynny, mae NLRX1 yn ymwneud â rheoleiddio awtophagi. Awgrymwyd rhyngweithio TUFM mitocondriaidd â NLRX1 i wella awtoffagi a thrwy hynny atal signalau IFN math I [140].

Dylid nodi bod effaith ataliol NLRX1 ar sefydlu IFN math I sy'n ddibynnol ar MAVS braidd yn ddadleuol, gan na allai sawl grŵp ddilysu'r effeithiau a ddisgrifir uchod [146-148]. Gan y dangoswyd bod NLRX1 yn effeithio'n wahanol ar ymatebion cyfryngol IRF3- ac IRF{1-, gallai hyn esbonio, yn rhannol o leiaf, y canfyddiadau gwrthgyferbyniol hyn [181].

2.2. NLRC3

Gall NLRC3 reoleiddio'n negyddol sawl llwybr signalau megis NF-κB [186,187], mTOR [188], a chynulliad a gweithgaredd y NLRP3 inflammasome [189]. Dangoswyd ymhellach ei fod yn gwanhau ymatebion celloedd CD4 ynghyd â firws auto-imiwn a firws-benodol trwy ataliad o gynhyrchu TNF ac IFN [187,190] a thrwy hynny leihau amlder celloedd Th1 a Th17 [187].

Mae NLRC3 hefyd yn cyfyngu ar gynhyrchu IFN math I mewn ymateb i DNA cytosolig, di-GMP cylchol (c-di-GMP), a haint HSV1 trwy rwystro'n uniongyrchol y rhyngweithio rhwng STING a TBK1 [149]. Yn fecanyddol, mae NLRC3 yn blocio masnachu mewn pobl STING o'r ER i leoliad periniwclear / golgi a puncta sy'n gysylltiedig ag endoplasmig ar ôl synhwyro DNA [149]. Mae'r rheoliad negyddol hwn o STING gan NLRC3 yn atal ffosfforyleiddiad dibynnol TBK o IRF3 trwy ei rwymo i brotein tebyg i ysgogi Ras GTPase IQGAP1 [191]. Mae diffyg NLRC3 mewn BMDMs gwallgof a MEFs yn arwain at gynhyrchu uwch o DNA- a HSV{1-math I IFN, IL{-6, a TNF a achosir. O ganlyniad, mae Nlrc3 - / - llygod sydd wedi'u heintio â HSV1 yn dangos llai o afiachusrwydd a llwyth firaol [149]. Efallai y bydd NLRC3 hefyd yn chwarae rhan mewn ymateb IFN a achosir gan RIG-I [192], fodd bynnag, mae'r effaith bennaf ar y llwybr a achosir gan cGAS [149].

Mae rheoleiddio negyddol signalau TLR gan NLRC3 yn cael ei gyfryngu trwy ffurfio cyfadeilad gyda TRAF6, a chynigiwyd bod cyfadeiladau cellog o TRAFs gyda NLRs rheoleiddio, a elwir yn "TRAFasomes", yn bodoli sy'n gweithredu fel llwyfannau rheoleiddio [186]. Mae angen sefydlu a allai senario o'r fath hefyd gyfrannu at reoleiddio llwybrau interfferon gan NLRC3.

Heblaw am ei swyddogaeth fel rheolydd negyddol, gall NLRC3 glymu DNA firaol dwy-sownd trwy ei LRR ag affinedd uchel, sy'n arwain at gynnydd yn ei weithgaredd ATPase o'r NBD gan 10-plyg. Mae rhwymo ATP yn lleihau rhyngweithiad yr NBD â STING, gan arwain at actifadu'r llwybr IFN math I [193].

2.3. NLRC5

Mae NLRC5 yn rhan o set benodol o NLRs sy'n gweithredu fel rheolyddion trawsgrifio genynnau dosbarth I a dosbarth II MHC [114,151,194]. Mae NLRC5 a CIITA ill dau yn rhwymo i'w targedau trawsgrifio priodol yn rhanbarthau hyrwyddwyr MHC trwy'r un cymhleth rhwymo DNA amlbrotein [115,117,195,196]. Mynegir NLRC5 yn gyfansoddiadol mewn ystod eang o organau lymffoid a meinweoedd rhwystr, megis yr ysgyfaint a'r llwybr gastroberfeddol, sy'n borth i sawl pathogen [114,151,194]. Gellir gwella mynegiant NLRC5 a mynegiant genynnau dosbarth I dilynol MHC trwy ysgogiad ag IFN- [114,151,194,197].

Yn y nodweddiad cyntaf o NLRC5, adroddwyd ei fod yn dylanwadu ar drawsgrifio o elfennau adroddwr ISRE a GAS, tra bod gorfynegiant o NLRC5 wedi arwain at lefelau uwch o IFN- mRNA mewn celloedd HeLaS3. Cadarnhawyd y canlyniadau hynny gan ergyd cyfryngol siRNA [114], a dangoswyd bod siRNA mewn celloedd THP-1 a ffibroblastau dermol cynradd o NLRC5 yn lleihau ymsefydlu IFN- a CXCL10 ar haint SeV [151]. Dangoswyd bod NLRC5 yn atal dyblygu firws ffliw A (IAV) yn llinell gell epithelial yr ysgyfaint A549 ac i gynyddu trawsgrifiad RIG-I a math I IFN [152].

Cadarnhawyd y rhyngweithio rhwng NLRC5 a RIG-I yn annibynnol gan Cui et al. Fodd bynnag, nododd yr awduron hyn effaith negyddol gorfynegiant NLRC5 ar actifadu gohebydd math I IFN luciferase gan poly(I: C) [153]. Yn y cyfamser, dangoswyd bod dymchwel NLRC5 mewn sawl llinell gell wahanol yn arwain at fwy o ymatebion IFN tuag at driniaeth poly (I: C) neu haint VSV [153]. Fodd bynnag, mae rheoleiddio actifadu IFN gan NLRC5 yn parhau i fod yn destun dadl [151]. Yn nodedig, nid oedd Nlrc5 - / - llygod lle targedwyd exon 4 yn dangos lefelau serwm gwaelodol na poly(I: C) a achosir gan IFN wedi'u newid o'u cymharu ag anifeiliaid math [154]. Cyferbynnir hyn gan astudiaethau sy'n defnyddio model arall o lygoden guro NLRC5, lle targedwyd exon 8. Arweiniodd ysgogiad ex vivo gyda VSV neu poly (I: C), yn ogystal â her systemig gyda VSV, at lefelau uwch o IFN- a ffosfforyleiddiad cryfach o IRF3 [155].

Er bod rôl NLRC5 fel rheolydd allweddol rheoleiddio genynnau dosbarth I MHC wedi'i hen sefydlu, mae'n ymddangos bod rôl NLRC5 mewn ymatebion IFN math I yn dibynnu'n fawr ar y math o gell a'r cyd-destun organig [156]. Mae hyn yn cael ei ddangos yn dda gan yr arsylwi, bod dymchwel NLRC5 yn cynyddu ymateb IFN gwrthfeirysol a achosir gan RIG-I mewn pDCs, tra nad yw'n effeithio ar yr un llwybr mewn MoDCs. Yn ddiddorol, mae'r ddau fath o gell hynny yn wahanol yn eu lefel mynegiant gwaelodol o NLRC5 [143], gan awgrymu cyfraniad gwahaniaethol o NLRC5 i reolaeth IFN yn y mathau hyn o gelloedd. Heblaw am ei rôl mewn cyflwyno antigen, mae'n gredadwy bod gan NLRC5 rolau pellach mewn imiwnedd gwrthfeirysol sy'n gysylltiedig â chanfod firysau cynhenid ​​​​yn ogystal â'i rôl mewn cyflwyno antigen, fel yr awgrymwyd gan rai o'r astudiaethau a drafodwyd uchod.

2.4. NLRP2

Mewn bodau dynol, mynegir NLRP2 yn bennaf yn yr ymennydd, pancreas, arennau, a meinweoedd atgenhedlu fel y testis a'r brych [157,198,199]. Mewn celloedd imiwnedd, mae NLRP2 yn cael ei uwchreoleiddio mewn macroffagau mewn ymateb i'r dAdT analog B-DNA, yn ogystal ag mewn celloedd T ar actifadu RIG-I [198]. Mae gwahaniaethau yn bodoli rhwng poblogaethau llygoden a chelloedd dynol. Mewn cyferbyniad â chelloedd dynol, nid yw NLRP2 yn cael ei uwchreoleiddio mewn celloedd CD3 llygoden ynghyd â T ar synhwyro RNA a DNA, tra mewn llygoden CD14 ynghyd â chelloedd myeloid, mae synhwyro RNA yn arwain at fynegiant cynyddol o NLRP2 [198]. Dangoswyd bod lefelau protein NLRP2 yn cael eu huwchreoleiddio ar driniaeth IFN- , IFN- , a LPS mewn celloedd THP dynol gwahaniaethol tebyg i macrophage, tra nad oedd triniaeth CpG yn effeithio ar lefelau protein NLRP2 [157]. Ymhlith y cytocinau sy'n rheoleiddio mynegiant NLRP2, mae cyd-driniaeth ag IFN- a TNF- yn galluogi actifadu inflammasome an-ganonaidd gan LPS mewngellol mewn pericytes ymennydd [158].

O ran rheoliad IFN math I, gall NLRP2 rwymo TBK1 gan arwain at ryngweithio cythryblus ag IRF3, gan arwain at lai o gynhyrchiad IFN [159], er mai arsylwi unigol yw hwn ar hyn o bryd.

2.5. NLRP4

Dim ond yn ddiweddar yr astudiwyd NLRP4. Er ei fod yn cynnwys PYD, nid yw NLRP4 yn rhyngweithio â'r protein adapter inflammasome ASC [200] ac nid yw'n effeithio ar secretion IL1 [201]. Fe'i disgrifiwyd i reoleiddio ffurfio'r prosesau autophagosome a autophagic [201,202], ac i reoleiddio ymateb NF-κB yn negyddol [163,203]. Ar ben hynny, disgrifiwyd NLRP4 i chwarae rhan mewn datblygiad embryonig [204]. Fe'i mynegir mewn oocytau dynol ac embryonau cynnar [205], a mynegir saith copi genyn o Nlrp4 mewn oocytes murine [206-208]. Mae Knockdown Nlrp4e mewn oocytes murine yn achosi arestiad datblygiadol rhwng y 2- a'r 8-cam cell [204].

Mae NLRP4 yn atal ymatebion IFN math I trwy dargedu TBK1 ar gyfer diraddio. Caiff hyn ei gyfryngu gan recriwtio'r E3 ubiquitin ligase 4 (DTX4) wedi'i ddileu. Mae NLRP4 yn rhyngweithio â pharth kinase o TBK1 ffosfforylaidd sy'n hwyluso polyubiquitination K48-gysylltiedig o TBK1 ar weddillion lysin 670 gan DTX4 [164]. Gallai'r diraddiad hwn gael ei gyfryngu gan gymhleth signalosome gan gynnwys NLRP4, peptidase ubiquitin-benodol 38 (USP38), DTX4, protein rhyngweithio TRAF (TRIP), ac o bosibl rhai ffosffatasau sydd ar ôl i'w nodi. Ar haint firaol, mae TBK1 yn cael ei actifadu, gan arwain at ei hollbresennol gysylltiedig â K63- a K{33-. Mae ffurfio'r cymhlyg hwn yn arwain at olygu ubiquitination cysylltiedig K mewn gweddillion lysin 670 yn TBK1 a'i ddisodli gan amryubiquitination cysylltiedig K [165].

Fodd bynnag, efallai nad dyma'r unig lwybr oherwydd canfuwyd bod y kinase 2 (DYRK2) a reoleiddir ffosfforyleiddiad tyrosine penodoldeb deuol yn cyfrannu at ddiraddiad cyfryngol NLRP o TBK1 [166]. Mae ffosfforyleiddiad DYRK2 TBK1 ar weddillion serine 527, sy'n hanfodol ar gyfer recriwtio NLRP4 ac yn gwella rhyngweithio'r ddau brotein. Mae hyn yn hyrwyddo polyubiquitination K48-gysylltiedig o TBK1. Mae'r awduron yn awgrymu bod DYRK2 yn gwella diraddiad TBK1 trwy'r nexus NLRP4-DTX4 [166]. Mewn celloedd cyhyrau cardiaidd llygod mawr, adroddwyd bod lefelau TBK1 ac IRF3 llai o or-fynegiant o NLRP4 mewn modd dos-ddibynnol [163].

Ychydig iawn a wyddom o hyd am swyddogaeth ffisiolegol NLRP4. Gallai'r cysylltiad rhwng dymchwel isoformau NLRP4 a nam datblygiadol mewn oocytau ddeillio o ddiffyg goddefgarwch tuag at DNA tadol fel y dangoswyd ar gyfer NLRP14 (gweler isod). Mae data sy'n cronni o'r astudiaethau a grynhoir uchod yn awgrymu mai mecanwaith allweddol NLRP4 yw rheoli hanner oes TBK1 trwy ddiraddiad proteasomal.

For more information:1950477648nn@gamil.com