Rōl NLRs wrth Reoleiddio Signalau Interfferon Math I, Amddiffyniad Gwesteiwr A Goddefgarwch i Llid Rhan 2

2.6. NLRP11

Yr ychwanegiad diweddaraf at y rhestr o broteinau NLRP ag effeithiau rheoleiddiol ar signalau IFN math I yw NLRP11. Mae ei genyn wedi'i leoli mewn clwstwr genynnau ynghyd â NLRP8 a NLRP13, ac mae'n gorwedd yn wrthgyfochrog wrth ymyl y rheolydd hysbys o ymatebion IFN math I NLRP4. Tybiwyd felly y gallai NLRP11 rannu tebygrwydd swyddogaethol â NLRP4. Yn wir, mae NLRP11 wedi'i nodi'n ddiweddar fel rheoleiddiwr negyddol o'r ymateb IFN math I. Dangoswyd bod gorfynegiant o NLRP11 yn atal ymatebion IFN a achosir gan SeV a poly(I: C) mewn celloedd THP-1 [170,171]. Dywedodd Qin et al. cynnig rhwymo NLRP11 i signalosome cyplydd MAVS ac ansefydlogi dilynol y protein addasydd TRAF6 fel y mecanwaith rheoleiddio [171], fodd bynnag, rydym yn dangos bod NLRP11 hefyd yn atal TBK 1-ymatebion math I IFN a achosir, gan ddadlau o blaid a mecanwaith amgen, yn gweithredu i lawr yr afon o actifadu TRAF6 [170]. Ychydig a wyddom o hyd am rôl ffisiolegol NLRP11, ac ymddengys bod homolog o NLRP11 yn absennol mewn llygod [209]. Gallai mynegiant uchel NLRP11 mewn celloedd B [170] fod yn awgrymu rôl NLRP11 mewn heintiau firaol trofannol celloedd B.

Mae rheolyddion ymateb interferon Math I (IFN) (IRFs) yn ddosbarth allweddol o sytocinau sy'n ymwneud â phrosesau biolegol amrywiol gan gynnwys ymatebion imiwn. Mae'r berthynas rhwng IRF ac imiwnedd yn agos.

Mae aelodau teulu IRF yn cynnwys 10 protein gan gynnwys IRF1 i IRF10, sy'n chwarae rhan bwysig yn yr ymateb imiwn. Mae IRF1, IRF3, ac IRF7 yn chwarae rhan bwysig mewn haint firaol, apoptosis, tumorigenesis, ac amlhau celloedd. Gall IRF3 ac IRF7 actifadu trawsgrifiad IFN math I yn ystod haint firws, hyrwyddo amlhau a gwahaniaethu celloedd imiwnedd, a gwella ymwrthedd y corff i bathogenau. Yn ogystal, mae IRF1 ac IRFs eraill hefyd yn chwarae rhan bwysig wrth actifadu a rheoleiddio celloedd T, gwanhau imiwnedd, a chlefydau hunanimiwn.

Mae astudiaethau wedi dangos, yn absenoldeb aelodau o'r teulu IRF, y bydd ymwrthedd y corff i bathogenau yn cael ei effeithio, a bydd problemau megis haint a thiwmorau yn digwydd yn hawdd. Yn ogystal, mae rhai IRFs hefyd yn gysylltiedig â digwyddiadau a datblygiad clefydau hunanimiwn. Felly, bydd yr ymchwil ar y berthynas rhwng IRF ac imiwnedd yn helpu i ddatgelu mecanwaith ymateb imiwn organebau a darparu syniadau a dulliau newydd ar gyfer trin clefydau. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol. Mae gan Cistanche hefyd effeithiau gwrth-firws a gwrth-ganser, a all gryfhau gallu'r system imiwnedd i ymladd a gwella imiwnedd y corff.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

2.7. NLRP12

Mae NLRP12 yn brotein NLR rheoleiddiol arall gyda swyddogaethau lluosog mewn ymatebion imiwnedd bacteriol, parasitig a firaol. Gall ffurfio inflammasome [210] sy'n cael ei actifadu ar haint â bacteria fel Yersinia pestis [211] neu protozoans fel Plasmodium [212]. Mewn cyferbyniad, mae lefelau llai o NLRP12 yn cyfateb i lefelau uwch o IL-1 mewn model diet braster uchel o ordewdra [213], a Silveira et al. arsylwi ar gynhyrchiad cynyddol o weithgarwch IL-1 a caspase-1 mewn BMDM murine heintiedig Brucella abortus o Nlrp12 -/ - anifeiliaid [214]. Heblaw am ei rôl mewn signalau llidus, mae gan NLRP12 swyddogaethau gwrthlidiol mewn gwahanol lwybrau. Mae'n atal signalau MAPK ac yn rheoleiddio'n negyddol y llwybr NF-κB canonaidd yn ogystal â llwybr nad yw'n ganonaidd [214-217]. Mewn pobl, mae pwysigrwydd NLRP12 fel rheolydd gwrthlidiol yn cael ei danlinellu gan yr arsylwi bod treigladau prin yn NLRP12 yn achosi syndrom awto-llidiol oer teuluol (FCAS) [218].

Mae NLRP12 wedi'i gynnig i weithredu fel pwynt gwirio myeloid ar gyfer sefydlu IFN gan firysau RNA. Mewn ymateb i naill ai haint VSV neu'r agonist RIG-I 50ppp-dsRNA a poly(I: C) byr, mae diffyg NLRP12 mewn DCs dynol a llygoden yn arwain at gynhyrchu mwy o IFN- a'i cytocinau cysylltiedig, gan gynnwys TNF [173]. Yn vivo, mae llygod Nlrp12 - / - yn dangos mwy o ymateb math I IFN a TNF i haint VSV, sy'n arwain at lwyth firaol is ac adferiad cyflymach [173]. Yn fecanyddol, mae NLRP12 yn gwanhau signalau imiwnedd wedi'u cyfryngu gan RIG-I trwy hyrwyddo dirywiad cyfryngol RNF125- o RIG-I. Mae'n gwella ymhellach hollbresennol K63-gysylltiedig RIG-I gan TRIM25, gan atal ei actifadu [173]. Mae mynegiant y rhan fwyaf o NLRs yn cael ei uwchreoleiddio ar haint microbaidd. Mewn cyferbyniad, mae mynegiant NLRP12 yn cael ei isreoleiddio yn ystod haint VSV a thrwy hynny ganiatáu ymateb IFN cadarn [173]. Dangoswyd y mynegiant llai ar ysgogiadau microbaidd hefyd ar gyfer y protein ataliol NLRC3 [186].

I grynhoi, mae effaith ataliol amlycaf NLRP12 ar anwythiad IFN math I yn debygol o gael ei gyfryngu trwy ymyrryd â signalau RIG-I. Mae hyn yn cyd-fynd â swyddogaeth ataliol NLRP12 ar NOD2 sy'n gweithredu mewn synergedd â MAVS a TBK1 [174] (gweler hefyd bennod ar signalau NOD2).

2.8. NLRP14

Nid yw swyddogaeth NLRP14 mewn imiwnedd cynhenid ​​wedi'i hastudio'n dda hyd yma. Mynegir NLRP14 yn y testis a'r ofari [219,220] ac mae ei ddiffyg yn achosi methiant atgenhedlu mewn llygod gwrywaidd a benywaidd [220]. Mae mwtaniadau yn y genyn NLRP14 hefyd yn gysylltiedig ag anffrwythlondeb mewn dynion [219]. Yn fecanyddol, dangoswyd bod NLRP14 yn amddiffyn HSPA2, aelod HSP70 testis-benodol sy'n bwysig ar gyfer gwahaniaethu celloedd germ a sbermatogenesis, rhag diraddio proteasome-mediated trwy recriwtio'r cyd-chaperone BAG2 [221].

Gall synhwyro amhriodol o asidau niwclëig sytosolig arwain at ymatebion awto-imiwn. Mae atal synhwyro asid niwclëig yn arbennig o bwysig yn ystod ffrwythloniad pan fo DNA celloedd sberm yn bresennol yn cytoplasm yr oocyt. Trwy gloddio data dilyniannu RNA a dewis genynnau ymgeisiol wedi'u mynegi'n benodol mewn celloedd germ a'u dadreoleiddio ar ôl ffrwythloni, mae Abe et al. nodi NLRP14 fel rheolydd synhwyro asid niwclëig tybiedig [175]. Mewn oocytes, mae chwistrelliad siRNA sy'n targedu NLRP14 yn arwain at ffrwythloni wedi'i erthylu a datblygiad embryo cynnar [222]. Mae Abe et al. gallai ddangos bod trawsgludiad celloedd HEK293T â NLRP14 wedi lleihau gweithrediad hyrwyddwr ISRE a NF-κB yn sylweddol yng nghyd-destun STING, TRIF, TBK1, ac IRF3, ond nid IRF7 [175].
Arweiniodd CRISPR/Cas9 KO o NLRP14 mewn celloedd HEK293T yn mynegi STING a dymchweliad siRNA yn sefydlog mewn celloedd epithelial bronciol dynol sylfaenol (HBEC) at well synhwyro DNA ac RNA yn ogystal ag at secretiad estynedig o IFNs math I ac imiwnedd gwrthfeirysol. Yn fecanyddol, mae NLRP14 yn targedu TBK1 ar gyfer hollbresennol a diraddio. Felly, mae NLRP14 hefyd yn amharu ar signalau a achosir gan RIG-I- a MAVS. Mewn dolen adborth negyddol, mae'r moleciwlau addasydd STING a MAVS yn cyfryngu diraddiad proteasomal NLRP14, a allai fod yn bwysig ar gyfer adfer synhwyro asid niwclëig ar ôl ffrwythloni [175].

Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod NLRP14 yn chwarae rhan bwysig mewn sbermatogenesis a rheolaeth negyddol ar synhwyro DNA cytosolig mewn oocytau yn ystod ffrwythloniad er bod yr olaf yn seiliedig ar un astudiaeth ac yn aros am ddilysiad mewn systemau eraill.

3. Effaith Synergaidd NLRs ar Ymatebion IFN Math I ar Asid Niwcleig a Synhwyro Bacteraidd

3.1. NOD1

NOD1 yw aelod sefydlu'r teulu NLR [108,223] ac mae'n gweithredu fel synhwyrydd cytosolig o gydran cellfur bacteriol wedi'i gadw -D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) a geir mewn Gram-negyddol a rhai bacteria Gram-positif [ 106,110]. Fe'i mynegir yn eang mewn gwahanol fathau o gelloedd [108] lle mae wedi'i leoli mewn pilenni, yn bennaf y pilenni plasma [224-226]. Yn ogystal â synhwyro bacteria, mae NOD1 hefyd wedi'i gynnig fel synhwyrydd o weithgaredd GTPase bach ac aflonyddwch F-actin, a achosir gan heintiau bacteriol [227-229]. Mae NOD1 yn cymell signalau NF-κB trwy actifadu ei addasydd protein-ryngweithio derbynnydd serine / threonine-protein kinase 2 (RIPK2) [230] ac mae'n bwysig ar gyfer clirio bacteriol hefyd trwy ymyrryd ag awtophagy [226].

Gall triniaeth IFN- a poly(I: C) gynyddu mynegiant NOD1 mewn sawl math o gell, gan gynnwys celloedd ehedydd niwral llygoden oedolion, [123]. O ganlyniad, mae lefel trawsgrifiad NOD1 yn cael ei achosi gan HCV [231], norofeirws [232], a haint sytomegalofirws dynol (HCMV) [124].

Mae NOD1 fel arfer yn cael ei wifro i actifadu NF-κB trwy RIPK2, fodd bynnag, gall hefyd actifadu mynegiant genynnau IFN, fel y dangosir gan brofion gohebydd genynnau gan ddefnyddio ysgogiad gyda Legionella pneumophila [125] a laddwyd gan wres. In vivo, mae trin llygod gyda'r ligand NOD1 FK156 yn arwain at lefelau uchel o serwm IFN- , nad oedd yn weladwy mewn llygod diffygiol Nod [126,127]. Yn ystod haint Helicobacter pylori, mae NOD1 yn cyfrannu at ymsefydlu epithelial IFNs math I. Yn y broses hon, gall actifadu NOD1 gan iE-DAP arwain at ryngweithio RIPK2 â TRAF3, sydd yn ei dro yn actifadu TBK1 ac IKKε [126]. Mewn celloedd colon HT29, mae ysgogiad gydag iE-DAP yn arwain at drawsleoli niwclear IRF7 ac IRF9, ond nid IRF3. Gellir ysgogi mynegiant a thrawsleoli niwclear y cyfadeilad ISGF3 gan NOD1 [126,127]. Mae ysgogiad tri-DAP o ffibroblastau blaengroen dynol yn cael effaith amddiffynnol yn erbyn haint HCMV, ond nid HSV-1.

Mae rhag-driniaeth Tri-DAP yn cynyddu ymateb IFN ac yn atal dyblygu HCMV, tra bod dymchwel NOD1 yn arwain at lai o ymatebion IFN [124]. Mae anwythiad NOD1 o IFN- yn dibynnu ar RIPK2, gan nad yw dymchweliad RIPK2 yn rhoi effeithiau amddiffynnol mynegiant IFN a achosir gan Tri-DAP yn ystod haint HCMV. Yn y cyfamser, mae treiglo'r CERDYN o NOD1 (E56K) yn ddigon i ddi-hid secretion math I IFN trwy amharu ar y rhyngweithio â RIPK2 [124]. Yn ddiddorol, gellid dangos ffurfiad cymhleth rhwng NOD1 a dsRNA trwy arbrofion cyd-dyodiad [231]. Er y gall NOD1 ryngweithio â MDA5 a TRAF3 mewn celloedd mamaliaid, gall pysgod NOD1 rwymo RNA firaol yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol [233]. Fodd bynnag, gan fod cydrannau cellfuriau bacteriol yn bresennol yn eang mewn dŵr wyneb [234], mae'n bosibl iawn y gallai'r effaith hon ddibynnu hefyd ar actifadu NOD1 trwy gyfrwng PGN.

Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn dangos bod NOD1 yn gysylltiedig ag ymatebion IFN math I; fodd bynnag, mae manylion moleciwlaidd y llwybr hwn yn dal yn aneglur. Yn nodedig, mae angen sefydlu pa fathau o gelloedd all ysgogi ymatebion IFN math I NOD1-dibynnol. Mewn celloedd THP1 myeloid dynol, er enghraifft, mae'r ligand NOD1- yn methu â chymell cynhyrchu'r cytocin IP10 a achosir gan IFN [126]. Ar ben hynny, mewn eosinoffiliau nid yw actifadu naill ai NOD1 neu NOD2 yn arwain at sefydlu IFN- [128]. Mae'r canfyddiadau a drafodwyd uchod yn dangos bod effeithiau NOD1 ar yr ymateb IFN math I yn cael eu sbarduno gan actifadu PGN bacteriol, sy'n awgrymu bod NOD1 yn ffactor pwysig i gysylltu adnabyddiaeth bacteriol a firaol. Ar ôl haint firaol, gallai sefydlu signalau dibynnol RIPK NOD1 fod o bwysigrwydd ffisiolegol ar gyfer y marwoldeb a'r morbidrwydd uwch sy'n gysylltiedig â haint bacteriol eilaidd [232].

3.2. NOD2

Yr aelod o'r teulu NLR NOD2, sy'n gysylltiedig yn agos â NOD1 [235] yw'r synhwyrydd cytosolig ar gyfer y gydran wal gell bacteriol muramyl dipeptide (MDP) [107,111]. Mewn cyferbyniad â'r NOD1 a fynegir yn eang, mae mynegiant NOD2 yn fwy cyfyngedig i fathau penodol o gelloedd [236-238]. Mae NOD2 yn actifadu'r llwybr NF-κB trwy RIPK2 [235,239] a gall achosi senoffagi trwy recriwtio'r protein awtoffagy ATG16L1 ar her bacteriol [226]. Mae mwtaniadau ym mharth LRR NOD2 wedi'u cysylltu'n gryf â chlefyd Crohn (CD) [111,236,240,241]. Ar ben hynny, mae NOD2 yn gysylltiedig â syndrom Blau [242] a dermatitis atopig [243]. O ran NOD1, mae angen RIPK2 [129] ar gyfer sefydlu IFN math I gan NOD2. Yn groes i'w rôl a neilltuwyd yn glasurol fel synhwyrydd bacteriol, disgrifiodd Sabbah a chydweithwyr swyddogaeth amgen ar gyfer NOD2 fel synhwyrydd ar gyfer ssRNA firaol. Yn fecanyddol, mae NOD2 yn signalau trwy MAVS i gymell actifadu IRF3 a secretion dilynol o IFNs math I [130]. Cadarnhawyd gweithrediad echelin NOD2-RIPK2 gan RNA firaol yn annibynnol hefyd [244]. Ar ben hynny, mae NOD2 yn cyfrannu at gyfyngu ar HCMV trwy sefydlu interfferonau math I [131]. Yn ogystal ag actifadu gan firysau, gall NOD2 hefyd ychwanegu at ymatebion IFN math I i heriau bacteriol. Yma, mae synhwyro cynhyrchion diraddio lysosomaidd bacteriol gan NOD2 yn arwain at raeadru signalau sy'n cymell trawsgrifio IFNs math I gan IRF5 [129,132-134] mewn synergedd â llwybrau signalau PRR eraill [245].

Er nad yw ysgogiad MDP ar ei ben ei hun yn arwain at weithrediad dibynnol NOD o genyn gohebydd IFN, mae trawsgrifiad IFN- ac ISG15 a achosir gan feirws clwy'r traed a'r genau yn cael ei leihau gan ddymchwel siRNA-gyfryngol o NOD2 [135], sy'n awgrymu effaith synergaidd. Mae hyn hefyd wedi'i ddogfennu yn y colon llygod, lle mae NOD2 yn gyrru ymateb IFN math I sy'n ysgogi ymwrthedd i gytrefu microbaidd. Yna caiff y broses hon ei rheoleiddio'n amserol gan NLRP12 sy'n targedu NOD2 ar gyfer diraddio. [174]. Fodd bynnag, ymddengys bod rôl NOD2 wrth sefydlu IFN- ymatebion tuag at bathogenau bacteriol yn dibynnu ar y rhywogaethau bacteriol, gan nad oedd amhariad ar ymatebion IFN yn Nod2 - / - llygod ar ôl her Streptococcus pneumoniae a L. monocytogenes [246,247].

Er bod rôl fuddiol NOD2 wedi'i hadrodd yn ystod haint IAV, dim ond ar ôl heriau ychwanegol gyda MDP [248] y gwelwyd hyn. Mae hyn yn dadlau dros effaith synergaidd signalau NOD2 a achosir gan MDP a synhwyro firaol. Yn unol â hynny, mae canlyniad MAVS yn diddymu'r effaith gadarnhaol hon, gan nodi dibyniaeth ar signalau RIG-I [248]. Mae Knockdown o naill ai NOD2 neu MAVS hefyd yn diddymu effeithiau triniaeth leukotriene B4 ar haint IAV mewn llygod [249]. Erys i'w egluro a yw actifadu RIPK2 a achosir gan NOD yn wahanol rhwng synhwyro MDP neu rwymo ssRNA firaol.

Mewn cyferbyniad â rôl gadarnhaol arfaethedig NOD2 mewn amddiffyniad gwrthfeirysol, croes-siarad negyddol rhwng RIG-I a NOD2 ei ddatgan gan Morosky et al. Roeddent yn dangos rhyngweithiad o RIG-I a NOD2 wedi'u gorfynegi. Er bod RIG-I yn atal actifadu NF-κB a achosir gan NOD, arsylwyd dylanwad negyddol dos-ddibynnol o NOD2 ar weithgaredd hyrwyddwr IFN a achosir gan RIG-I [136]. Dangoswyd hyn hefyd ar gyfer zebrafish RIG-I a NOD2 [250]. Mae mecanweithiau sylfaenol y rheoliad negyddol hwn ar y cyd yn parhau i fod yn aneglur ond gallant ddibynnu ar fynegiant rhywfaint o brotein addasydd math penodol o gelloedd. Yn wir, cafodd polyubiquitination K63- o TRAF6 ei reoleiddio'n negyddol gan fynegiant IRF4 a ysgogwyd gan MDP mewn celloedd sy'n deillio o monocyt [251-253].

Mae NOD2 wedi cael ei ystyried ers tro fel synhwyrydd bacteriol cyffredinol. Daeth yn amlwg yn ddiweddar bod NOD2 hefyd yn cyfrannu at synhwyro firaol. Nid yw wedi'i sefydlu'n llawn eto, p'un a yw effaith NOD2 wrth sefydlu ymatebion IFN yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol, trwy actifadu'r llwybr NF-κB a rhyng-chwarae â RIG-I. Fodd bynnag, mae datblygiadau diweddar yn awgrymu bod yr effeithiau braidd yn synergaidd ac, o leiaf yn rhannol wedi'u hysgogi gan actifadu NOD2 gan PGN bacteriol. Mae hyn yn dangos yn braf y cydadwaith agos rhwng synhwyro bacteriol a firaol ac mae ganddo oblygiadau pwysig mewn clefydau heintus ac anhwylderau awto-lid.

3.3. NLRC4

Gall NLRC4 hefyd ffurfio llidus hyd yn oed os yw'n annodweddiadol, gan nad yw'n cynnwys PYD. Nid yw synhwyro'r actifyddion bacteriol flagellin [254-256] a'r protein gwialen o systemau secretion math 3 [112] gan yr inflammasome NLRC4 yn cael ei berfformio gan y protein ei hun. Yn lle hynny, mae'n dibynnu ar y teulu NAIP o broteinau. Mae mynegiant NAIP yn cael ei reoleiddio gan ffactor a reoleiddir gan IFN 8 (IRF8), sy'n cael ei reoleiddio'n uniongyrchol gan signalau IFN math I [257,258]. Yn unol â hynny, mae colli Irf8 yn lleihau mynegiant gweithgaredd llidus Nlrc4 a Nlrc4 mewn BMDMs llygoden [258]. Felly, gall swyddogaeth inflammasome NLRC4 gael ei ddylanwadu gan IFNs math I, er bod yr awduron wedi canfod bod Irf8 yn rheoleiddio mynegiant Naip yn annibynnol ar signalau IFN [258].

Mewn llygod, nodwyd Naip5 i ddechrau fel marciwr tueddiad ar gyfer Legionella pneumophila. Mae tueddiad i gael haint Legionella yn cael ei ddynwared trwy ddileu Irf1 ac Irf8, yn y drefn honno. Datgelodd astudiaethau genetig cain ryngweithio genetig cryf rhwng Irf8 a Nlrc4, gan awgrymu y gallai'r inflammasome NLRC4 ei hun gymell ymatebion IFN math I gan Irf8 [150]. Yn unol â swyddogaeth NOD1 a NOD2 a drafodwyd uchod o ran cysylltu synhwyro bacteriol ag ymatebion gwrthfeirysol, mewn DCs, mae actifadu NLRC4 gan fflangell bacteriol a secretiad dilynol IL-22 ac IL-1 yn arwain at well rheolaeth. o haint rotafeirws [259].

3.4. NLRP6

Mae NLRP6 yn ffurfio inflammasome sy'n ymwneud â synhwyro pathogenau bacteriol Gram-positif a firysau. Ar ôl ei actifadu, gall fodiwleiddio imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol trwy sbarduno cynhyrchiad IL-1 ac IL-18 [260]. O ran cyswllt ag ymatebion IFN math I, dangoswyd y gall mynegiant NLRP6 gael ei uwchreoleiddio gan signalau IFN a achosir gan asid lipoteichoic o L. monocytogenes sydd hefyd yn gweithredu fel actifydd y NLRP6 inflammasome [167].

Mae Wang et al. dangos bod NLRP6 yn cyfrannu at reoli haint firws enseffalomyocarditis (EMCV) a haint norofeirws [168]. Yn swyddogaethol, mae NLRP6 yn rhyngweithio â'r RNA-helicase Dhx15 i ffurfio synhwyrydd ar gyfer dsRNA firaol sydd wedyn yn recriwtio MAVS ar gyfer sefydlu ymatebion gwrthfeirysol math I a III IFN [168]. Bydd yn ddiddorol egluro a oes gan Dhx15 benodolrwydd ar gyfer RNAs firaol penodol. Mewn cyferbyniad, mae ysgogiad LPS yn arwain at drawsgrifiad IFN math I gwell dros dro mewn llygod sy'n tynnu allan NLRP6 [261].

Ar hyn o bryd, mae angen gwneud mwy o waith i egluro rôl ffisiolegol NLRP6 mewn ymatebion IFN math I. Fodd bynnag, gallai ffurfio cymhlyg o NLR gyda hofrennydd blwch DEAD fel synhwyrydd ar gyfer asidau riboniwcleig fod yn thema gyffredin gan fod Nlrp9b hefyd yn defnyddio'r protein DEAD-box Dhx9 fel synhwyrydd ar gyfer RNA llinyn dwbl [169], a dangoswyd bod synhwyro RNA firaol a bacteriol gan DHX33 yn gwella ffurfiant llidus NLRP3 [262] (gweler isod).

3.5. NLRP9

Mae NLRP9 wedi'i fynegi'n fawr yn y system atgenhedlu [205], lle gall ffurfio inflammasome [263,264]. Er mai dim ond un genyn NLRP9 sy'n bresennol mewn bodau dynol, mae'r genyn hwn yn cael ei ddyblygu, gan arwain at dri pharalog (Nlrp9a, Nlrp9b, a Nlrp9c) mewn cnofilod [209]. Mynegir y protein llygoden Nlrp9b mewn celloedd epithelial berfeddol ac mae'n cyfrannu at gyfyngu ar haint rotafeirws trwy achosi marwolaeth celloedd pyroptotig. Mae hyn yn cael ei gyfryngu gan ffurfiant cymhleth gyda Dhx9, hofrennydd RNA sy'n cydnabod dsRNA byr ac yn cyfryngu ffurfiant llidus trwy recriwtio ASC [169]. Fodd bynnag, nid yw'r swyddogaeth hon yn cael ei rhannu gan y paralogau Nlrp9 eraill mewn llygod. Felly mae angen sefydlu sut mae NLRP9 dynol yn cyfrannu at ymatebion IFN math I.

4. Mae IFN Math I yn Modylu Ansawdd Ymateb yr NLR i Haint

NLRP3

NLRP3 yw un o'r proteinau NLR â'r nodweddion gorau. Mae'n sytosolig, inflammasome ffurfio NLR [265,266]. Mae cynulliad o'r inflammasome NLRP3 yn digwydd yn y centrosome perinuclear, canolfan drefnu microtiwb (MTOC) y gell [267]. Cyn cydosod y inflammasome NLRP3, mae angen cam preimio. Credir bod y cam preimio hwn yn gweithredu trwy wahanol fecanweithiau. Mae mynegiant NLRP3 yn cael ei uwchreoleiddio mewn modd sy'n ddibynnol ar NF-κB gan signalau TLR ac adroddwyd bod addasiadau ôl-gyfieithu fel deubiquitination a phosphorylation hefyd yn chwarae rhan yn y cam preimio [268-270].

Heblaw am preimio clasurol mynegiant NLRP3 gan fecanweithiau dibynnol NF-κB, awgrymwyd bod mynegiant NLRP3 hefyd yn cael ei reoleiddio gan IFNs math I. Yn wir, mae chwalu secretion IFN yn lleihau trawsgrifiad a gweithgaredd NLRP3 [160], tra bod IFN math I a achosir gan bathogen yn sbarduno gweithrediad y llwybr llidus an-ganonaidd trwy uwch-reoleiddio caspase-11 [161,162]. I'r gwrthwyneb, mae astudiaethau eraill yn adrodd am ataliad o'r llid NLRP3 ar signalau IFN math I. Gallai'r inflammasome Nlrp3 gael ei atal gan IFNs math I mewn dwy ffordd. Yn gyntaf, in vitro, mae triniaeth IFN- yn arwain at ostyngiad mewn actifadu caspase a lefelau is o pro-IL-1 ac IL-1 . Mae IFNs math I a math II yn cymell mynegiant protein anwythadwy gama IFN 16 (IFI16), sy'n rheolydd negyddol y NLRP3 inflammasome [271]. Yn ail, mae IFN- yn arwain at secretion uwch o IL-10, sydd yn ei dro yn lleihau lefelau pro-IL-1 [272]. Mewn llygod, adroddwyd bod ataliad o'r Nlrp inflammasome cyplu gan IFN- yn dibynnu ar NO, o bosibl cyfryngu trwy nitrosylation thiol o NLRP3 [273].

O ran swyddogaeth mewn ymatebion gwrthfeirysol, mae Nlrp3 yn amddiffyn llygod rhag rhai firysau RNA (IAV a rhinofeirws dynol) trwy reoleiddio caspase-1 [274-276]. Mae actifadu NLRP3 gan broteinau firaol sy'n ffurfio mandwll (viroporinau) fel y protein IVA M2 neu'r coronafirws viroporin 3a wedi'i gynnig fel mecanwaith actifadu [275,277,278]. Gallai NLRP3 weithredu ymhellach fel synhwyrydd dsRNA [276]. Yn y prosesau hyn, mae MAVS wedi'i gysylltu â hollbresennol ASC gan arwain at weithgarwch llidus NLRP3 gwell trwy ei recriwtio i mitocondria [279,280].

5. Clefydau Cyfryngol NLR Ymuno â'r Sbectrwm Ehangol o Interferonopathïau

Mae'r term generig 'interferonopathy math I' wedi'i gysyniadoli yn seiliedig ar dystiolaeth glinigol o debygrwydd biolegol rhwng ymddygiadau salwch nifer o gyflyrau awtolidiol gyda upregulation cyfansoddol o gynhyrchiad IFN math I, gan gynnwys syndrom Aicardi-Goutières [281,282]. Mae methu â chymell neu gynnal yr ymatebion IFN math I tuag at naill ai heintiau neu anaf i feinwe yn mynd law yn llaw â mwy o bathogenedd ac afiachusrwydd clefydau heintus ac awto-llidiol [283,284]. Adlewyrchir hyn gan y ffaith bod llawer o firysau wedi datblygu mecanweithiau osgoi sy'n targedu ymatebion IFN gwrthfeirysol. Mae IFNs Math I wedi dod o hyd i'w ffordd i mewn i'r clinig ac yn cael eu defnyddio fel cyffuriau i frwydro yn erbyn haint firaol.

Ar gyfer trin heintiau firws hepatitis B a hepatitis C, roedd IFN- yn cael ei ddefnyddio ar y cyd â therapi gwrthfeirysol, ac maent yn cael eu profi'n arbrofol ar gyfer clefydau firaol eraill [285,286]. Fodd bynnag, mae datblygiadau mewn datblygu cyffuriau a threfniadau triniaeth ar gyfer hepatitis firaol wedi arwain at ddisodli'r defnydd o IFN gan gyfundrefnau gwrthfeirysol mwy penodol gyda llai o sgîl-effeithiau [287]. Er gwaethaf cyfraniad bach gan imiwnedd addasol, mae wedi dod yn amlwg bod yr ystod o interferonopathïau yn ehangach nag a feddyliwyd yn flaenorol. Datgelodd dyfodiad dilyniannu exome y gall mwtaniadau mewn genynnau sy'n amgodio sawl cydran o'r ymateb IFN gwrthfeirysol achosi interferonopathïau hefyd. Bu astudiaeth o yrwyr moleciwlaidd y clefyd hwn yn gymorth i adnabod y system synhwyro asid niwclëig cytosolig. Mae ymatebion IFN math I gor-saethu yn niweidiol iawn i'r gwesteiwr a gallant naill ai waethygu'r baich afiechyd ar ôl haint firaol neu hyd yn oed arwain at oddefgarwch is o'r meinwe i'r difrod a achosir gan firysau [288,289].

Mae'n hanfodol felly bod ymatebion IFN math I yn cael eu rheoleiddio'n fanwl gywir ac y gellir eu his-reoleiddio ar adeg briodol. Mae p'un a fydd ymateb IFN math I yn fuddiol neu'n niweidiol mewn llawer o achosion yn dibynnu ar amseriad a dwyster, yn ogystal ag ar reolaeth a gostyngiad priodol ar amser priodol. Ar ben hynny, oherwydd eu gweithredoedd ar y system imiwnedd addasol, defnyddir IFNs beta ar gyfer trin sglerosis ymledol clefyd awto-imiwn (MS) [290].

Mae nifer o'r proteinau NLR a drafodwyd uchod wedi'u nodi fel ffactorau sydd naill ai'n ymwneud â phatholegau o'r fath neu'n eu gyrru. Fel y disgrifir yn fanwl uchod, dangoswyd effaith reoleiddiol negyddol IFN- ar ffurfio ac actifadu llidus NLRP3 mewn sawl astudiaeth. Felly awgrymwyd cynnwys llidus NLRP3 yn therapi IFN cleifion MS [272,291]. Mewn monocytau dynol sylfaenol ar ôl cael eu trin ag IFN- , mae secretion IL-1 a achosir gan NLRP a gweithrediad caspase-1 yn gostwng [272].

Yn y llygoden, dangoswyd bod model enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol (EAE), modelu MS, y mecanwaith y tu ôl i driniaeth IFN-effeithiol, yn cael ei roi trwy anwythiad Socs1 wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd IFN, sy'n gwanhau gweithrediad Rac1 ymhellach ac yn lleihau cynhyrchu radicalau rhywogaethau ocsigen (ROS). Credir bod hyn yn ei dro yn arwain at atal y NLRP3 inflammasome. Adroddodd y grŵp hwn hefyd nad yw therapi IFN yn effeithiol pan fydd EAE yn cael ei ysgogi mewn modd annibynnol NLRP [292]. Mae cysylltiad rhwng NLRs â chlefydau awto-llidiol hefyd yn wir am ddadreoleiddio'r inflammasome NLRC4 mewn syndrom actifadu macrophage, clefyd a nodweddir gan lefelau afreolaidd iawn o IL-18 ac IFN- [293]. Felly, mae rheolaeth trwy gyfrwng NLR ar ymatebion IFN math I hefyd yn berthnasol i fraich addasol y system imiwnedd. Mae mwtaniadau o NLRP12 yn gysylltiedig â FCAS, a nodweddir gan gyfnodau ysbeidiol o dwymyn a llid serosal [218]. Mae llygod Nlrp12-/- yn agored iawn i golitis a chanser y colon a’r rhefr sy’n gysylltiedig â colitis [215,294], ond maent yn gallu gwrthsefyll Salmonelosis [216]. Roedd Normand et al. datgelodd swyddogaeth newydd o NLRP12 fel atalydd pwynt gwirio monocytig ar gyfer signalau NOD2 [174].

Gallent ddangos bod NLRP12 yn rhyngweithio â NOD2 ac yn hyrwyddo polyubiquitination cysylltiedig â K a diraddio NOD2 mewn ymateb i MDP. Mae hyn yn arwain at ataliad dilynol ar y llwybr canonaidd NF-κB ac yn atal gweithgaredd llwybr signalau JAK/STAT. Mae'r FCAS sy'n achosi mwtaniad NLRP12 R284X yn methu ag atal actifadu NOD2-dibynnol NF-κB a TBK1. Dangosodd Nlrp12 -/ - llygod or-fynegiant sylweddol o ISGs yn y caecum gan gynnwys protein a achosir gan IFN 44 (IFI44), protein a achosir gan IFN ag ailddarllediadau tetratricopeptide 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 yn ogystal â 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 ) ac wedi'i gynrychioli gydag actifadu STAT1 yn well yn y caecum, a allai ddylanwadu ar barhad rhai firysau enterig, megis norofeirysau endemig [174].

Ar ben hynny, mae amrywiad genetig prin o'r genyn amgodio NLRP sy'n rhoi llai o ataliad ar weithgaredd TBK1 yn bresennol ar amlder o tua 1.7 y cant ledled y byd [175]. Mae lefelau anffisiolegol uchel o IFN math I yn amharu ar ffurfio tiwbiau lled-niferaidd gan arwain at golli celloedd germ [295] ac mae chwistrelliad mewnperitoneol o IFN- yn arwain at ostyngiad mewn sbermatogenesis [296]. Yn unol â'r arsylwadau hyn mesurwyd lefelau uchel o IFN- mewn dynion anffrwythlon [297], gan gyfeirio at swyddogaeth NLRs a drafodwyd uchod i reoli ymatebion IFN yn y system atgenhedlu.

6. Casgliadau

Mae ymateb IFN math I swyddogaethol a chytbwys yn hanfodol i lawer o brosesau imiwnolegol. Mae methu â chymell, cynnal, neu reoli ymatebion IFN math I yn iawn yn arwain at ddiffyg rheolaeth ar haint ac imiwnopatholeg ar y pennau eithaf, ac mae aflonyddwch yn ymatebion IFN math I yn gysylltiedig â chydbwysedd imiwnedd wedi'i ddadreoleiddio yn y fraich gynhenid ​​ac addasol.

Daeth aelodau o deulu proteinau NLR i'r amlwg yn ddiweddar fel rheolyddion ymatebion IFN math I a gallant gyfrannu'n negyddol ac yn gadarnhaol at ganlyniadau signalau (Ffigur 2, Tabl 1). Ar ben hynny, gall rhai NLRs weithredu fel synwyryddion uniongyrchol neu anuniongyrchol o firysau neu gallant gymell signalau IFN math I tuag at heriau heintus. Felly mae ffurfiant cymhleth gyda hofrenyddion blwch DEAD yn dod i'r amlwg fel mecanwaith cyffredinol ar gyfer synhwyro asidau niwclëig firaol yn anuniongyrchol, fel y dangosir gan Nlrp9b a NLRP6. Mae'n dal i gael ei sefydlu os a pha hofrenyddion blwch DEAD all hefyd gyfrif am synhwyro RNA firaol gan naill ai NOD2, NLRC4, neu NLRP12.

Mae'r enghreifftiau a drafodwyd uchod yn datgelu bod yr NLRs a grybwyllwyd uchod yn cyfrannu'n sylfaenol at gysylltu synhwyro bacteriol ac imiwnedd gwrthfeirysol. Mae hyn nid yn unig i'w ystyried yng nghyd-destun haint bacteriol ond mae hefyd yn berthnasol i'r goddefgarwch tuag at gydran firaol y microbiota. Mae rôl IFNs math I fel rheolyddion negyddol cynhyrchu IL-1, sy'n cael ei gyfryngu gan inflammasomes sy'n cynnwys NLR, yn dod yn fwyfwy amlwg [272,291,298,299]. Ar ben hynny, mae'n hysbys y gall interfferonau math I gymell cytocinau gwrthlidiol (fel IL-10) ​​a thrwy hynny gall atal mynegiant cytocinau prolidiol a chemocinau yn ogystal â pheptidau gwrth-ficrobaidd, a thrwy hynny gyfrannu at ansawdd yr ymatebion gwrth-bacteriol [300]. Dim ond yn dod i'r amlwg y mae rôl NLRs yn y cyd-destun hwn, a bydd yn ddiddorol ymdrin â hyn yn fanylach mewn gwaith yn y dyfodol.

Nid yw manylion moleciwlaidd swyddogaeth y rhan fwyaf o NLRs yn y rheoliad negyddol o ymatebion IFN math I wedi'u diffinio'n llawn eto. Fodd bynnag, o'r datblygiadau presennol, mae o leiaf ddau fecanwaith cyffredinol o swyddogaethau NLR mewn signalau IFN math I yn dod i'r amlwg (i) Rhwystro rhyngweithio addaswyr signalau (fel TRAFs a MAVS) trwy ryngweithio corfforol â NLRs a (ii) actifadu E. 3-ligasau gan NLRs sy'n arwain at ddiraddio proteasomal o gydrannau allweddol signalau IFN (fel TBK1). Ar gyfer y diraddio hwn, gallai awtophagy fod yn ganolbwynt herwgipio canolog arall [301], y dylid mynd i’r afael ag ef mewn gwaith yn y dyfodol.

Bydd astudiaethau yn y dyfodol yn helpu i gael mwy o wybodaeth am fecanweithiau sylfaenol sut mae NLRs yn gweithredu mewn ymatebion IFN math I a bydd yn arwain at well dealltwriaeth o rôl NLRs mewn clefydau heintus ac awto-llidiol. Yn y tymor hir, bydd hyn yn helpu i ddiffinio targedau newydd ar gyfer gwell ymyrraeth therapiwtig. Ar gyfer yr olaf, mae'n ymddangos bod y cysylltiad rhwng actifadu bacteriol NLRs ac ymatebion gwrthfeirysol yn llwybr addawol wrth ystyried ymyriad targed ar gyfer microbiome'r perfedd.

Cyfraniadau Awdur:

Cysyniadoli, IK, NM, MC a TAK; ysgrifennu — drafftiau gwreiddiol, IK, TW, NM; ysgrifennu — adolygu a golygu, IK, NM, MC, a TAK Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu:

Mae Ioannis Kienes yn cydnabod cefnogaeth y Landesgraduiertenförderung o Baden-Württemberg.

Gwrthdaro Buddiannau:

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Negishi, H. ; Taniguchi, T.; Yanai, H. Y Dosbarth Interferon (Ifn) o Gytocinau a Theulu Ffactor Rheoleiddio Ifn (Irf). Harb Oer y Gwanwyn. Safbwynt. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, UDA, 2003.

3. Diaz, OM; Bohlander, A.S.; Allen, G. Enwebiad y Genesa Interfferon Dynol. J. Interferon Cytokine Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L. ; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Buergin, M.A.; Chinchilla, D.; et al. Interferon-K, Interfferon Math I Nofel a Fynegwyd mewn Keratinocytes Dynol. J. Biol. Cemeg. 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Shen, M.; Shah, NK; Langer, JA; Sheikh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas Cyfryngu Amddiffyniad Gwrthfeirysol trwy Gymhleth Derbynnydd Cytocin Dosbarth Ii Nodedig. Nat. Imiwnol. 2003, 4, 69–77. [CrossRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Mwy o lawer, B. ; Tang, W. ; Pfeiffer, RM; Parcb, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mam, A. ; Kohaar, I. ; et al. Amrywiad i Fyny'r Afon o Ifnl3 (Il28b) Mae Creu Interfferon Genyn Ifnl4 Newydd yn Gysylltiedig â Chlirio Feirws Hepatitis C â Nam. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

7. Uzé, G. ; Lutfalla, G. ; Gresser, I. Trosglwyddiad Genetig o Dderbynnydd Alffa Interfferon Dynol Gweithredol i Gelloedd Llygoden: Clonio a Mynegiant o'i cDNA. Cell 1990, 60, 225–234. [CrossRef]

8. Novick, D.; Cohen, B. ; Rubinstein, M. Yr Interfferon Dynol Alpha/Beta Derbynnydd: Nodweddu a Clonio Moleciwlaidd. Cell 1994, 77, 391–400. [CrossRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.A.; Rubinstein, M.A.; Hackett, R. ; Pitha, P.; Colamonici, NEU Clonio a Mynegiant o Ffurf Hir Is-uned Beta Derbynnydd Interferon Alpha Beta Sydd Ei Angenrheidiol ar gyfer Arwyddo. J. Biol. Cemeg. 1995, 270, 21606–21611. [CrossRef]

10. Cohen, B. ; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Cymdeithas Cydrannau Derbynnydd Interfferon Math I a Achosir gan Ligand. Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef]

11. Müller, M. ; Briscoe, J.; Laxton, C. ; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O. ; Harpur, AG; Barbieri, G.; Withthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Mae'r Protein Tyrosine Kinase Jak1 yn Ategu Diffygion mewn Trawsgludiad Signalau Interferon-Alpha/Beta a -Gamma. Natur 1993, 366, 129–135. [CrossRef]

12. Velazquez, L. ; Fellous, M. ; Stark, GR; Pellegrini, S. A Protein Tyrosine Kinase yn y Llwybr Signalau Interferon Alpha/Beta. Cell 1992, 70, 313–322. [CrossRef]

13. Domanski, P. ; Pysgod, E. ; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanias, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, NEU Ranbarth o Is-uned Beta y Derbynnydd Alffa Interferon Gwahanol i Flwch 1 Yn rhyngweithio â Jak1 ac yn Ddigonol i Ysgogi'r Llwybr Jak-Stat a Chymell Cyflwr Gwrthfeirysol. J. Biol. Cemeg. 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H. ; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Derbynnydd Interfferon-Alpha Ffosfforylaidd 1 Is-uned (Ifnar1) Yn gweithredu fel Safle Tocio ar gyfer Ffurf Gudd Protein 113 Kda Stat2. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C. ; Shuai, K. ; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Ffosfforyleiddiad Tyrosin-Dibynnol Tyrosin o Ffactor Trawsgrifio Sytoplasmig Cudd. Gwyddoniaeth 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Stark, Llwybrau Jak-Stat GR ac Ysgogi Trawsgrifio mewn Ymateb i Ifns a Phroteinau Arwyddion Allgellog Eraill. Gwyddoniaeth 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY Mae Ffactor Trawsgrifio gyda Pharthau Sh2 a Sh3 yn cael ei Actifadu'n Uniongyrchol gan Brotein Sytoplasmig Tyrosine a Achosir gan Alffa-Anwythol Interferon Tyrosine Kinase(S). Cell 1992, 70, 323–335. [CrossRef]

18. Schindler, C. ; Fu, XY; Improta, T. ; Abersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteinau Ffactor Trawsgrifio Isgf-3: Mae One Gene yn Amgodio'r 91-a 84-Kda Isgf-3 Proteinau Sy'n Cael eu Hysgogi gan Interferon Alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.S.; Horvath, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. Rhwymo DNA Penodoldeb Proteinau Stat Gwahanol. Cymharu Penodoldeb in Vitro â Safleoedd Targed Naturiol. J. Biol. Cemeg. 2001, 276, 6675–6688. [CrossRef]

20. Decker, T. ; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Ysgogi Sytoplasmig Gaf, Ffactor Rhwymo DNA-Gamma-Rheoledig Ifn. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com