SARS-CoV-2-Ymateb Imiwn Penodol A Pathogenesis COVID-19 Rhan 1

Crynodeb:

Nod yr adolygiad yw cydgrynhoi canfyddiadau ymchwil ar fecanweithiau moleciwlaidd a nodweddion ffyrnigrwydd a phathogenedd asiant achosol clefyd coronafeirws (COVID{0}}), coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2), a'u perthnasedd. i bedwar cam nodweddiadol yn natblygiad haint firaol acíwt. Y pedwar cam hyn yw goresgyniad; gwarchae sylfaenol o imiwnedd cynhenid ​​gwrthfeirysol; ymgysylltu â mecanweithiau amddiffyn y firws rhag ffactorau imiwnedd addasol; a chymhlethdodau acíwt, hirdymor o COVID-19. Mae'r cam goresgyniad yn cynnwys cydnabod y protein pigyn (S) o dderbynyddion celloedd targed SARS-CoV-2, sef, y prif dderbynnydd (ensym trosi angiotensin 2, ACE2), ei gydderbynyddion, a derbynyddion amgen posibl.

Mae presenoldeb repertoire amrywiol o dderbynyddion yn caniatáu SARS-CoV-2 i heintio gwahanol fathau o gelloedd, gan gynnwys y rhai nad ydynt yn mynegi ACE2. Yn ystod yr ail gam, mae'r mwyafrif o'r proteinau adeileddol amlswyddogaethol, anstrwythurol ac ychwanegol SARS-CoV-2 sy'n syntheseiddio mewn celloedd heintiedig yn ymwneud â rhwystr sylfaenol imiwnedd cynhenid ​​gwrthfeirysol.

Mae lefel uchel o ddiswyddo a gweithredu systemig sy'n nodweddu'r ffactorau pathogenig hyn yn caniatáu i SARS-CoV-2 oresgyn mecanweithiau gwrthfeirysol yn ystod camau cychwynnol yr ymlediad. Mae'r trydydd cam yn cynnwys amddiffyniad goddefol a gweithredol o'r firws rhag ffactorau imiwnedd addasol, goresgyn y swyddogaeth rwystr wrth ffocws llid, a chyffredinoli SARS-CoV-2 yn y corff. Mae'r pedwerydd cam yn gysylltiedig â defnyddio amrywiadau o gymhlethdodau acíwt a hirdymor COVID{5}}. Mae gallu SARS-CoV-2 i gymell llwybrau awtoimiwn ac awtolidiol o oresgyniad meinwe a datblygu mecanweithiau gwrthimiwnedd a hyperalergaidd llid systemig yn hollbwysig ar y cam hwn o haint.

Mae llid yn ymateb amddiffyn system imiwnedd y corff i ymddygiad ymosodol allanol, sy'n amlygu ei hun mewn symptomau fel poen lleol, cochni, chwyddo a gwres. Pan fydd y corff wedi'i heintio neu ei anafu, mae'r system imiwnedd yn sbarduno ymateb llidiol i gael gwared ar bathogenau neu anafu meinwe, a thrwy hynny adfer strwythur a swyddogaeth meinwe. Mae'r system imiwnedd hefyd yn rhyddhau cyfryngwyr llidiol sy'n rhyngweithio i achosi llid. Mae'r cyfryngwyr hyn yn cynnwys interleukins, ffactorau necrosis tiwmor, ac interfferonau, sy'n gweithio trwy achosi llid a denu celloedd imiwnedd eraill, megis celloedd gwaed gwyn, i ymosod ar bathogenau neu ailadeiladu meinwe. Mewn bywyd bob dydd, dylem dalu mwy o sylw i wella imiwnedd. Mae Cistanche yn cael effaith sylweddol ar wella imiwnedd. Gall y polysacaridau yn y cig reoleiddio ymateb imiwn y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella'r system imiwnedd. Effaith bactericidal celloedd imiwnedd.

Cliciwch i wybod manteision cistanche tubulosa

Geiriau allweddol:

imiwnedd addasol; awtoimiwnedd; straen cellog; cytocinau; interfferon; syndrom ôl-COVID-19; derbynyddion; SARS-CoV-2; uwchantigenau; llid systemig.

1. Rhagymadrodd

Y pandemig sy'n gysylltiedig â'r nofel Betacoronavirus (-CoVs neu Beta-CoVs), y coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2) a achosodd yr achosion o'r clefyd coronafirws 2019 (COVID-19) , wedi bod yn her iechyd cyhoeddus fawr ledled y byd [1].

Ar 31 Rhagfyr 2019, hysbyswyd Swyddfa Gwlad WHO yn Tsieina am achosion o niwmonia o etioleg anhysbys a ganfuwyd yn Wuhan (Talaith Hubei yn Tsieina), a fyddai'n cael ei ystyried yn ddiweddarach yn ganolfan ar gyfer lledaeniad SARS-CoV-2.

Mae ymddangosiad presennol COVID-19 eisoes yn drydydd epidemig difrifol a achoswyd gan -CoV mewn bodau dynol dros y ddau ddegawd diwethaf, ar ôl y Syndrom Anadlol Acíwt Difrifol (SARS) a Syndrom Anadlol y Dwyrain Canol (MERS), yn 2002 a 2012, yn y drefn honno [2]. Ar yr un pryd, disgwylir i SARSCoV-2, sydd ag un o'r cregyn allanol amddiffynnol anoddaf, fod yn wydn iawn mewn poer neu hylifau corff eraill a thu allan i'r corff ac, felly, yn meddu ar botensial trosglwyddo fecal [3].

Mae pathogenesis COVID-19 yn gymhleth, ond gellir ei ddisgrifio'n gysyniadol gan ddefnyddio modelau nodweddiadol ar gyfer y tair prif broses patholegol sy'n gysylltiedig â llid— amlygiadau lleol o lid cyffredinol clasurol (canonaidd), llid systemig acíwt, a llid systemig cronig o dwysedd isel [4]. Mae tebygolrwydd y broses olaf yn cynyddu wrth heneiddio, yn enwedig mewn pobl â syndrom metabolig, diabetes mellitus math 2, a rhai afiechydon cronig difrifol eraill [4,5]

Ochr arall yr ymchwil i bathogenesis COVID-19 yw'r astudiaeth o ffactorau ffyrnigrwydd dethol a phathogenedd sy'n benodol i firysau -CoV yn gyffredinol, neu'n unigryw i SARS-CoV-2. Mae'r ffactorau hyn yn pennu penodolrwydd y clefyd priodol. Felly, mae SARS-CoV-2 yn defnyddio tair set wahanol o strategaethau pathogenetig firaol confensiynol:

(1) Cydnabyddiaeth gan y firws gan dderbynyddion cellog, y gellir eu rhannu'n dri grŵp swyddogaethol:

(a) Derbynyddion sy'n galluogi'r firws i dreiddio i'r gell darged. Er mwyn gweithredu'r strategaeth hon, mae firysau'n ymdrechu i gynyddu eu haffinedd rhwymol yn ogystal ag ehangu repertoire y derbynyddion hyn a'u cyd-dderbynyddion [6].

(b) Derbynyddion sy'n trosglwyddo i'r gell darged wybodaeth ddefnyddiol ar gyfer y firws (mae cyfuniadau o briodweddau A a B yn bosibl mewn un derbynnydd).

(c) Derbynyddion cellog sydd, ar ôl adnabod firws, yn ysgogi ymateb gwrthfeirysol. Yn yr achos hwn, y strategaeth firws yw atal y derbynyddion hyn a'u llwybrau signalau [6].

(2) Atal yr ymateb gwrthfeirysol, o'r celloedd targed heintiedig a system imiwnedd yr organeb letyol. Gellir rhannu'r strategaeth firws hon hefyd yn sawl cydran:

(a) Atal effeithiau gwrthfeirysol cynnar interfferonau (IFNs) math 1 (INF-I) a math 3 (IFN-III).

(b) Amharu ar lwybrau signalau straen cellog cyffredinol neu lwybrau imiwnedd penodol.

(c) Amddiffyn y firws rhag gweithrediad uniongyrchol ffactorau ymateb gwrthfeirysol.

(3) Mae gallu'r firws i ysgogi system imiwnedd ymosodol yn erbyn ei feinweoedd ar ffurf proses awtoimiwn ac awtolidiol yn strategaeth ar wahân ar gyfer goroesiad firaol yn y corff lletyol.

Mae gwybodaeth newydd am bresenoldeb nifer fawr o dderbynyddion SARSCoV hysbys ac anhysbys yn caniatáu asesiad mwy realistig o effeithiolrwydd atal y prif dderbynnydd firaol (ACE2) mewn therapi COVID-19. Mae mewnwelediad dyfnach i'r camau a'r diswyddiadau yng ngweithrediad ffactorau pathogenedd y firws ar y system imiwnedd yn ysgogi'r angen am ymagwedd fwy cynhwysfawr at therapi pathogenetig COVID{3}}.

Felly, pwrpas yr adolygiad hwn yw systemateiddio'r data ar y mecanweithiau a ddatgelwyd yn ddiweddar o dreiddiad firws i mewn i gelloedd targed, ataliad amddiffyn imiwnedd gwrthfeirysol, a llwybrau posibl ar gyfer datblygu proses awtoimiwn ac awtolidiol. Bydd yr adolygiad yn ceisio integreiddio a systemateiddio amrywiol fecanweithiau gwrth-ddweud ei hun o SARS-CoV-2 a phathogenigrwydd.

2. Nodweddion Cyffredinol Haint SARS-CoV-2

Mae'r firws SARS-CoV-2 yn perthyn i'r grŵp o firysau amlen sy'n cynnwys genom RNA un edefyn positif [7]. Fe'i dosberthir i'r urdd Nidovirales, teulu Coronaviridae, is-deulu Coronavirinae, a genws Betacoronavirus [8].

Mae maint y genom SARS-CoV-2 yn arwyddocaol ac yn cyfateb i 29.99 kb [9]. Mae ei sefydliad yn debyg i un CoVs eraill ac mae'n cynnwys fframiau darllen agored yn bennaf (ORF). Mae tua 67 y cant o'r genom SARS-CoV-2 yn ORF1ab. Mae'r olaf yn amgodio synthesis polyproteinau yn y gell heintiedig (1a, 1ab). Ar ôl y synthesis, mae polyproteinau yn cael eu diraddio gan ddau broteas (nsp3 ac nsp5) yn 16 o broteinau anstrwythurol ar wahân (nsp1-16): 11 llwy de o segment ORF1a (nsp1 i nsp11) a 5 o'r segment ORF1b (nsp12 i nsp16) [10 -12]. Cynrychiolir y 33 y cant sy'n weddill o'r genom SARS-CoV-2 gan enynnau proteinau strwythurol ac ategol (ychwanegol) (ORF3a, ORF3b, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF10). Mae ORFs yn cael eu dosbarthu rhwng genynnau strwythurol ac, yn unol â hynny, yn amgodio proteinau firaol: orf3a, orf3b, orf6, orf7a, orf7b, orf8, orf9b, orf10 [12-21].

Y pedwar protein adeileddol o SARS-CoV-2—(1) pigyn (S) glycoprotein, (2) glycoprotein amlen fach (E), (3) glycoprotein bilen (M), a (4) protein niwcleocapsid (N). )—yn gyfrifol am ddyblygu a strwythuro firaol, rhwymo firws â derbynyddion cellog (S), yn ogystal ag am bathogenedd y firws [14,22,23] (Ffigur 1).

Unwaith y byddant wedi'u cydosod, caiff firysau eu cludo gan fesiglau i'r gellbilen letyol a'u rhyddhau gan ecsocytosis. Wrth gael ei gludo i wyneb y gell, mae protein S yn caniatáu i'r celloedd heintiedig ac iach gael eu hasio, gan arwain at ffurfio celloedd aml-niwcleaidd mawr sy'n lledaenu'r firws yn yr organeb letyol [24].

Nodwedd gyffredin o'r tri -CoV adnabyddus, sef SARS-CoV-1 (asiant achosol SARS), MERS-CoV, a SARS-CoV-2, yw y gallant ddyblygu yn y llwybr anadlol is ac achosi niwmonia angheuol [2]. Mae'r tebygolrwydd o farwolaeth yn cynyddu'n sydyn gyda datblygiad syndrom trallod anadlol acíwt (ARDS) [25]. Yn yr achos hwn, mae ehangu firaol yn y corff, hypocsia, mynediad cynhyrchion pydredd meinwe i'r llif gwaed, gorfywiogi patholegol celloedd T a macroffagau, ac actifadu leukocytes mewnfasgwlaidd, systemau ategu, a hemostasis yn arwain at ystod o syndromau dadebru sy'n gysylltiedig yn bathogenaidd â llid systemig [4,25,26].

Mae'r firws SARS-CoV-2 gryn dipyn yn llai angheuol na SARS-CoV-1 neu MERS-CoV, ond mae'n cael ei drosglwyddo'n llawer haws ac yn gyflymach [27,28]. Mae'r cyfnod deori hir a phresenoldeb amrywiadau asymptomatig o COVID-19, yn ogystal â'r lefel uchel o heintusrwydd a throsglwyddedd, yn gwneud adnabod, olrhain a dileu'r afiechyd hwn yn heriol [27,28].

Y prif lwybr haint ar gyfer SARS-CoV-2 yw trwy ddefnynnau anadlol, ond gall cyswllt ag arwyneb heintiedig fod yn bwysig hefyd [29]. Mae cyfnod deori COVID-19 o dri i 14 diwrnod ac yn dibynnu ar y statws imiwnedd [30]. Mae symptomau nodweddiadol COVID-19 yn cynnwys blinder, twymyn, peswch sych, anhwylder, dolur gwddf, colli blas a/neu arogl, ac mewn rhai achosion, diffyg anadl, dolur rhydd, ac arwyddion nodweddiadol o niwmonia firaol [31 ].

Stratwm arbennig o firysau yw ataliad llwybrau signalau derbynyddion sy'n gyfrifol am sbarduno imiwnedd gwrthfeirysol. Yn bennaf, mae'r rhain yn dderbynyddion adnabod patrwm (PRRs), sy'n cydnabod strwythurau moleciwlaidd wedi'u cadw a elwir yn bathogen neu batrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig ag anafiadau (PAMP a DAMP). Mae PAMPs yn gysylltiedig â phathogenau microbaidd, tra bod DAMPs yn gysylltiedig â'r cydrannau celloedd cynnal sy'n cael eu rhyddhau yn ystod difrod celloedd neu farwolaeth. Y prif deuluoedd PRR ar gyfer cydnabod RNA firaol mewn endosomau yw derbynyddion tebyg i Doll (TLR), tra bod RNA firaol cytoplasmig yn cael ei gydnabod gan dderbynyddion tebyg i RIG-I (RLR) [32].

Mae actifadu'r derbynyddion hyn yn arwain at actifadu ymateb imiwn cynhenid ​​​​wrthfeirysol, sy'n gysylltiedig yn bennaf â chynhyrchu IFNs. Mae derbynyddion sborionwyr (SR) yn grŵp arbennig o foleciwlau sy'n gallu rhyngweithio heb fod yn gaeth benodol â firysau [33]. Mae hwn yn grŵp mawr o dderbynyddion ar groesffordd imiwnedd a metaboledd. Fe'u mynegir yn bennaf ar macroffagau stromal a chelloedd dendritig [34]. Hefyd, gall SR weithredu fel cydffactorau PRRs, gan gynnwys TLRs, wrth adnabod a niwtraleiddio firysau gan gelloedd imiwnedd cynhenid, ond, mewn rhai achosion, gallant weithredu fel porth ar gyfer firysau (gan gynnwys SARS-CoV-2 ) i heintio celloedd [35].

Additionally, a common pattern in the pathogenicity of viruses, including CoVs, is their ability to suppress the production and function of IFNs of type 1 (multiple forms of IFN-α - 13 factors, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω), and type 3 (IFN-λ1–4), triggering hundreds (>300) o enynnau wedi'u hysgogi gan IFN (ISG) [36-40].

Mae effaith firysau ar fecanweithiau actifadu straen cellog mewn celloedd imiwnocompetent hefyd yn arwyddocaol, gan ei fod yn achosi actifadu polyclonaidd ac apoptosis o lymffocytau (celloedd T yn bennaf), actifadu patholegol macrophages, a gwrthimiwnedd [41].

Mae firysau RNA fel CoVs yn arddangos cyfradd esblygiadol llawer uwch na firysau DNA oherwydd eu bod yn agored iawn i gamgymeriadau atgynhyrchu a gyfryngir gan RNA polymerase neu wrthdroi transcriptase, ac oherwydd maint sylweddol y boblogaeth firaol gyda chyfradd atgynhyrchu uwch [42,43] . Ar hyn o bryd, mae bron yn amhosibl adnabod yr holl dreigladau SARS-CoV-2 a'u cysylltiadau â newidiadau patholegol, yn bennaf oherwydd bod cleifion asymptomatig [24].

Fodd bynnag, mae dadansoddiad byd-eang o epidemioleg genomig hysbys SARSCoV-2 ar gael yn gyhoeddus [44]. Nodweddir Omicron gan nifer fawr o fwtaniadau yn y protein pigyn (mwy na 30), yn ogystal â threigladau newydd yn y proteinau nsp12 ac nsp14 [45-47]. Mae Omicron yn fwy trosglwyddadwy na'r amrywiad lledaeniad ledled Ewrop o Delta SARS-CoV-2; mae'n gallu osgoi imiwnedd sylweddol (gan gynnwys o'r brechlynnau a ddefnyddir ar hyn o bryd) ac mae'n lledaenu'n gyflymach nag unrhyw amrywiadau blaenorol o'r firws [48-54].

Yn gyffredinol, mae genom y firws epidemig SARS-CoV-2 presennol wedi cael newidiadau sylweddol o'i gymharu â'r genom cyfeirio a gafwyd ym mis Ionawr 2020. Mae'r treigladau mwyaf arwyddocaol sy'n newid ffyrnigrwydd a phathogenedd yn sylweddol yn digwydd yn y Sprotein [9]. Disgrifiwyd amrywiadau niweidiol yn nsp12, yn y N-protein, hefyd [55,56]. Gall lledaeniad treigladau newydd yn y protein S o bosibl leihau effeithiolrwydd yr ymateb imiwn i frechlynnau [57]. Mae asesiad systematig o'r holl 3686 o dreigladau posibl yn y dyfodol yn y parth S-protein sy'n rhwymo derbynyddion celloedd yn dangos y bydd treigladau yn y dyfodol yn fwyaf tebygol o wneud SARS-CoV-2 hyd yn oed yn fwy heintus [58].

3. Derbynyddion SARS-CoV-2

Mae coronafirysau yn rhwymo i dderbyn derbynyddion trwy eu pigyn S-glycoproteinau, sy'n cyfryngu ymasiad pilen a threiddiad firaol [59]. Y prif dderbynnydd ar gyfer SARS-CoV-2 yw ensym trosi angiotensin pilen 2 (ACE2) [60]. Mae dau isoform o ACE2, ac ni all un ohonynt rwymo i SARS-CoV-2 [61-63].

Mae S-protein yn ffurfio trimers ar wyneb y firws [64]. Ar ôl rhyngweithio derbynnydd RBD, mae'r protein S yn cael holltiad proteolytig yn is-uned N-terminal S1 ac is-uned C-terminal S2 o broteasau gwesteiwr. Mae'r proteolysis rhannol hwn yn cael ei gataleiddio gan y serine protease transmembrane 2 (TMPRSS2) a gellir ei actifadu gan broteasau tebyg i furin neu furin (ee, plasmin) neu ar ôl endocytosis gan cathepsinau B / L [64]. Mae parth rhwymo derbynyddion (RBD) yr is-uned S1 yn rhyngweithio'n uniongyrchol â'r ACE2 (Ffigur 2). Fodd bynnag, yn y trimiwr protein S, dim ond un o'r tri RBD y gellir ei droi i fyny mewn cydffurfiad sy'n hygyrch i'r derbynnydd.

Ar yr un pryd, mae SARS-CoV-2 mewn cyflwr o weithgarwch isel ar gyfer rhwymo i ACE2 am gyfnod sylweddol, gan fod RBD yn cael ei gysgodi gan gydran carbohydrad y S-glycoprotein, sy'n amddiffyn y firws rhag gwrthgyrff [ 65]. Felly, mae RBD yn mynd trwy symudiad cydffurfiad colfach sy'n cuddio neu'n datgelu penderfynyddion sy'n rhwymo derbynyddion dros dro [66]. Mae'r eiddo SARS-CoV-2 hwn yn cyfyngu ar y gallu i niwtraleiddio'r firws gyda gwrthgyrff a chyffuriau sy'n targedu rhwymo RBD.

Ffigur 2. Swyddogaeth derbynnydd SARS-CoV-2 S-protein. Mae trosiasau proprotein (ee, furin) yn gweithredu ar ôl i'r firws lynu wrth ACE2. Mae'n debyg bod presenoldeb safle holltiad furin ar ffin S1/S2 yn SARS-CoV-2 yn lleihau'r ddibyniaeth ar broteasau celloedd targed [65]. Mae proteasau arwyneb celloedd (ee, TMPRSS2) yn cataleiddio holltiad S1 a'i wahaniad o barth S2 [64]. Mae proteasau lysosomaidd asid yn gweithredu ar ôl endocytosis firaol, yn y llwybr lysosomaidd o drawsnewid y firws mewn endosomau. Ar ben hynny, oherwydd cymhlethdod prosesau in vivo a heintiad gwahanol fathau o gelloedd â SARS-CoV-2, gall proteasau gwesteiwr eraill o bosibl gymryd rhan mewn holltiad tebyg o brotein SARS-CoV-2 S [15] .

Felly, ar ôl ymlyniad i'r derbynnydd, mae prosesu proteolytig yn actifadu'r protein S ac yn ei gwneud hi'n bosibl uno pilenni'r firws a'r gell darged, ac yna rhyddhau RNA firaol i cytoplasm y gell.

Yn yr achos hwn, mae'r is-uned S1 distal yn chwarae rhan wrth adnabod a rhwymo'r derbynnydd, tra bod yr is-uned S2 wedi'i hangori yn cyfryngu ymasiad pilenni'r firws a'r gell letyol [67]. Mae SARS-CoV-1 hefyd yn mynd i mewn i gelloedd trwy lwybrau endosomaidd, lle mae'r protein S yn cael ei actifadu ar gyfer ymasiad y pilenni firaol ac endosomaidd gan broteasau tebyg i drypsin (ee, cathepsin B) mewn amgylchedd endosomaidd asidig [68] . Mae'r llwybr hwn yn eithaf posibl ar gyfer SARS-CoV-2 [69,70]. Gall llawer o gyd-dderbynyddion sy'n gweithredu'n synergyddol ag ACE2 actifadu'r llwybr endosomaidd [65].

Oherwydd gwahaniaethau yn y sbectrwm o amrywiadau genetig ACE2, mae derbynyddion ACE2 yn cynnwys gwahanol raddau o affinedd rhwymol ar gyfer y protein S. Gall sawl amrywiad ACE2 ffurfio cyfadeiladau mutant dwbl affinedd uchel gyda S-protein, a all ddylanwadu ar dueddiad unigolyn i haint [71].

Ar ben hynny, canfuwyd cannoedd o amrywiadau yn y parth RBD, ac mae'r math mutant V367F sy'n cylchredeg yn gyson ledled y byd yn dangos mwy o gysylltiad rhwymol ar gyfer ACE2 [72]. Mae presenoldeb treigladau niferus yn y protein S hefyd yn dangos gallu'r protein pigyn i gaffael priodweddau newydd o benodolrwydd ligand [73]. Yn benodol, mae pwysigrwydd chwilio am dderbynyddion ACE2 amgen i SARS-CoV-2 yn cael ei amlygu gan yr adroddiadau, gan awgrymu y gallai celloedd mêr esgyrn nad ydynt yn mynegi ACE2 gael eu heintio â'r firws hwn [74].

Yn ddiweddar, darganfuwyd sawl protein pilen a all weithredu fel cofactors ACE2 neu dderbynyddion amgen (Tabl 1). Felly, gall S-glycoprotein ryngweithio â derbynyddion nid yn unig trwy ei ran protein ond hefyd trwy rwymo i dderbynyddion lectin gyda'i gydran carbohydrad (N-glycans o is-uned S1, sy'n cynnwys oligomanose a siwgrau cymhleth sy'n amddiffyn y firws rhag gwrthgyrff) [15, 75,76]. Mae safleoedd S1 tebyg i lectin, yn eu tro, yn rhwymo i heparin, a all effeithio ar a hyd yn oed atal goresgyniad firaol [77]. I'r gwrthwyneb, gall rhwymo safleoedd S1 tebyg i lectin i'r glycocalyx cell darged hwyluso goresgyniad, gan fod y glycocalyx yn cynnwys siwgrau coreceptor ar gyfer rhwymo SARS-CoV-2, sef, asidau sïaidd O-asetylaidd [78] a heparan sylffad. [79].

Dangoswyd y gallai sylffad heparan wella treiddiad llawer o fathau o firysau [80]. Efallai y bydd gan ryngweithio'r parth S1 tebyg i lectin â glycocalyx celloedd targed arwyddocâd cofactor ar gyfer swyddogaeth derbynnydd ACE2 yn ystod heintiad celloedd â SARS-CoV-2 [79,81]. Trafodir hefyd y posibilrwydd o rwymo protein SARS-CoV-2 S i dderbynyddion integrin y motiff RGD (Arg-Gly-Asp) ym mharth RBD S1 [82]. Ar yr un pryd, nid yw bob amser yn glir a yw'r rhyngweithiadau hyn yn cyfrannu at oresgyniad firaol neu niwtraliad firws.

Mae llawer o firysau RNA yn defnyddio fesiglau allgellog (ecsosomau ac ecsosomau) i'w trawsleoli i gelloedd cynnal newydd [107,108]. Mae'r fesiglau hyn yn caniatáu i firysau heintio celloedd trwy dderbynyddion firws-benodol yn ogystal ag mewn modd annibynnol. Awgrymwyd y gallai'r llwybr cludo cellog sy'n gysylltiedig â rhyddhau fesiglau allgellog wedi'u llwytho SARS-CoV gynrychioli mecanweithiau posibl ar gyfer ailwaelu haint COVID-19 [109]. Yn benodol, gall ecsosomau sy'n mynegi ACE2, CD9, a thetraspaninau eraill ar eu hwyneb fod yn gyfryngwyr haint COVID-19 [110]. Ar yr un pryd, gall ecsosomau drosglwyddo gronynnau firaol o gelloedd heintiedig i rai iach a modiwleiddio ymatebion imiwn y gwesteiwr ac felly gellir eu hecsbloetio ar gyfer therapi COVID-19 [111].

Yn gyffredinol, mae mynediad SARS-CoV-2 i mewn i gelloedd cynnal yn broses gymhleth, aml-ffactor. Mae hyd yn oed y prif fecanwaith sy'n gysylltiedig ag ACE2 yn gofyn am gynnwys llawer o foleciwlau ategol yn y broses - proteinasau, cydderbynyddion, ac actifyddion eu mynegiant. Mae presenoldeb cydderbynyddion, yn arbennig, yn galluogi SARS-CoV-2 i heintio celloedd â mynegiant ACE2 isel ar bilenni. Ar yr un pryd, mae tystiolaeth gynyddol o argaeledd llwybrau ACE2 amgen ar gyfer haint celloedd targed [100]. Gall yr amrywiaeth o fecanweithiau tropiaeth SARS-CoV-2 mewn meinweoedd dynol egluro ei heintusrwydd uchel, yn ogystal ag ymlediad firaol i organau mewnol yn ystod dilyniant COVID-19 (Tabl 1).

Fodd bynnag, ni chadarnhawyd y data rhagarweiniol ar rôl CD147 fel derbynnydd annibynnol ACE ar gyfer SARS-CoV-2 [89] yn llawn [90]. Ymddengys bod mecanwaith CD147 yn fwy cymhleth ac anuniongyrchol ac yn gysylltiedig â rheoleiddio mynegiant bilen ACE2 [90]. Ar yr un pryd, dangoswyd bod y derbynnydd sborionwr SR-B1, sy'n cydnabod lipoproteinau dwysedd uchel (HDL), yn hyrwyddo treiddiad SARS-CoV mewn ffordd sy'n ddibynnol ar ACE [35]. Mae is-uned S1 y firws yn rhwymo i gydrannau colesterol a HDL, sy'n cynyddu cymeriant firaol.

Oherwydd bod SR-B1 yn rhyngweithio â'r derbynyddion hyn, canfuwyd bod SARS-CoV-2 yn mynd i mewn i gelloedd sy'n mynegi ACE2 yn haws pan fynegwyd SR-B1. Adroddwyd bod SR-B1 yn cyd-fynegi ag ACE2 mewn meinwe ysgyfaint dynol a meinweoedd all-pwlmonaidd amrywiol [35]. Mae'r ffaith bod gan SR-B1 nifer o swyddogaethau, gan gynnwys bod yn sborionwr firaol, imiwnomodulator, a chanolradd treiddiad firws [101], yn esbonio ei ymwneud â COVID-19.

Disgrifiwyd hefyd allu posibl y lectin math-C CD209L (L-SIGN) i weithredu fel derbynnydd SARS-CoV-1 annibynnol ar gelloedd targed [112,113]. Yn hyn o beth, tynnwyd sylw ymchwilwyr at yr adroddiad ar adnabod CD209L a'r protein cysylltiedig CD209 (DC-SIGN) fel derbynyddion sy'n gallu cyfryngu treiddiad SARS-CoV-2 i gelloedd dynol [97] . Mae'r derbynyddion CD209L a CD209 yn rhyngweithio â safle ligand-benodol (ar gyfer ACE2) y protein S mewn RBD.

Yn ogystal, mae CD209L hefyd yn rhyngweithio yn y gellbilen ag ACE2, gan awgrymu rôl ar gyfer heterodimerization CD209L ac ACE2 mewn treiddiad SARS-CoV-2 a haint mewn mathau o gelloedd lle mae'r ddau yn bresennol, megis celloedd endothelaidd dynol. Mae hyn yn pennu rolau ACE2-annibynnol ac ACE2-rolau dibynnol CD209L yng nghofnod a haint SARS-CoV-2. Dangoswyd bod CD209L a CD209 yn gweithredu fel derbynyddion amgen ar gyfer SARS-CoV-2 mewn mathau o gelloedd lle mae ACE2 yn isel neu'n absennol. Yn y cyfamser, gall dal firysau CD209 mewn macroffagau a chelloedd dendritig arwain nid at haint y celloedd hyn ond defnyddio gronynnau firaol, ond mewn achosion eraill, mae'n arwain at haint T-lymffocytau mewn cysylltiad â macroffagau [99].

Mae cleifion ag achos difrifol o COVID-19 yn dangos actifadu cyflenwad sylweddol yn yr ysgyfaint, y croen, a serwm [114]. Mae actifadu'r system ategu yn COVID-19 yn digwydd mewn amrywiaeth o fecanweithiau, y rhan fwyaf ohonynt yn gysylltiedig ag actifadu systemau hemostasis a kallikrein-kinins, yn ogystal â difrod i'r endotheliwm fasgwlaidd a meinweoedd eraill [115,116] . Ar y llaw arall, dangoswyd bod SARS-CoV-2 actifadu cyflenwad trwy'r llwybr lectin [117].

Mae tystiolaeth o allu'r protein SARS-CoV-2 S i glymu i PRRs pilen, gan gynnwys TLRs, yn enwedig y TLR4 [100,118,119]. Tybir bod S-protein yn clymu i TLR4 ac yn actifadu signalau TLR4 i gynyddu mynegiant ACE2 ar wyneb y gell, a thrwy hynny hwyluso treiddiad SARS-CoV-2 i alfeoladau math II [120]. Mae hyn yn cyfrannu at ddinistrio celloedd, tarfu ar gynhyrchu syrffactydd, a datblygiad ARDS.

Tybir y gallai myocarditis a achosir gan SARS-CoV-2 fod yn gysylltiedig ag actifadu TLR4 a gorfywiogi dilynol yr ymateb imiwn cynhenid ​​[120]. Mae'r protein S-protein SARS-CoV-2 brodorol yn rhwymo i TLR1 a TLR6, er gydag egni rhwymo is na TLR4 [119] yn ôl astudiaethau tocio moleciwlaidd. Mae'n bwysig cofio y gall TLRs ffurfio cyfadeiladau cymhleth gyda derbynyddion eraill ym mhresenoldeb ligandau, gan gynnwys SR, integrins, tetraspanins, a derbynyddion Fc (FcR) [33,34]. Mae'r senario hwn yn atal cydnabyddiaeth ar yr un pryd o nid yn unig antigenau firaol unigryw a nodweddiadol ond hefyd newidiadau eraill i homeostasis genetig a ffenoteipaidd yr organeb. Mae'r newidiadau hyn, gan gynnwys cronni ligandau PRR mewndarddol, yn enwedig DAMP, yn y gwaed a meinweoedd eraill, yn tyfu fel eirlithriad wrth i'r haint firaol fynd rhagddo.

Gall RNA SARS-CoV-2 un-sownd rwymo i TLR7 a TLR8, tra gall RNA firws llinyn dwbl (a gynhyrchir dros dro yn ystod atgynhyrchu RNA firws un-sownd) rwymo i TLR3 mewn macroffagau a chelloedd dendritig [121]. Mae'r rhyngweithiadau hyn (trwy TLRs mewn endosomau) yn ysgogi ymatebion IFN-I a chynhyrchu cytocinau amrywiol, gan arwain at atal heintiau firaol [122].

Fodd bynnag, mae PRRs y teulu RLR, yn bennaf RIG-I (genyn anwythol asid retinoic I) ac MDA5 yn cydnabod RNA SARS-CoV-2 yn cytoplasm nifer o fathau o gelloedd, gan achosi straen sy'n ddibynnol ar IFN mewn celloedd heintiedig [37,123 ]. Mae'r derbynyddion hyn yn rhyngweithio ag RNA llinyn dwbl firaol sy'n ymddangos yn ystod atgynhyrchu RNA. Mae ganddyn nhw barth ysgogi a recriwtio caspase (CARD) sy'n actifadu amrywiol lwybrau signalau apoptotig ac ymfflamychol. Mae llwybrau signalau RLR yn gysylltiedig â signalau gwrthfeirysol yn y mitocondria (protein signalau gwrthfeirysol mitochondrial, MAVS). Mae MAVS yn arwain at gynhyrchu sawl cyfadeilad protein amlswyddogaethol ar ôl actifadu sy'n ddibynnol ar RLR. Ar yr ER a'r pilenni mitocondriaidd, mae RLR-MAVS yn rhyngweithio â STING (ysgogwr genynnau interferon) a TRAF3 (ffactor 3 sy'n gysylltiedig â TNFR), gan actifadu TBK1 (kinase kinase-binding 1) ac IKK (atalydd B kinase epsilon) [114,12] ].

Yna mae'r ffactorau trawsgrifio IRF3 (ffactor rheoleiddio interferon 3) a NF-κB (ffactor niwclear-kappa B) yn cael eu gweithredu gan y kinases hyn [124-126]. Mae STING yn PRR hanfodol yn y senario hwn, gan ei fod yn cyfuno ymatebion i RNA firaol a DNA, yn ogystal â DAMPs mewngellol (DNA mewndarddol wedi'i ddal yn y cytosol) [127,128]. Mae IKK a TBK1 hefyd yn ymwneud â llwybrau signalau TLR3 (actifadu TRAF3) a TLR4 (trwy MyD88) [129,130]. Gall llwybrau signalau RLR, TLR, derbynyddion cytocin, a strwythurau signalau eraill sy'n cymell cynhyrchu interfferonau (yn enwedig trwy actifadu IRF3) a datblygiad straen cellog yn gyffredinol (yn enwedig trwy actifadu'r NF-κB amlswyddogaethol) felly gael eu cydblethu yn ystod goresgyniad firaol.

Mewn cleifion â COVID{0}}, nid yn unig y mae llwybr signalau wedi'i gyfryngu gan RLR/MAVS yn chwarae rhan yn yr ymateb gwrthfeirysol, ond gall ei fethiant hefyd arwain at anhwylderau hunanimiwn a sbarduno storm cytocin [37]. At hynny, mae effaith SARS-direct CoV-2 ar y derbynnydd tebyg i nod (NLR) a newidiadau eilaidd mewn homeostasis mewngellol yn achosi llwybrau straen cellog amhenodol firaol mewn celloedd amrywiol, megis actifadu NF-κB a chynulliad llidus NLRP3 [131,132].

Mae inflammasomes, yn eu tro, yn cynyddu synthesis IL-1 ac IL-18, yn ogystal â pyroptosis, math o necrosis cynlluniedig lle mae swm sylweddol o DAMP yn dianc o'r gell [133]. Gall datblygiad llidus gael goblygiadau amddiffynnol a phathogenig yn dibynnu ar yr amgylchiadau. Gall camweithrediad COVID-19 arwain nid yn unig at niwed i feinweoedd lletyol ond hefyd at ddatblygiad llid systemig [4]. Mae llwybrau straen cellog eraill y mae SARS-CoV-2 yn dylanwadu arnynt yn cynnwys:

• Straen ocsideiddiol [134,135];

• Autophagy a straen lysosomaidd [136,137];

• Hollbresennoldeb proteinau; mae'r broses hon yn bwysig ar gyfer rheoleiddio swyddogaeth a phroteolysis llawer o broteinau mewngellol [138];

• Mae straen mitocondriaidd, yn arbennig, yn dibynnu ar y llwybr signalau RLR/MAVS [139];

• Straen reticwlwm endoplasmig (ER) [140];

• Mynegiant o nad ydynt yn codio, RNAS rheoleiddio [141-144];

• Mynegiant o broteinau sioc gwres (HSP) [81,145];

• Ymateb celloedd i'r difrod DNA [146,147];

• Ffurfio ffenoteip secretory cell pro-inflammatory, a all amlygu ei hun fel syndrom storm cytocin pan gaiff ei gyffredinoli i'r organeb gyfan.

Felly, cydnabod celloedd targed SARS-CoV-2 ac i'r gwrthwyneb - cydnabod y pathogen gan synwyryddion amddiffyniad gwrthfeirysol y gell yw cam cyntaf goresgyniad firws. Yn y senario hwn, nid yn unig prif dderbynnydd y firws (ACE2) a'i gyd-dderbynyddion sy'n cymryd rhan ond hefyd derbynyddion eraill y firws. Mae hyn yn galluogi SARS-CoV-2 i heintio ystod eang o gelloedd targed mewn amrywiaeth o organau dynol. Mae sawl llwybr signalau straen cellog cyffredinol a feirysol-benodol yn cael eu sbarduno yn ystod treiddiad firws i gelloedd targed.

Ar ben hynny, ar lefel y celloedd unigol a'r organeb gyfan, mae cynnydd yng ngwrthwynebiad y naill a'r llall o systemau imiwnedd, yn bennaf yn ddibynnol ar IFN, a'r system sydd eisoes wedi'i datblygu (firws a phroteinau wedi'u recriwtio) o ffactorau hanfodol y firws yn datblygu. Bydd canlyniad y frwydr hon yn dylanwadu ar sut mae'r haint yn datblygu ac yn datblygu.

For more information:1950477648nn@gmail.com