Gall diffyg IgA Dewisol Fod yn Ffactor Risg heb ei Gydnabod ar gyfer COVID Difrifol-19

Mae SARS-CoV-2, yr asiant sy'n gyfrifol am COVID-19, wedi dryllio hafoc ledled y byd. Mae cannoedd o filiynau o unigolion wedi’u heintio ac ymhell dros chwe miliwn wedi marw o COVID-19. Mae gan lawer o oroeswyr COVID-19 afiachusrwydd corfforol a seiciatrig parhaus, a fydd yn parhau am weddill eu hoes.

Mae’r berthynas rhwng haint ac imiwnedd yn agos iawn, ac mae imiwnedd yn ffactor allweddol i’n hamddiffyn rhag haint.

Mae ein system imiwnedd yn cynnwys amrywiaeth o gelloedd a moleciwlau sy'n gweithio gyda'i gilydd i adnabod ac ymosod ar bathogenau sy'n goresgyn ein corff. Pan fyddwn wedi'n heintio â phathogen, mae'r system imiwnedd yn rhyddhau gwrthgyrff a chelloedd eraill i drechu'r pathogen, a thrwy hynny amddiffyn ein corff rhag bygythiad haint.

Yn anffodus, nid yw ein system imiwnedd yn berffaith a gall gamweithio neu ddamwain o bryd i'w gilydd. Yn yr achos hwn, mae ein corff yn dod yn fwy agored i glefydau. Dyna pam mae angen i ni ofalu am ein hiechyd a chynnal ein himiwnedd.

Sut i wella imiwnedd? Yn ogystal â chynnal ffordd iach o fyw fel diet iach, ymarfer corff digonol, a chysgu da, mae yna rai atchwanegiadau naturiol a probiotegau y gallwn eu hystyried i helpu ein system imiwnedd i weithio'n well.

Ar y cyfan, mae'r berthynas rhwng imiwnedd a haint yn gryf iawn, ac mae angen inni wneud yr ymdrech i amddiffyn ein corff a'n system imiwnedd i osgoi mynd yn sâl. Er y gall heriau fod yn rhai go iawn, dylem fynd atynt ag agwedd gadarnhaol a'r gred y gallwn guro unrhyw afiechyd. Felly, mae angen inni wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol, oherwydd mae lludw cig yn cynnwys amrywiaeth o gydrannau sy'n weithredol yn fiolegol, megis polysacaridau, dau fadarch, Huang Li, ac ati Gall y cydrannau hyn ysgogi gwahanol fathau o gig yn y system imiwnedd. celloedd, gan gynyddu eu hyfywedd imiwnedd.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Yn gynnar yn y pandemig, daeth yn amlwg bod unigolion hŷn a'r rhai â chyd-forbidrwydd gan gynnwys gordewdra, diabetes mellitus, clefyd rhydwelïau coronaidd, gorbwysedd, a chlefyd arennol a phwlmonaidd mewn mwy o berygl o ganlyniadau niweidiol. Mae hefyd yn amlwg bod rhai cleifion imiwn-ddiffygiol, fel y rhai â namau imiwnedd cynhenid ​​neu gelloedd T, mewn mwy o berygl o COVID-19.

Mae diffyg IgA dewisol (sIgAD) yn cael ei ystyried yn gyffredinol fel anhwylder ysgafn lle mae'r rhan fwyaf o gleifion yn asymptomatig oherwydd diswyddiad mewn mecanweithiau imiwnedd amddiffynnol. Mae data diweddar yn dangos y gall cleifion â sIgAD fod mewn perygl mawr o COVID{0}} difrifol. Mae SARS-CoV-2 yn cael mynediad yn bennaf trwy fwcosa'r llwybr anadlol uchaf, lle mae gan IgA rôl amddiffynnol hanfodol. Gall hyn fod yn sail i ba mor agored i niwed yw cleifion sIgAD i ganlyniadau andwyol o COVID-19. Mae'r persbectif hwn yn amlygu'r angen am ymchwil barhaus i imiwnedd mwcosaidd i wella triniaethau COVID-19 i gleifion ag arwyddion.

Geiriau allweddol:

diffyg IgA dethol; COVID{0}}; SARS-CoV-2}}; Therapiwteg; gwrthgyrff monoclonaidd; Omicron.

RHAGARWEINIAD

Mae COVID{0}} wedi cael effaith drychinebus ar y gymuned fyd-eang. Mae'r gwir doll marwolaeth yn debygol o fod yn fwy na'r nifer swyddogol presennol o 6.5 miliwn yn fawr. Mae cannoedd o filiynau o gleifion wedi’u heintio ac mae llawer yn profi morbidrwydd corfforol a seiciatrig hirdymor. Mae'r pandemig wedi achosi cythrwfl economaidd byd-eang. Mae nifer fawr o unigolion wedi cael eu plymio i dlodi a achoswyd gan ddinistr ariannol gwledydd sy'n datblygu. Mae tarddiad y firws yn aros i'w benderfynu.1-3

Tri chyfnod clinigol o haint sy'n gorgyffwrdd

Mae SARS-CoV-2 yn heintio cleifion mewn tri cham clinigol sy'n gorgyffwrdd (Ffigur 1).4 Mae'r cyfnod trwynol cyntaf yn asymptomatig. Yn yr ail gam pwlmonaidd, mae'r firws yn mynd i mewn i'r ysgyfaint, yn fwyaf tebygol trwy allsugniad o'r trwyn a'r stumog. Gall cleifion brofi twymyn, myalgia, syrthni, a dyspnea cynyddol. Mae marcwyr llidiol yn uchel a gall sganiau tomograffeg cyfrifiadurol o'r thoracs ddatgelu ymddangosiad gwydr daear.

Mae nifer fach o gleifion yn symud ymlaen i'r trydydd cam systemig. Mae'r unigolion hyn mewn perygl o gamweithrediad organau lluosog, gan gynnwys syndrom clefyd anadlol acíwt. Er gwaethaf awyru ymledol neu ocsigeniad pilen allgorfforol, mae marwolaethau'n uchel mewn cleifion sy'n cael eu derbyn i unedau gofal dwys.

Imiwnopatholeg o COVID-19

Mae'r digwyddiadau moleciwlaidd sy'n sail i haint COVID{0}} bellach yn cael eu deall yn well. Y nasopharyncs yw'r prif lwybr mynediad firaol. Mae pigoprotein pigyn (S) SARS-CoV-2 yn rhwymo derbynyddion ensym 2 (ACE2) trosi angiotensin ar gelloedd epithelial yn y llwybr anadlol uchaf. Mae proteasau gwesteiwr gan gynnwys proteas serine transmembrane 2 a furin yn hollti'r glycoprotein S, ac mae'r is-uned S2 yn caniatáu i'r firws asio â chelloedd epithelial lletyol.5 Mae'r genom firaol yn mynd i mewn i gelloedd ac yn herwgipio organynnau mewngellol, gan arwain at gynhyrchu epil firaol.

Mae'r ymateb imiwn i SARS-CoV-2 yn chwarae rhan hanfodol yng nghanlyniad yr haint. Mae lefelau uchel o IL-6 a TNF o facroffagau a neutrophils yn sail i'r storm cytocin yn nhrydydd cyfnod systemig COVID-19. Mae pylu-D uchel yn dynodi risg uwch o glefyd thromboembolig o niwed endothelaidd a achosir gan actifadu amhriodol o niwtroffiliau a'r rhaeadru cyflenwad.6

Mae cleifion sy'n marw o'r haint yn cael ymateb imiwn anhrefnus, dinistriol yn aml gyda thystiolaeth o welliant sy'n ddibynnol ar wrthgyrff (ADE).7 Mewn cyferbyniad, mae gan y rhan fwyaf o gleifion â chlefyd ysgafn ymateb imiwn cellog cytbwys cynnar gyda lefelau uchel o niwtraleiddio gwrthgyrff.

Atal a thrin COVID-19

Oherwydd ymdrech fyd-eang na welwyd ei thebyg o'r blaen, mae brechlynnau a therapiwteg effeithiol yn erbyn SARS-CoV-2 wedi'u datblygu'n gyflym. Fodd bynnag, mae petruster brechlyn ac annhegwch brechlynnau mewn rhannau helaeth o'r byd wedi arwain at lai o bobl yn cael eu brechu yn fyd-eang.8 Mae hyn wedi caniatáu cylchrediad firaol parhaus gan arwain at ddethol, ymddangosiad a lledaeniad byd-eang straeniau cynyddol heintus. Mae'r amrywiadau hyn o bryder (VOCs) wedi cyflwyno fel tonnau olynol o haint. Omicron (B.1.529) a'i is-amrywiadau (BA.1, BA.2, ac ati) yw'r straeniau SARS-CoV-2 diweddaraf i ddominyddu heintiau byd-eang.

Mae asiantau gwrthfeirysol mwy newydd, gan gynnwys Paxlovid (Pfizer, NY), molnupiravir, a remdesivir, yn parhau i fod yn effeithiol ar gyfer trin COVID{0}}. Fodd bynnag, mae gwahaniaethau pwysig yn effeithiolrwydd therapiwtig gwrthgyrff monoclonaidd, yn dibynnu ar yr is-newidyn Omicron penodol. Rhaid i wledydd a rhanbarthau fonitro VOCs sy'n heintio cymunedau lleol oherwydd bydd hyn yn llywio opsiynau therapiwtig.

Dylid rhoi cyffuriau gwrthfeirysol yn gynnar yn ystod yr haint. Yn ddiweddarach yn y clefyd, mae dadreoleiddio imiwnedd yn nodwedd amlwg ac mae triniaethau imiwnofodwlaidd gan gynnwys dexamethasone, baricitinib, a tocilizumab yn fwy effeithiol (Ffigur 1).

Tueddiad gwesteiwr

Yn fuan ar ôl i'r pandemig ddechrau, roedd yn amlwg bod sawl ffactor cynnal a oedd yn dueddol o ddioddef afiechyd difrifol. Mae graddiant marwolaethau sy'n gysylltiedig ag oedran serth gyda chyfraddau marwolaethau uchel ymhlith pobl dros 80 oed.10 Mae pobl hŷn sydd â gwrthgyrff gwrth-interfferon niwtraleiddio mewn mwy o berygl o ganlyniadau andwyol o ganlyniad i COVID-19.11 Nifer yr achosion o wrthgyrff gwrth-interfferon -mae gwrthgyrff interfferon yn cynyddu gydag oedran, a all esbonio'n rhannol y graddiant marwoldeb serth sy'n gysylltiedig ag oedran.

Yn ogystal, mae cleifion â gordewdra, diabetes mellitus, clefyd rhydwelïau coronaidd, gorbwysedd, a chlefyd arennol ac anadlol mewn perygl o gael canlyniadau gwael.10,12,13 Mae sail imiwnolegol y tueddiadau gwesteiwr hyn i'w diffinio o hyd. Mae unigolion o darddiad Du, Sbaenaidd, M Maori, Pasifika, a De Asiaidd hefyd mewn mwy o berygl o farwolaeth.14 Nid yw'r gwendidau ethnig hyn hefyd yn cael eu deall yn iawn, ond mae mynychder uwch o gyd-forbidrwydd a mynediad anghyfartal i ofal iechyd o leiaf yn rhannol wrth wraidd y gwahaniaethau hyn. .15

Mae tystiolaeth gynyddol bod rhai cleifion ag anhwylderau diffyg imiwnedd sylfaenol ac eilaidd mewn perygl o COVID{0}} difrifol (Ffigur 1). Mae cleifion â namau imiwnedd cynhenid ​​neu gelloedd T mewn mwy o berygl o gael canlyniadau gwael.16 Er bod plant iach yn cael eu hamddiffyn yn gyffredinol rhag afiechyd difrifol, mae rhai â'r diffygion imiwnedd hyn wedi cael eu cadw yn yr ysbyty ar gyfer COVID-19. Mewn cyferbyniad, mae'n ymddangos bod y rhan fwyaf o gleifion ag agammaglobulinemia sy'n gysylltiedig â X (XLA), heb gyd-forbidrwydd, wedi'u hamddiffyn rhag afiechyd difrifol. Fodd bynnag, mae'n bosibl y bydd cleifion ag XLA mewn perygl o gael COVID cronig-19.17-20 Mae COVID cronig{8}} yn sefyllfa o wrthdaro rhwng SARS-CoV-2 ac ymateb imiwn is-optimaidd, a all arwain at golli firaol am gyfnod hir.21 Mae'r arsylwadau hyn yn tanlinellu natur ansicr imiwnedd digrif wrth amddiffyn rhag COVID-19.7

Gall diffyg IgA fod yn ffactor risg ar gyfer COVID difrifol-19

Diffyg IgA Dethol (sIgAD) yw'r anhwylder imiwnoddiffygiant sylfaenol mwyaf cyffredin (PID).22 Fe'i diffinnir fel lefelau IgA o lai na 0.07g/L, gyda lefelau isoteip imiwnoglobwlin arferol (eraill) ac absenoldeb T- namau celloedd mewn unigolyn 4 oed a hŷn. Diffinnir diffyg IgA rhannol (IgAD) fel lefelau IgA sy'n fwy na 2 SD yn is na'r cymedr.

Dim ond tua 30 y cant o gleifion sIgAD sydd â symptomau y gellir eu priodoli i PID. Mae'n bosibl y bydd gan gleifion sIgAD symptomatig heintiau'r llwybr anadlol uwch yn rheolaidd ac weithiau byddant yn datblygu anhwylderau alergaidd neu awtoimiwn, gan gynnwys clefyd coeliag.23-26 Mae risg gydnabyddedig ond bach o adweithiau trallwysiad gwaed andwyol mewn sIgAD, o ganlyniad i wrthgyrff gwrth-IgA .

Mae gwahaniaethau ethnig pwysig yn nifer yr achosion o arwyddion. Mae astudiaethau'n awgrymu y gallai fod mor uchel ag 1:163 mewn personau o Ewrop.27 Mae hefyd yn ymddangos yn fwy cyffredin mewn cymdeithasau cydamserol.28 Mewn cyferbyniad, mae nifer yr achosion o sIgAD yn llawer is yn Nwyrain Asia.29 Oherwydd bod y rhan fwyaf o gleifion â sIgAD yn asymptomatig, efallai y bydd tueddiad canfod.

Gall diffyg IgA hefyd ddigwydd yng nghyd-destun PIDs eraill, megis anhwylderau imiwnoddiffygiant newidiol cyffredin (CVIDs), mae anhwylderau tebyg i CVID yn gyflyrau sy'n cyflwyno ffenoteip CVID, lle mae'r treiglad achosol yn cael ei nodi.30-32 Er bod y sail foleciwlaidd o IgAD a CVID yn anhysbys, deellir sail enetig IgAD mewn anhwylderau tebyg i CVID, XLA, a syndrom hyper IgM sy'n gysylltiedig â X.33,34 Yn yr anhwylderau olaf, mae IgAD yn rhan gymharol fach o'r PID, oherwydd diffygion o gydrannau eraill y repertoire imiwnedd sy'n dominyddu'r cyflwyniad clinigol.

Gall IgAD dewisol fod yn ffactor risg pwysig ar gyfer COVID{0}} difrifol. Cafwyd awgrym cynnar bod gwledydd fel Japan, gyda chyfraddau isel o sIgAD, wedi cael canlyniadau llai difrifol.35 Fodd bynnag, mae'r ddemograffeg hŷn sy'n gysylltiedig ag oedran yn debygol o gael eu drysu gan y gostyngiad yn nifer yr achosion o gyd-forbidrwydd a ffactorau cymdeithasol yn Japan. Awgrymodd astudiaeth fwy diweddar risg uchel o COVID-19 difrifol mewn cleifion sIgAD, sy'n dystiolaeth llawer cryfach o dueddiad i glefydau.36 Mae'r traethawd hwn yn archwilio tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg y gallai sIgAD fod yn ffactor risg pwysig ond nas cydnabyddir yn ddigonol ar gyfer COVID difrifol{{ 5}}.

TRAFODAETH

Mae anhwylderau diffyg imiwnedd sylfaenol wedi'u galw'n arbrofion natur.37 Dangosodd astudiaethau blaenorol o gleifion PID â namau ymateb imiwn wendidau lletyol penodol i bathogenau. Mae cleifion â diffyg celloedd T mewn perygl o heintiau firaol, ffwngaidd a bacteriol. Mae'r rhai sydd â namau imiwnedd humoral yn dueddol o gael heintiau bacteriol, protozoal a firaol dethol. Mae cleifion â namau imiwnedd cynhenid ​​​​mewn perygl o heintiau Salmonela, mycobacterial, a firaol. Mae unigolion sydd â namau cyflenwad terfynol yn agored i heintiau rheolaidd o Neisseria. Mae'r gwendidau lletyol hyn yn dangos rôl cydrannau imiwnedd penodol mewn ymatebion amddiffynnol arferol i grwpiau pathogen.

Mae IgA yn chwarae rhan hanfodol wrth amddiffyn arwynebau mwcosol, gan gynnwys y llwybr anadlol uchaf, sef prif lwybr mynediad SARS-CoV-2. Cymharol ychydig o gleifion â sIgAD sydd wedi'u cynnwys mewn cyfres achosion diweddar o gleifion PID sydd wedi'u heintio â SARS-CoV-2.38-41 Mewn un gyfres fawr, dim ond saith o 961 o gleifion sIgAD a gontractiodd COVID-19 a ni chafwyd unrhyw farwolaethau.41 Gan fod sIgAD yn fwy cyffredin na PIDs eraill, nid yw'n glir pam y gwnaeth cyn lleied o gleifion sIgAD gontractio SARS-CoV-2 yn y cyfresi achosion hyn. Mae'n bosibl bod unigolion i bob pwrpas yn cysgodi yn eu lle neu fod ganddynt gyfraddau uwch o frechiadau COVID. Fodd bynnag, cyhoeddwyd y rhan fwyaf o'r cyfresi achosion PID hyn cyn bod brechlynnau COVID-19 ar gael yn eang.

Gan fod y rhan fwyaf o gleifion â sIgAD yn asymptomatig, gall canfod lefelau IgA cleifion â COVID{0}} difrifol fod yn fwy addysgiadol na chyfres achosion cleifion PID. Dangosodd cyhoeddiad diweddar a oedd yn cynnwys nifer fwy o gleifion sIgAD wedi'u heintio â SARS-CoV-2 risg llawer mwy o ganlyniadau andwyol.36 O'r 424 o gleifion a dderbyniwyd i'r ysbyty, roedd 11 wedi'u heintio â SARS-CoV{{7} } wedi arwyddo. Roedd gan yr unigolion hynny risg uwch o 7.{9}gwaith o COVID difrifol-19 o gymharu â chleifion â lefelau IgA arferol (cymhareb ods ¼ 7.789; CI 95 y cant, 1.665-36.690; P ¼ .008). Yn y grŵp hwn o gleifion mewn ysbytai, roedd nifer yr achosion o sIgAD yn un o bob 38, o gymharu ag un o bob 188 ym mhoblogaeth gyffredinol Twrci. Mae hon yn dystiolaeth bwysig bod cleifion â sIgAD mewn mwy o berygl o gael COVID difrifol-19.

Mewn astudiaeth arall, roedd graddiant risg ar gyfer COVID{0}} difrifol, yn seiliedig ar lefelau IgA ac IgG yn y serwm.42 Mewn trydedd astudiaeth, gallai ymatebion brechlyn amddiffynnol fod wedi bod yn llai effeithiol mewn cleifion â llai o IgG a IgA o'i gymharu â rheolyddion iach.43 Mae IgAD dewisol ar ddiwedd y graddiant hwn o dueddiad gwesteiwr, gan gefnogi perthynas achosol rhwng difrifoldeb COVID-19 a lefelau IgA is. Mae'r arsylwadau hyn hefyd yn dystiolaeth bod lefelau IgA mwcosaidd SARS-CoV ar ôl brechu yn chwarae rhan bwysig wrth amddiffyn rhag COVID-19 mewn unigolion iach (Ffigur 1).

Mae bregusrwydd posibl cleifion â sIgAD i COVID-19 yn dangos pwysigrwydd ymchwil i rôl imiwnedd mwcosaidd wrth amddiffyn rhag SARS-CoV-2.44 Mae poer yn ffynhonnell hygyrch IgA mwcosaidd ar gyfer ymchwil. Nid yw'n syndod bod yn well gan blant brofion poer yn hytrach na gwythïen-bigiad. Yn gyffredinol, mae gan blant COVID-19 llawer mwynach nag oedolion; esboniad posibl yw imiwnedd mwcosaidd cadarn. Mae angen ymchwilio i'r posibilrwydd hwn.

Mae llaeth y fron gan famau sy'n llaetha yn ffynhonnell arall o IgA wedi'i secretu y gellid ymchwilio iddi.45 Gall IgA gwrth-SARS-CoV-2 IgA mewn llaeth y fron amddiffyn babanod rhag COVID-19.46 Defnyddiwyd llaeth y fron a roddwyd ar lafar yn llwyddiannus i drin claf imiwn-ddiffyg oedolyn gyda COVID cronig-19.47

Mae mecanweithiau imiwnolegol posibl sy'n sail i COVID-19 difrifol mewn sIgAD heb eu diffinio o hyd. Yn ystod cyfnod deori COVID-19, mae'r llwyth firaol yn cyrraedd lefelau uchel yn y mwcosa trwynol cyn allsugno i'r ysgyfaint. Oherwydd y nam mwcosaidd, nid yw'n hysbys a oes gan gleifion sIgAD lwythi firaol uwch o gymharu â'r rhai â lefelau IgA arferol. Mae hwn yn gwestiwn ymchwil pwysig oherwydd mae tystiolaeth bod brechiad firaol cychwynnol uwch, fel y bernir gan drothwy cylch adwaith cadwyn polymeras meintiol gwrthdro trawsgrifiad, yn gysylltiedig â chanlyniadau gwaeth.48,49 Dangosodd astudiaethau cynnar o Tsieina fod hyd yn oed gweithwyr gofal iechyd ifanc yn mewn perygl o farwolaeth o COVID-19.50 Cyn defnyddio offer amddiffynnol personol, roedd y gweithwyr gofal iechyd hynny yn agored i grynodiadau firaol uchel, gan arwain yn ôl pob tebyg at frechu trwm. Felly, gallai llwyth firaol mwcosol uchel esbonio COVID-19 difrifol mewn cleifion sIgAD.

Ail bosibilrwydd ar gyfer COVID{0}} difrifol mewn cleifion sIgAD yw awtoimiwnedd systemig wedi'i ysgogi gan SARS-CoV-2.51 Mae cleifion â sIgAD yn dueddol o gael hunanimiwnedd, a allai gyfrannu at ganlyniadau anffafriol.51 Mae cleifion â sIgAD wedi newid Is-setiau celloedd T, a allai sbarduno awtoimiwnedd ar ôl COVID-19.52 Nid yw rôl bosibl niwtraleiddio gwrthgyrff gwrth-interfferon wrth waethygu awtoimiwnedd mewn sIgAD yn hysbys.

Trydydd posibilrwydd, nad yw'n gydgynhwysol, yw mwy o fynediad firaol berfeddol yn absenoldeb IgA yn y perfedd SARS-CoV-2 yn niwtraleiddio IgA neu newidiadau ym microbiome y perfedd a achosir gan sIgAD.53 Mae'r coludd yn llwybr mynediad eilaidd ar gyfer SARS- CoV-2 a gall gyfrannu at lwyth firaol systemig uwch mewn cleifion sIgAD.54

Mae'n ddiddorol cymharu proffiliau risg COVID-19 cleifion ag XLA a'r rhai ag arwyddion. Nid yw'r ddau grŵp o gleifion yn gallu cynhyrchu IgA mwcosaidd, ac eto mae'n ymddangos bod y proffiliau risg yn wahanol. Mae data gwrthgyferbyniol am rôl amddiffynnol yr ymateb imiwnedd humoral systemig.7 Mae rhai astudiaethau'n nodi ADE mewn COVID difrifol-19.55 Efallai bod absenoldeb ADE mewn cleifion ag XLA yn gwneud iawn am y diffyg IgA mwcosaidd, gan liniaru eu risg . Mae'n bosibl y bydd cleifion ag XLA yn dueddol o ddioddef COVID cronig-19. Nid yw'n hysbys a yw cleifion â sIgAD mewn mwy o berygl o COVID cronig-19.

Mae canlyniadau a allai fod yn ddifrifol mewn cleifion sIgAD yn awgrymu y gallai targedu'r cyfnod trwynol leihau'r risg o glefyd ysgyfeiniol a systemig difrifol mewn cleifion eraill sy'n agored i niwed.56 Gall brechlynnau a therapiwteg newydd sy'n rhwystro mynediad mwcosaidd trwynol SARS-CoV-2 wella'r prognosis ar gyfer lefelau uchel -cleifion risg.57 Mae brechlynnau trwynol yn cael eu hastudio mewn anifeiliaid yn ogystal ag mewn treialon cam 1 i 3 dynol.58,59 Gall brechu sylfaenol systemig gyda strategaethau hwb trwynol fod yn effeithiol yn y dyfodol.60 Rhaid i effeithiolrwydd brechlynnau trwynol mewn cleifion sIgAD cael ei benderfynu ar wahân.

Mae rhai brechlynnau COVID{0}} cyfredol yn achosi gwrthgyrff IgA mwcosaidd, a all amddiffyn rhag SARS-CoV-2. Mae gwahaniaethau pwysig rhwng brechlynnau. Mae'n ymddangos bod brechlynnau Janssen (Johnson a Johnson, NJ) (Ad26.COV2.S) a CoronaVac (firws SARS-CoV-2 anweithredol) yn ysgogi llai o SARS-CoV-2 poer IgA na'r AstraZeneca (Caergrawnt). , y DU) (ChAdOx1) a llawer llai na'r brechlynnau mRNA (Pfizer (Efrog Newydd, NY) BNT162b2 a Moderna (Caergrawnt, MA) mRNA-1273).44,61 Sut mae brechlynnau mRNA a weinyddir yn fewngyhyrol yn achosi mwcosaidd Mae ymatebion IgA yn aneglur, ond gall y mecanwaith hwn o leiaf fod yn rhannol wrth wraidd eu heffeithiolrwydd.62

Mae data cyfredol yn dangos bod dosau atgyfnerthu heterologaidd yn fwy effeithiol wrth frwydro yn erbyn SARS-CoV-2 VOCs newydd.63,64 Bydd astudiaethau yn y dyfodol yn nodi a yw rhagoriaeth brechu heterologaidd â mRNA a brechlynnau is-uned neu adenofirws yn deillio o fwcosal amddiffynnol uwch SARS-CoV-2 lefelau IgA. Yn yr un modd, gellir cynnal astudiaethau gwrthgorff IgA sy'n niwtraleiddio poer (a llaeth y fron) ar gyfer VOCs. Dylai astudiaethau effeithiolrwydd brechlynnau yn y dyfodol fesur imiwnedd systemig a mwcosaidd i SARS-CoV-2. Mae'r rhan fwyaf o astudiaethau wedi canolbwyntio ar yr ymateb imiwn addasol systemig i SARS-CoV-2. Mae hyn yn ddealladwy oherwydd bod ymateb imiwn cellog wedi'i ddadreoleiddio yn gysylltiedig â chanlyniadau difrifol.9

Mae prosiect NZACE{0}}P atari yn ceisio rhyng-gipio a rhwystro SARS-CoV-2 yn y mwcosa trwynol.65 P atari yw'r ferf M aori am ddecoy, gan arwain at ryng-gipiad. Mae'r prosiect hwn yn defnyddio moleciwlau ACE2 wedi'u haddasu i ryng-gipio SARS-CoV-2 yng nghyfnod trwynol COVID-19 i liniaru difrifoldeb y cyfnodau pwlmonaidd a systemig. Oherwydd bod y prosiect yn defnyddio moleciwlau ACE2 wedi'u haddasu, bydd esblygiad firaol i osgoi'r moleciwlau hyn yn arwain at golli ffyrnigrwydd.66 Mae NZACE2-P atari yn debygol o fod yn effeithiol yn erbyn VOCs presennol ac yn y dyfodol.

Gall y cyffuriau hyn wneud iawn am y diffyg mwcosaidd yn arwydd. Gallant hefyd fod yn werthfawr i bobl oedrannus a'r rhai â chyd-forbidrwydd, sy'n wynebu risg uchel o ganlyniadau andwyol. Mae'n bosibl y bydd gan NZACE2-P atari fanteision therapiwtig synergaidd â thriniaethau COVID-19 eraill megis atalyddion proteas a gwrthgyrff monoclonaidd.

Bydd ymchwil yn y dyfodol yn dangos a ddylai cleifion â sIgAD gael gwerthusiad imiwnolegol cadarn. Nid yw ymatebion her brechlyn fel arfer yn cael eu cyflawni mewn cleifion â sIgAD oni bai bod pryder bod y clefyd yn esblygu i anhwylder arall, mwy difrifol fel CVID.67,68 Yn absenoldeb IgA, gall isoteipiau imiwnoglobwlin cyfrinachol eraill fel IgG neu IgM wneud iawn ar gyfer amddiffyniad mwcosaidd.69 Mae'n debyg mai'r diswyddiad hwn mewn amddiffyniad imiwn mwcosaidd yw'r rheswm pam fod y rhan fwyaf o gleifion â sIgAD yn asymptomatig. Gall astudiaethau yn y dyfodol ddangos a yw mesur SARS-CoV-2poer penodol neu IgM ar ôl brechiad COVID-19 o werth prognostig mewn cleifion sIgAD.69

O ystyried pwysigrwydd imiwnedd cellog, gall darpar astudiaethau hefyd nodi a yw ymatebion celloedd T in vitro i SARS-CoV-2 yn farciwr dirprwyol ar gyfer amddiffyn rhag COVID-19 mewn cleifion â PIDs, gan gynnwys wedi'u llofnodi.70 ,71 Bydd canlyniadau astudiaethau o'r fath yn galluogi meddygaeth bersonol ar gyfer COVID-19 mewn cleifion â PIDs, gan gynnwys sIgAD.72

Ar adeg ysgrifennu hwn, mae SARS-CoV-2 Omicron a'i is-amrywiadau yn dominyddu heintiau COVID-19 byd-eang. Gall triniaethau aneffeithiol o'r blaen fel arllwysiadau plasma ymadfer fod yn fwy effeithiol ar gyfer Omicron a'i is-amrywiadau. Mae'n ymddangos bod Omicron yn ysgogi aflonyddiadau llai difrifol o imiwnedd cellog, a gallai amddiffyniad fod yn fwy dibynnol ar wrthgyrff.73 Os yw'r ddamcaniaeth hon yn gywir, gall arllwysiadau plasma therapiwtig gan oroeswyr Omicron sIgAD leihau'r risg ar gyfer COVID-19 difrifol mewn cleifion sIgAD. 73 Mae rhoddwyr plasma ymadfer sIgAD iau yn cael eu ffafrio oherwydd eu bod yn llai tebygol o fod â gwrthgyrff gwrth-interfferon, a allai waethygu'r clefyd. Bydd angen adolygu imiwnopatholeg COVID-19 (a therapiwteg) ar gyfer pob VOC SARS-CoV-2 olynol.

Gall cleifion â sIgAD fod mewn iechyd da nes iddynt gontractio SARS-CoV-2 a phrofi COVID{2}} difrifol. Bydd astudiaethau yn y dyfodol yn cadarnhau a yw cleifion â sIgAD yn agored i niwed penodol i SARS-CoV-2. Ceir llawer o enghreifftiau eraill o wendidau pathogenau critigol mewn cleifion â PIDs, gan gynnwys clefyd lymffoproliferative sy'n gysylltiedig â X.74 Mae cleifion â'r clefyd hwn mewn iechyd da ar y cyfan nes iddynt ddal y firws Epstein-Barr, a all arwain at haint fulminant, lymffoma, neu methiant mêr esgyrn.74

Mae'r data rhagarweiniol a gyflwynir yma yn dangos y gallai fod angen ystyried bod cleifion ag arwyddion wedi'u himiwneiddio'n ddifrifol yng nghyd-destun COVID-19, yn debyg i gleifion â namau imiwnedd cynhenid ​​neu gellog (Ffigur 1). Dylid annog cleifion â sIgAD i gael tri neu bedwar dos o'r brechlyn sylfaenol a chyfnerthwyr heterologaidd. Ar ben hynny, dylid cynnig therapiwteg proffylactig eraill i gleifion sIgAD fel sotrovimab neu Evulsheld (Astra Zeneca, Caergrawnt, y DU) (tixagevimab a cilgavumab), yn dibynnu ar sensitifrwydd VOCs sy'n cylchredeg yn y gymuned.

Efallai y bydd gan yr arsylwadau hyn hefyd oblygiadau clinigol pwysig ar gyfer trin cleifion sydd wedi'u heintio â SARS-CoV â llofnod. Gan fod y rhan fwyaf o gleifion sIgAD yn asymptomatig, efallai nad ydynt yn ymwybodol o ba mor agored ydynt i COVID-19. Dylid mesur lefelau imiwnoglobwlin fel mater o drefn mewn cleifion sy'n cael eu derbyn i'r ysbyty gyda COVID{3}} difrifol. Dylai cleifion sydd wedi'u heintio â SARSCoV sIgAD gael blaenoriaeth ar gyfer triniaeth gynnar â gwrthgyrff monoclonaidd a chyffuriau gwrthfeirysol fel Paxlovid, molnupiravir, neu remdesivir.75

Yn ôl egwyddorion rhagofalus, tra'n aros am ragor o ddata, dylid galw cleifion sIgAD a gafodd ddiagnosis o'r blaen yn ôl o nodiadau achos a chronfeydd data eraill (gan gynnwys cofrestrfeydd PID a data banc gwaed) i gael cyngor clinigol perthnasol. Mae ymchwil pellach i ba mor agored i niwed yw cleifion sIgAD i COVID-19 yn flaenoriaeth uchel.44 Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod gweithwyr gofal iechyd â lefelau uwch o Mwcosaidd gwrth-SARS CoV{3}} wedi'u hamddiffyn rhag COVID-dod arloesol{{4} } heintiau, sy'n crynhoi pwysigrwydd imiwnedd mwcosaidd.76 Efallai mai gwella amddiffyniad mwcosaidd yn erbyn SARS-CoV-2 gyda brechlynnau a therapiwteg yw'r allwedd i ddod â'r pandemig i ben.

CYFEIRIADAU

1.Tiwari R, Dhama K, Sharun K, Iqbal Yatoo M, Malik YS, Singh R, et al. COVID-19: anifeiliaid, milfeddygol a milheintiol. milfeddyg Q 2020; 40:169-82.

2. Segreto R, Deigin Y. Nid yw adeiledd genetig SARS-CoV-2 yn diystyru tarddiad labordy: gallai strwythur cimerig SARS-COV a safle holltiad ffwrin fod o ganlyniad i driniaeth enetig. Bioestai 2021; 43:e2000240.

3. Holmes EC, Goldstein SA, Rasmussen AL, Robertson DL, Crits-Christoph A, Wertheim JO, et al. Tarddiad SARS-CoV-2: adolygiad beirniadol. Cell 2021; 184:4848-56.

4. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Nodweddion clinigol cleifion sydd wedi'u heintio â coronafirws newydd 2019 yn Wuhan, Tsieina. Lancet 2020; 395: 497-506.

5. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Mae mynediad celloedd SARS-CoV-2 yn dibynnu ar ACE2 a TMPRSS2 ac yn cael ei rwystro gan atalydd proteas sydd wedi'i brofi'n glinigol. Cell 2020; 4:271-280e8.

6. Chouaki Benmansour N, Carvelli J, Vivier E. Rhaeadru ategol mewn ffurfiau difrifol o COVID-19: datblygiadau diweddar mewn therapi. Eur J Immunol 2021;51: 1652-9.

7. Ameratunga R, Woon ST, Lea E, Steele R, Lehnert K, Leung E, et al. Y paradocs gwrthgorff (ymddangosiadol) yn COVID-19. Arbenigwr Parch Clin Immunol 2022;10: 1-11.

8. Ameratunga R. SARS-CoV-2 firws ASIA (syndrom awtoimiwn/llidiol a achosir gan gynorthwywyr), y risg o anffrwythlondeb, a phetruster brechlyn. Brechlynnau Parch Arbenigol 2022; 1:1-8.

9. Ameratunga R, Woon ST, Steele R, Lehnert K, Leung E, Brooks AES. Mae COVID difrifol-19 yn anhwylder dadreoleiddio imiwnedd cell-T a ysgogwyd gan SARS-CoV2. Arbenigwr Parch Clin Immunol 2022; 18:557-65.

10. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Cwrs clinigol a ffactorau risg ar gyfer marwolaethau cleifion mewnol sy'n oedolion â COVID-19 yn Wuhan, Tsieina: astudiaeth garfan ôl-weithredol. Lancet 2020; 395:1054-62.

11. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Micailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Awtwrthgyrff yn erbyn IFNs math I mewn cleifion â COVID sy'n bygwth bywyd-19. Gwyddoniaeth 2020; 370: eabd4585.

12. Weiss P, Murdoch DR. Cwrs clinigol a risg marwolaeth o COVID-19 difrifol. Lancet 2020; 395:1014-5.

13. Gao Y, Chen Y, Liu M, Shi S, Tian J. Effeithiau imiwnedd ac imiwnoddiffygiant ar COVID-19: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. J Heintio 2020; 81:e93-5.

14. Wan YI, Apea VJ, Dhairyawan R, Puthucheary ZA, Pearse RM, Orkin CM, et al. Gwahaniaethau ethnig mewn derbyniadau i'r ysbyty a chanlyniadau ysbytai yn ystod ail don yr haint COVID-19 yn nwyrain Llundain. Cynrychiolydd Gwyddonol 2022; 12: 3721.

15. Abedi V, Olulana O, Avula V, Chaudhary D, Khan A, Shahjouei S, et al. Anghyfartaledd hiliol, economaidd ac iechyd a haint COVID-19 yn yr Unol Daleithiau. J Gwahaniaethau Iechyd Ethn Hiliol 2021; 8:732-42.

For more information:1950477648nn@gmail.com