Llwybr Kynurenine - Cysylltiad Newydd Rhwng Imiwnedd Cynhenid ​​​​Ac Ymaddasol mewn Endocrinopathiau Autoimiwn Rhan 2

3.4. Kynurenines a Chydrannau'r System Imiwnedd Cynhenid

Gall IFN- a chytocinau Th1 eraill, megis IL-1, TNF- , ac IL-2, ysgogi gweithgaredd IDO1 [138]. Mae mynegiant ensymau eraill KP - KMO, KYNU, a 3-HAAO - hefyd o dan reolaeth IFN- [139]. Gall APCs proffesiynol, fel DCs, monocytes, a macrophages, fynegi IDO1 yn dilyn datguddiad IFN [61,75], a gallant hefyd fynegi ensymau eraill o KP yn yr amodau hyn. Yn wir, dangoswyd bod holl ensymau'r KP yn cael eu mynegi mewn macroffagau [140] a bod y celloedd hyn yn gallu cynhyrchu rhai cywreninau, gan gynnwys AA, 3-HK, 3-HAA, PA, a QUIN, ar ôl activation [141].

Gwelwyd mynegiant QUIN mewn celloedd monocytig ymylol cleifion â chlefyd Alzheimer [142]. Ar ben hynny, cynhyrchodd y diwylliant monocyte a gafodd ei drin ag IFN- a'i ategu â TRP KYN a 3-HKYN, a chynhyrchodd niwtroffiliau KYN hefyd [63]. Yn yr un modd, dangoswyd mynegiant ensymau KP mewn DCs sy'n deillio o monocyte dynol, a oedd yn gallu cyfryngu apoptosis o gelloedd Th yn dilyn ysgogiad gydag IFN- [143]. Roedd McIlroy et al. [144] dangos bod aeddfedu DCs yn arwain at ffurfio KYN, 3-HKYN, a 3-HAA. O'u cymryd gyda'i gilydd, gall y celloedd sy'n perthyn i imiwnedd cynhenid, yn enwedig APCs, gyfrannu at ddiraddiad TRP a chroniad o kynurenines - y metabolion sy'n deillio o TRP yng nghyffiniau celloedd eraill y system imiwnedd.

Dangoswyd bod metabolion KYN, yn arbennig, KYN ei hun, yn atal gweithgaredd celloedd NK ac APCs. Roedd Loughman et al. [145] dangos bod KYN, 3-HKYN, a 3-HAA yn amharu ar chemotaxis neutrophil ac yn atal eu mudo trawsepitheliaidd a achosir gan UPEC yn uniongyrchol. At hynny, mae cataboliaeth TRP trwy KP yn cael effaith negyddol ar hyfywedd celloedd. Mae cronni metabolion sy'n deillio o TRP yn wenwynig ar gyfer celloedd NK a chelloedd TPH-1 sy'n deillio o monocyte a gall achosi marwolaeth celloedd gan apoptosis [110,146]. Mae'r effeithiau hyn, o leiaf yn rhannol, yn cael eu cyfryngu gan weithrediad KYN o AhR, a fynegir ym mhob cell sy'n perthyn i'r system imiwnedd gynhenid.

Mae clefyd Alzheimer yn glefyd niwrolegol cyffredin iawn ymhlith yr henoed, a all arwain at ganlyniadau andwyol megis colli cof a dirywiad gwybyddol. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae mwy a mwy o astudiaethau wedi dangos bod imiwnedd yn chwarae rhan bwysig yn nigwyddiad a datblygiad clefyd Alzheimer.

Yn gyntaf, mae imiwnedd yn ymwneud yn uniongyrchol â chlirio proteinau sy'n gysylltiedig â chlefyd Alzheimer o'r ymennydd. O dan amgylchiadau arferol, mae glanhau garbage yn yr ymennydd yn dibynnu'n bennaf ar y system glymphatic. Mewn cleifion Alzheimer, fodd bynnag, mae swyddogaeth y system lymffatig yn aml yn cael ei amharu, felly dibynnir ar gelloedd imiwnedd i glirio amyloid gormodol.

Yn ail, gall imiwnedd arafu datblygiad clefyd Alzheimer trwy leihau lefelau llid. Llid yw un o'r rhesymau pam mae llawer o afiechydon niwrolegol yn datblygu, ac nid yw clefyd Alzheimer yn eithriad. Mae astudiaethau wedi canfod y gall rhai cydrannau o'r system imiwnedd atal ymatebion llidiol rhag digwydd, a thrwy hynny leihau symptomau'r afiechyd.

Yn ogystal, mae imiwnedd hefyd yn helpu i wella cof a galluoedd gwybyddol. Mae moleciwlau imiwnedd hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn cyfathrebu niwronau yn yr ymennydd. Mae sawl astudiaeth wedi dangos y gall presenoldeb rhai celloedd imiwnedd hwyluso'r rhyngweithio rhwng niwronau, a thrwy hynny wella gallu'r ymennydd i ddysgu a chofio.

Yn gyffredinol, mae imiwnedd yn chwarae rhan hanfodol yn natblygiad clefyd Alzheimer. Yn ogystal ag ymatebion ffisiolegol, mae emosiynau seicolegol cadarnhaol hefyd yn chwarae rhan gadarnhaol wrth gryfhau imiwnedd. Er mwyn atal a thrin clefyd Alzheimer, dylem gynnal iechyd imiwn da, a chynnal agwedd gadarnhaol ac optimistiaeth yn ein calonnau, i ddarparu gwell cefnogaeth i'n cyrff a'n hymennydd. O'r safbwynt hwn, mae angen inni wella imiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd yn sylweddol, oherwydd bod Cistanche yn gyfoethog mewn amrywiaeth o sylweddau gwrthocsidiol, megis fitamin C, carotenoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn chwilota radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol. Gwella ymwrthedd y system imiwnedd.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Gall KYN gymell cynhyrchu IDO1 mewngellol trwy'r ddolen adborth gadarnhaol, er enghraifft, gall KYN ymgysylltu ag AhR yn cytosol DCs, ac arweiniodd rhyngweithio KYN-AhR at ymhelaethu mynegiant IDO1 [87], gan atal ysgogol a chyd ar yr un pryd. -mynegiant moleciwlau symbylol mewn DCs, yn ogystal â hyrwyddo cynhyrchu cytocinau gwrthlidiol gan y celloedd hyn [147]. Yn yr un modd, canfuwyd bod KYNA hefyd yn actifadu AhR, ond yn wahanol i KYN. Arweiniodd rhyngweithio KYNA/AhR at gynhyrchu IL proinflammatory-6 [148]. Fodd bynnag, mae KYNA hefyd yn ligand ar gyfer y derbynnydd cyplydd protein G 35 (GPR35), a fynegir mewn monocytes dynol, neutrophils, DCs, eosinophils, celloedd NK, a chelloedd T. Mae'r rhyngweithio KYNA-GPR35 yn lleihau'r ymateb llidiol mewn monocytau a macroffagau a achosir gan ysgogiad â LPS ac yn rheoli rhyddhau cytocinau mewn celloedd NK [149].

I grynhoi, mae'n ymddangos y gallai actifadu KP wedi'i gyfryngu gan IDO yng nghelloedd yr imiwnedd cynhenid ​​gyfrannu'n fuddiol at gyfyngu ar yr ymateb llidiol gormodol, gan amddiffyn meinwe leol rhag difrod sy'n deillio o lid.

3.5. IDO1, Metabolitau Llwybr KYN, a Chydrannau'r System Imiwnedd Addasol 3.5.1. Is-setiau Celloedd T

Rhennir celloedd T yn ddau brif fath: celloedd T sytotocsig a chelloedd cynorthwyydd T. Mae celloedd T sy'n mynegi'r moleciwl CD4 (CD4 ynghyd â chelloedd T) yn gelloedd cynorthwy-ydd T (Th), tra bod celloedd T sy'n mynegi'r moleciwl CD8 (CD8 ynghyd â chelloedd T) yn gelloedd T sytotocsig, a all ddinistrio celloedd malaen, heintiedig a senescent yn uniongyrchol [ 150]. Mae'r celloedd yn hanfodol ar gyfer ymatebion imiwn yn ystod amddiffyniad gwesteiwr yn erbyn pathogenau niweidiol, ond gallant hefyd chwarae rhan bwysig fel gyrwyr clefydau llidiol ac awtoimiwn [151]. Ar hyn o bryd, gellir rhannu celloedd Th yn nifer o isboblogaethau: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, celloedd T cynorthwy-ydd ffoliglaidd (Tfh), a Tregs, yn dibynnu ar broffil y cytocinau y maent yn eu cynhyrchu [150,151]. Mae gwahaniaethu pob un o is-setiau Th yn dibynnu ar fynegiant ffactorau trawsgrifio penodol: T-bet ar gyfer y celloedd Th1, protein sy'n rhwymo GATA 3 (GATA3) ar gyfer celloedd Th2, derbynnydd amddifad sy'n gysylltiedig ag asid retinoig (ROR t) , AhR ar gyfer celloedd Th17 a Th22, lymffoma cell B-6 (Bcl-6) ar gyfer celloedd Tfh, a Foxp3 ar gyfer Tregs [152]. Diffinnir is-setiau celloedd th gan y cytocinau llofnod y maent yn eu mynegi a'u swyddogaethau effeithydd arbenigol.

Diffinnir celloedd Th1 gan eu cynhyrchiad o IL-2 ac IFN-, ond hefyd maent yn cynhyrchu sawl cytocin, gan gynnwys TNF-, lymffotocsin, a GM-CSF. Mae celloedd Th1 yn arbennig o effeithiol wrth actifadu mecanweithiau microbicidal macrophage yn erbyn pathogenau mewngellol. Maent yn ymwneud â llid trwy gyfrwng celloedd ac adweithiau gorsensitifrwydd oedi [150,152].

Celloedd Th2 yw'r rhai mwyaf adnabyddus am gynhyrchu IL-4, IL-5, ac IL-13, yn ogystal ag IL-9 ac IL-10. Mae'r celloedd hyn yn chwarae rhan wrth ddileu parasitiaid allgellog ac yn ymwneud ag alergeddau a chlefydau atopig [150,153]. Maent yn bennaf gyfrifol am imiwnedd humoral trwy actifadu celloedd B, celloedd mast, a chynhyrchu imiwnoglobwlin E. Dangoswyd y gall mynegiant IL-4 mewn vivo amddiffyn celloedd B awtoweithredol rhag apoptosis, gwella eu goroesiad, a chymell actifadu celloedd B awtoweithredol [154]. Ar y llaw arall, gall cytocinau Th2 gyfryngu amddiffyniad yn erbyn llid dibynnol Th{-4 neu gallant atal datblygiad Th1/Th17 yn uniongyrchol trwy IL-4/IL-13, yn y drefn honno [150].

Celloedd Th17 yw prif ffynhonnell IL-17A (y cyfeirir atynt yn gyffredin fel IL-17) ac IL-17F, er y dangoswyd bod celloedd eraill, gan gynnwys celloedd NK a macroffagau, hefyd yn mynegi IL-17. Mae'r teulu IL-17 o cytocinau yn cynnwys sawl cyfansoddyn sy'n ymwneud ag amddiffyn arwynebau mwcosaidd rhag pathogenau allgellog. Mae chwe aelod o deulu IL-17 hysbys ar hyn o bryd, sydd wedi'u marcio â llythrennau o A i F [155]. Mae IL{8}}A ac IL-17F wedi'u cysylltu â sbectrwm eang o glefydau llidiol ac awtoimiwn - ar ôl cysylltu â'u derbynyddion - IL-17RA ac IL-17RC, gall y ddau cytocin ysgogi secretion cytocinau pro-llidiol, fel IL-6, IL-1, IL-8, TNF- , a chemokine CXCL1, gan ffafrio llid meinwe, recriwtio neutrophils, actifadu o gelloedd imiwnedd cynhenid ​​​​a gwella swyddogaethau celloedd B [156]. Yn ogystal, mae signalau IL-17 yn cymell rhyddhau cyfryngwyr llidiol eraill, fel moleciwl adlyniad rhynggellog 1 (ICAM-1), prostaglandin E2, a metalloproteinases matrics, a all gychwyn sawl dolen adborth cadarnhaol sy'n cynyddu ymhellach IL-17 secretiad, gan achosi llid cronig a niwed i feinwe [157]. Heblaw am IL-17, gall celloedd Th17 hefyd gyfrinachu IL-21, IL-22, IL-25, ac IL-26 (mewn bodau dynol); fodd bynnag, mae mwyafrif swyddogaethau pathogenig celloedd Th17 wedi bod yn gysylltiedig â secretion IL-17 [158]. Oherwydd rôl bwysig IL-17A ac IL-17F o ran ysgogi llid meinwe, dangoswyd bod celloedd Th17 yn chwarae rhan hollbwysig yn etiopathogenesis llawer o glefydau awtoimiwn, lle ystyriwyd Th1 yn wreiddiol. ffactor trech. Mae swyddogaeth Th17 yn dibynnu ar y cyfuniadau o cytocinau a fynegir yn yr amgylchedd lleol, ac mae rheoleiddio gwahaniaethu'r celloedd hyn yn cael ei gyfryngu gan ffactor cytocin a thrawsgrifio cymhleth, a all arwain at swyddogaethau patholegol ac amddiffynnol y celloedd hyn mewn clefydau llidiol ac awtoimiwn.

Dangoswyd y gall celloedd Th17 gynhyrchu'r cytocin gwrthlidiol IL-10 pan gawsant eu hysgogi ag IFN- neu IFN- [159]. I'r gwrthwyneb, dangoswyd bod IL-23 yn lleihau mynegiant IL-10 wrth ddatblygu celloedd Th17, gan achosi is-set Th17 proinflammatory a allai gynhyrchu IL-17 [160]. Ymhellach, mae celloedd Th17 yn arddangos plastigrwydd uchel - gallant wahaniaethu i is-setiau celloedd T eraill mewn gwahanol leoliadau, er enghraifft, gall celloedd Th17 aeddfed gael eu trawsnewid gan IL-6 yn gelloedd Th1 sy'n cynhyrchu IFN- [161].

Mae tregs yn chwarae rhan hanfodol mewn goddefgarwch imiwnedd a rheoli hunanimiwnedd [162]. Mae Tregs yn mynegi'r ffactor trawsgrifio llofnod - Foxp3 - sy'n bwysig yn eu swyddogaethau datblygu, gwahaniaethu a rheoleiddio [163]. Mae is-setiau Foxp3 sy'n mynegi Treg yn cynnwys Tregs sy'n digwydd yn naturiol (nTregs) a gynhyrchir yn y thymws ac a achosir trwy aeddfedu ôl-thymig Tregs (iTregs), a all wahaniaethu ymhellach i gelloedd Foxp3 a mwy (Th3) a Foxp3−, a elwir hefyd yn Tr1 [164] . Mae gwahaniaethu Th3 yn digwydd yn bennaf ar ôl amlyncu antigenau alldarddol yn y geg, ac mae'r celloedd hyn yn helpu i secretion IgA trwy ryddhau TGF- a dangos priodweddau ataliol am gelloedd Th1 a Th2 [165]. Mae celloedd Tr1, sy'n brif ffynhonnell IL-10 yn y system imiwnedd, yn chwarae rhan bwysig wrth atal awtoimiwnedd a llid [166]. Mae effeithiau gwrthimiwnedd IL-10 yn cael eu cyfryngu trwy ei effaith ar is-reoleiddio mynegiant MHC-II a moleciwlau cyd-ysgogol: CD80, CD86, a CD28 ar APCs, a lliniaru effeithiau actifedig celloedd mast, macroffagau yn ogystal â gostyngiad yn rhyddhau eu cytocinau proinflammatory [167].

TGF- yn cael ei gynhyrchu gan gelloedd nTreg a Th3; fodd bynnag, gall llawer o gelloedd imiwn a di-imiwn hefyd syntheseiddio'r cytocin hwn. Mae angen TGF- ar gyfer cynhyrchu iTregs oherwydd bod sefydlu mynegiant Foxp3 a yrrir gan TGF- yn trosi celloedd T naïf yn Tregs. Mae'r adborth cadarnhaol hwn rhwng TGF- a Foxp3 yn chwarae rhan hanfodol wrth gynnal goddefgarwch ymylol a chynnal a chadw Tregs [168]. Yn vivo, dangoswyd bod Tregs sy'n cynhyrchu TGF yn atal ymatebion celloedd T awtoimiwn, yn atal cynhyrchu IL-17, ac yn gwella mynegiant Foxp3 mewn celloedd Th [169].

Y dyddiau hyn, mae Tregs yn cael ei gydnabod fel immunoregulators pwysig mewn llawer o glefydau llidiol ac awtoimiwn, ac mae therapïau cellog sy'n defnyddio'r celloedd hyn yn cael treialon clinigol ar hyn o bryd ar gyfer trin y patholegau hyn [170,171]. Fodd bynnag, mae'n werth cofio efallai na fydd gan rai o'r cytocinau a gynhyrchir gan Tregs, gan gynnwys IL-10 a TGF-, botensial gwrthlidiol bob amser, ac o dan rai amodau, gallant wella swyddogaeth a gweithgaredd celloedd pathogenig. . Dangoswyd y gall IL-10 actifadu celloedd B, gan gynyddu eu swyddogaeth fel APCs a gyrru aeddfediad celloedd B i gelloedd plasma [172]. Mae TGF- hefyd yn gysylltiedig â nifer o effeithiau pro-llidiol, fel datblygu celloedd IL-17-sy'n cynhyrchu Th17, sy'n hyrwyddo llid [158]. TGF- yn gallu cynhyrchu IL-9-cynhyrchu celloedd Th, sy'n hybu patholeg meinwe. Mae TGF- ac IL-10 yn gwella goroesiad celloedd CD8 ynghyd â T ac yn cynyddu eu cynhyrchiad o IL-17 ac IFN- [173,174]. Mae'n debyg bod y ffenomen hon yn fecanwaith y mae'r system imiwnedd yn ei ddefnyddio i gynnal ei gydbwysedd.

3.5.2. IDO1, Kynurenines, a Chelloedd T

Fel y dangoswyd uchod, arweiniodd anwythiad IDO1 mewn celloedd sy'n perthyn i'r imiwnedd cynhenid ​​​​at ddisbyddu TRP a chynhyrchu KYN a'i metabolion (Ffigur 2), sef y rheolyddion pwysig o imiwnedd addasol [25], gan gyfrannu at yr hir -imiwn-oddefiad parhaol trwy nifer o fecanweithiau gwahanol (Ffigur 3).

Mae un o'r damcaniaethau cynharach yn rhagdybio bod dadansoddiad TRP yn atal amlhau celloedd T trwy leihad sylweddol yn adnodd yr asid amino hwn mewn micro-amgylcheddau meinwe lleol. Mae wedi'i bostio na all celloedd T diffyg TRP syntheseiddio digon o broteinau ar gyfer amlhau ar ôl cyflwyno antigen gan APCs [175]. Mae disbyddiad TRP dibynnol IDO yn actifadu'r synhwyrydd asid amino - GCN2K mewn celloedd CD4 ynghyd â T [176] - sy'n rheoli rhaglenni trawsgrifiadol a throsiadol sy'n cyplysu twf celloedd ag argaeledd asid amino [177]. Trwy actifadu GCN2K, gall IDO1 ddadreoleiddio ensymau sy'n cymryd rhan mewn synthesis asid brasterog mewn celloedd CD4 ynghyd â T [176]. Mae synthesis asid brasterog yn cael ei uwch-reoleiddio ar actifadu celloedd T ac mae'n angenrheidiol ar gyfer atal marwolaeth celloedd amlhau [178].

Felly, mae gweithrediad dibynnol GCN2K i IDO a gostyngiad mewn synthesis asid brasterog yn amharu ar amlhau celloedd CD4 ynghyd â T a gwahaniaethu i linachau celloedd effaith. Mae Fallarino et al. [81] wedi profi y gall disbyddiad TRP a'r cymysgedd o fetabolion TRP mawr: KYN, 3-HKYN, a 3-HAA gymell is-reoleiddio GCN2K-ddibynnol o zeta cymhleth derbynnydd cell T (TCR) -chain mewn celloedd CD8 ynghyd â T, a arweiniodd at nam ar swyddogaeth effeithydd sytotocsig y celloedd hyn. Tra cafodd celloedd T CD4 a CD25- yn yr amodau hyn eu trosi i ffenoteip Treg trwy broses sy'n gofyn am GCN2K, gostyngiad mewn cynhyrchiad IL-2, a chynnydd o IL-10 a TGF- . Nid yw newyn TRP trwy IDO1 yn gweithredu trwy anactifadu TCR yn unig, ond, ar y cyd ag ymsefydlu Fas, mae'n cyfryngu arestiad cylchred celloedd yn y cyfnod canol G1 gan arwain at apoptosis cell T, anergedd clonal, ac atal ymatebion celloedd T sy'n benodol i antigen [ 56].

Mae astudiaeth fwy newydd o Eleftheriadis et al. [179] yn dangos bod IDO1, trwy actifadu GCN2K, yn is-reoleiddio lefelau cadwyn zeta cymhleth TCR a cMyc, gan arwain at ostyngiad yn yr ensymau allweddol sy'n ymwneud â glycolysis aerobig a glutaminolysis, sy'n ofynnol ar gyfer y celloedd T actifedig sy'n cynyddu'n gyflym. Defnyddiodd yr astudiaeth a nodwyd system heb APCs heb KKYN o gelloedd T ynysig ac actifedig, a dangosodd yr awduron fod gweithrediad uniongyrchol y GCN2K gan TRP yn ddigon i atal amlhau celloedd T ac y gallai hyn fod yn fecanwaith celloedd cynhenid ​​​​ar gyfer rheoli amlhau. Ar ben hynny, dangoswyd bod 3-HAA yn achosi ataliad imiwnedd trwy gymell apoptosis mewn celloedd T trwy ddisbyddu glutathione [80]. Mae Hayashi et al. Nododd [180] fecanwaith posibl arall o 3-weithredu HAA, yn cynnwys ataliad o 3- signalau protein kinase sy'n ddibynnol ar ffosffoinositid mewn celloedd T, a arweiniodd at apoptosis cell T.

Yn y mwyafrif o astudiaethau y cyfeiriwyd atynt, gwerthuswyd priodweddau gwrthimiwnedd IDO1 mewn cyfrwng diwylliant heb asidau brasterog. Fodd bynnag, pan ychwanegwyd asidau brasterog am ddim at ddiwylliannau celloedd, cynyddodd IDO1 ocsidiad asid brasterog am ddim ac er ei fod yn hyrwyddo gwahaniaethu Tregs, nid oedd yn achosi apoptosis nac yn atal toreth o gelloedd CD4 ynghyd â T [181]. Er bod IDO1 yn lleihau glycolysis a glutaminolysis trwy actifadu GCN2K, gall gynyddu ocsidiad asid brasterog am ddim trwy actifadu AhR, gan ddarparu'r egni angenrheidiol ar gyfer goroesiad ac amlhau celloedd CD4 ynghyd â T [182]. Felly, yn groes i'r rhagdybiaeth flaenorol bod llwybrau cyfryngol IDO yn atal CD4 ynghyd â swyddogaeth celloedd T trwy ysgogi apoptosis, atal amlhau, a hyrwyddo gwahaniaethu tuag at ffenoteip cell T rheoleiddiol, datgelodd y data mwy diweddar fod mewn amgylchedd arferol yn cynnwys asidau brasterog, ni ellir priodoli effaith gwrthimiwnedd IDO1 i ostyngiad yn nifer y celloedd T CD4 ynghyd â goroesiad.

Cydbwysedd Celloedd IDO1, Kynurenines, a Th1/Th2

Mae data arbrofol wedi dangos bod gan IDO1 briodweddau gwrthimiwnedd pwysig sy'n ymwneud â goddefgarwch imiwn a rheoleiddio Th1/Th2. Achosodd mynegiant IDO1 mewn DCs atal amlhau celloedd T dynol, gan greu braint imiwnedd leol [75]. Mae gweithgaredd IDO1 mewn pDCs yn rhwystro ehangu celloedd T CD4 plus a CD8 plus naïf, a chynhyrchu lymffocytau T cytotocsig (CTLs) a th1 celloedd, tra'n cael llai o effaith ar gelloedd Th2 [80]. Gwelwyd mecanwaith tebyg yn ymwneud â IDO1-yn mynegi eosinoffiliau dynol, a oedd yn llesteirio celloedd Th1 yn ffafriol ond yn hyrwyddo celloedd Th2 [62]. Ar ben hynny, mae gostyngiad mewn cynhyrchiad cytocin Th1 a chynnydd mewn lefelau cytocin Th2 wedi'i ddangos mewn celloedd dueg murine ar ôl ataliad ffarmacolegol o IDO1 [183]. Roedd y canlyniadau hyn yn awgrymu bod anwythiad ffafriol o apoptosis mewn celloedd Th1, ond nid mewn celloedd Th2, o ganlyniad i fwy o dueddiad o gelloedd Th1 i gynhyrchu KYN a achosir gan IDO neu ffurfio metabolion KP i lawr yr afon [184].

Fodd bynnag, mewn vivo, darparodd astudiaethau ar asthma a achosir gan ovalbumin mewn llygod ganlyniadau gwrthgyferbyniol. Dangosodd anifeiliaid diffygiol IDO ymatebion Th2 gwannach o gymharu â rheolaethau, pan oedd herwyr ag antigen wedi'i fewnanadlu a'u lefelau serwm o IgE antigen-benodol yn is, gan ddangos bod diffyg IDO wedi'i amddiffyn rhag asthma a achosir gan ofalbwmin [ 185]. Tra, mewn model murine arall o asthma gan ddefnyddio'r un sensiteiddio, roedd sefydlu mynegiant IDO1 yn atal asthma a achosir gan Th2- [186]. Gwnaed yr esboniad cynhwysfawr am yr effeithiau gwrthgyferbyniol hyn gan MacKenzie et al. [187], a ganfu, yn ystod cyflwyniad antigenau a phathogenau gan DCs ar gyfer celloedd T, bod celloedd Th naïf yn trawsnewid i is-setiau Th1, ac mae cynhyrchiad INF- yn creu micro-amgylchedd dominyddol Th1, gan atal gwahaniaethu Th2. Wrth i IFN- gymell DCs i fynegi IDO1, mae gostyngiad yn lefel TRP, sy'n gysylltiedig â chynnydd mewn kynurenines, yn achosi apoptosis celloedd Th1 a goroesiad dethol o gelloedd Th2, gan weithredu fel dolen reoleiddiol i gyfyngu ar ymatebion celloedd Th1 gorweithgar.

Mae tystiolaeth ddiweddar yn awgrymu bod priodweddau immunomodulatory IDO1 yn bennaf oherwydd cronni metabolion KYN ar y cyd â disbyddiad TRP [32]. Dangoswyd bod catabolitau KP yn gyfryngwyr biolegol pwysig wrth reoleiddio swyddogaeth celloedd Th1 a Th2, er bod celloedd Th2 yn llai sensitif i fetabolitau TRP [188]. Dangosodd ychwanegu metabolion KYN alldarddol KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN, a PA i ddiwylliannau celloedd T y gallai cyfansoddion atal amlhau a chymell apoptosis o gelloedd T gweithredol ar lefelau TRP mwy ffisiolegol berthnasol na byddai'r ddamcaniaeth "disbyddiad TRP" flaenorol yn awgrymu [59,110,183,189]. Achosodd HAA a QUIN apoptosis dethol in vitro o gelloedd murine Th1 ond nid Th2. Arsylwyd y broses hon ar grynodiadau cymharol isel o'r kynureninau hyn, nid oedd angen rhyngweithiadau ligand Fas/Fas, ac roedd yn gysylltiedig ag actifadu caspase-8 a rhyddhau cytochrome c o mitocondria [80]. Mae Orihara et al. [190] dangosodd fod QUIN yn gallu lleihau cynhyrchiant cytocinau Th1, Ca2 plws fflwcs, amlhau, a goroesiad celloedd tebyg i Th1-trwy anwythiad cynyddol o farwolaeth celloedd, tra bod celloedd tebyg i Th1 wedi’u harbed, gan arwain at fwy o Th2-fel goruchafiaeth. Gyda'i gilydd, mae'n ymddangos bod newid cydbwysedd Th1/Th2 sy'n ffafrio goroesiad celloedd Th2 a ysgogwyd gan actifadu KP yn cyfyngu ar actifadu imiwnedd addasol heb reolaeth.

Dylid pwysleisio y gall effeithiau disgrifiedig metabolion KP ar ddadweithrediad a hyfywedd celloedd y system imiwnedd addasol gael eu cyfryngu'n rhannol gan AhR, sy'n cael ei gam-ddatgan mewn rhai isdeipiau o gelloedd T, megis celloedd naïf Th, Th17, a Treg, tra bod celloedd Th1 gwahaniaethol llawn yn methu ag uwch-reoleiddio AhR ar ôl actifadu ac ni ellir eu modiwleiddio'n uniongyrchol gan ligation AhR [191]. Mae'r AhR wedi'i actifadu yn atal ymatebion imiwn o dan amodau arferol, tra bod lleihau gweithgaredd AhR yn gwella'r ymatebion hyn [192]. Fodd bynnag, weithiau mae canlyniadau'r astudiaethau sy'n ymchwilio i rôl AhR wrth fodiwleiddio'r ymateb imiwn yn wahanol. Mae actifadu'r AhR gan docsinau amgylcheddol yn wahanol i'r hyn a welwyd yn dilyn ysgogiad gyda'i ligandau naturiol, er enghraifft, dangoswyd bod actifadu celloedd T AhR gan ddeuocsin yn atal imiwnedd trwy gynhyrchu Tregs, tra bod imiwnedd wedi gwaethygu ar ôl actifadu gan {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), ligand mewndarddol sy'n deillio o TRP [193].

Mewn cytundeb â'r ddamcaniaeth hon, mae Ambrosio et al. Canfu [194] fod triniaeth deuocsin ar gyfer haint Trypanosoma cruzi mewn llygod wedi arwain at fwy o farwolaethau mewn celloedd T actifedig a nifer uwch o Tregs yn cynhyrchu TGF- . Llwyddodd y ligand AhR gwan—3-HKYN—hefyd i gymell Tregs a gwella’r gymhareb anghytbwys rhwng celloedd T actifedig a Tregs yn ystod cyfnod cronig yr haint, ond dim ond yn rhannol effeithlon y mae wrth reoli’r parasitemia ac nid yw’n gallu i'w ddileu. Ar ben hynny, gwelwyd hefyd effaith negyddol actifadu AhR cryf ar ddatblygiad celloedd cof CD8 ynghyd â T. Roedd ligiad AhR yn cyfyngu ar wahaniaethu CD8 ynghyd â chelloedd cof T, yn ôl pob tebyg trwy reoleiddio DCs anuniongyrchol, sy'n ddibynnol ar AhR, yn debyg i hyn a welwyd gyda chelloedd Th1 [193].

Cydbwysedd Celloedd IDO1, Kynurenines a Tregs/Th17

Mae IDO1 yn cyfrannu at reoleiddio imiwnedd trwy gynorthwyo swyddogaeth effeithydd Tregs. Mewn pDCs murine sy'n cael eu trin â TGF-, gall IDO1 greu signalau ar gyfer goddefgarwch imiwnedd hirdymor trwy drawsnewid celloedd CD4 ynghyd â T yn Foxp3 a Tregs gwrthimiwnedd [81,195], a all, yn ei dro, ysgogi mynegiant IDO1 mewn pDCs a neutrophils [83]. Mae Tregs, sy'n anactif yn swyddogaethol, wedi caffael gweithgarwch atalydd cryf pan gafodd ei gyd-ddiwyllu â IDO1-yn mynegi pDCs. Mae'n werth nodi bod IDO1-pDCs cymwys yn atal ymateb celloedd effaithydd T ac yn hyrwyddo gwahaniaethu Tregs dim ond pan fydd amodau neu driniaethau lleol yn peri i PDCs fynegi IDO1 a bod signalau GCN2K hefyd yn ganolog i actifadu Tregs. Ar ben hynny, roedd y broses hon sy'n ddibynnol ar IDO1/GCN2K o actifadu Tregs wedi'i chyfyngu gan MHC a chafodd ei hatal gan rwystr CTLA4 [196]. Mae'r derbynyddion B7 ar DCs positif yn rhwymo i CTLA4 ar Tregs gan achosi iddynt amlhau, ac mae blocâd yr echel CTLA4/B7 yn brifo gweithgaredd ensymatig IDO1 ac actifadu Tregs, gan nodi bod CTLA4 a Tregs ligate B7 ar PDCs i'w cynnal Gweithgaredd IDO1 mewn pDCs [84]. Cafodd Tregs a weithredwyd gan IDO1 fynegiant PD-L1 a PD-L2 wedi'u huwchreoleiddio'n rhyfeddol ar DCs targed, a diddymwyd gallu Tregs i atal amlhau celloedd T gan wrthgyrff yn erbyn y llwybr PD-1/PD-L ond nid oedd yn ddibynnol ar IL-2, IL-10, neu TGF- [196].

Felly, mae gweithgaredd IDO1 mewn pDCs yn hyrwyddo gwahaniaethu de novo Treg oddi wrth ragflaenwyr CD4 naïf ynghyd â rhagflaenwyr, a digwyddodd yr un canlyniadau pan gafodd rhagflaenwyr CD4 plws naïf eu meithrin â chyfrwng TRP isel / kynurenines uchel, gan effeithio'n uniongyrchol ar gataboledd TRP mewn cenhedlaeth Tregs [81]. Ar ben hynny, dangoswyd mynegiant IDO1 i rwystro trosi Tregs i gelloedd Th17 trwy actifadu'r llwybr GCN2K ac atal cynhyrchu IL-6 mewn pDCs [82]. Yn y modd hwn, mae IDO1 nid yn unig yn atal celloedd effeithydd T yn uniongyrchol ond hefyd yn anuniongyrchol gall ddylanwadu ar weithgarwch atalydd Tregs ynghylch celloedd Th1, Th2, neu Th17. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod ataliad ymateb / amlhau celloedd T yn dibynnu ar y micro-amgylchedd, gan fod amlygiad Tregs i IL proinflammatory-6 yn cael ei gydnabod i newid Tregs aeddfed yn ffenoteip sy'n galw celloedd Th17 i gof [197]. Yn ei dro, roedd KYN sy'n deillio o actifadu IDO1 yn hyrwyddo mynegiant IDO1 fel y cyfryw trwy weithred agonistaidd ar AhR mewn DCs [77,78,198], gan greu effeithiau cyfryngol IDO a atgyfnerthwyd gan ddolen gadarnhaol yn y celloedd hyn. Adroddwyd bod gweithrediad Ligand AhR ar gelloedd T a pDCs yn cyfrannu at ddatblygiad Tregs ac ataliad Th17 [199,200]; fodd bynnag, dangoswyd hefyd ei fod yn actifadu IDO1 mewn DCs [198], gan awgrymu dolen ymlaen mewn actifadu AhR a achosir gan KYN. Yn unol â'r rhain, mae rôl amddiffynnol actifadu IDO1 mewn enseffalomyelitis awtoimiwn arbrofol (EAE) mewn llygod mawr wedi'i ddangos [201], ac arweiniodd mynegiant IDO1 mewn DCs a achosir gan weinyddiaeth estrogen at apoptosis cell T cydredol sy'n gysylltiedig ag ataliad EAE a chyfradd gostyngol o ailwaelu yn ystod beichiogrwydd [202]. Mewn cyferbyniad, arweiniodd rhwystr ffarmacolegol IDO1 at fwy o ymatebion Th1 a Th17, llai o ymatebion Treg, a gwaethygu EAE yn gyffredinol [203].

Mae KYNA hefyd wedi'i nodi fel agonist cryf yr AhR [148], serch hynny, roedd astudiaethau sy'n dangos yn uniongyrchol effaith cyfryngol AhR posibl KYNA ar fodiwleiddio echel Treg / Th17 yn ddiffygiol. Er, adroddwyd bod KYNA yn lleihau mynegiant IL-17 mewn celloedd T wedi'i actifadu ac yn disbyddu celloedd Th17 mewn ffordd arall - trwy weithredu ar dderbynnydd cypledig G-protein 25 (GPR35) ar DCs, gan achosi ataliad eu IL -23 cynhyrchiad [204]. Serch hynny, mae astudiaeth ddiweddar o Engin et al. [205] yn dangos bod cronni KYNA, oherwydd gorfynegiant yr IDO1 trwy actifadu AhR, yn cymell llwybr signalau AhR / IL-6/STAT3 a gwahaniaethu celloedd CD4 a T naïf tuag at gelloedd Th17. Tra mae'n atal Tregs, gan arwain at anghydbwysedd Treg/Th17 a storm cytocin, sy'n achosi canlyniadau angheuol haint SARS-CoV-2. Mae'r canfyddiad newydd hwn yn awgrymu y gallai KYNA chwarae rhan groes i KYN wrth fodiwleiddio cydbwysedd echel Treg/Th17. Mae hyn yn unol â'r sylw blaenorol bod IDO1 yn chwarae rhan hanfodol wrth drosi Tregs yn gelloedd Th17 trwy rwystro cynhyrchu IL-6, sydd ei angen ar gyfer y trawsnewid hwn. Disgrifiwyd ffenoteip Tregs wedi'u hailraglennu ar ôl blocio IDO fel "celloedd cynorthwy-ydd T amlswyddogaethol", sy'n cyd-fynegi gwahanol sytocinau, fel IL-2, IL{-17, IL{{). 29}}, a TNF- [206].

Dangoswyd bod metabolit KYN arall i lawr yr afon—3-HAA—yn lleihau ymatebion Th1 a Th17 ac yn dyrchafu ymateb Treg, yn rhannol oherwydd gweithredu anuniongyrchol DCs. Arweiniodd gweinyddu'r cyfansoddyn hwn at leddfu EAE mewn llygod [203]. Fe wnaeth DCs a gafodd eu trin â 3-HAA in vitro leihau eu cynhyrchiad IL-6 a mynegiant cynyddol o TGF- . Ar ben hynny, pan gafodd DCs wedi'u trin â HAA 3- eu cyd-ddiwyllio â chelloedd CD4 a T naïf, ysgogwyd cynhyrchu Tregs [203]. Dangosodd y canlyniadau hyn y gall IDO1, trwy gynhyrchu 3-HAA, wella mynegiant TGF mewn DCs a hyrwyddo gwahaniaethu Tregs. Ar ben hynny, dangosodd y therapi ag asid anthranilig N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl), deilliad llafar gweithredol o 3-HAA analog (tranilast), effaith ataliol yn EAE, gyda llai o atglafychiadau a mwynach yn cael eu harsylwi yn yr un modd. yr anifeiliaid wedi'u trin [207].

Yn yr un modd, roedd asid cinnabarinig, metabolyn KYN mewndarddol llai adnabyddus, yn gallu amddiffyn yn erbyn EAE trwy wella Tregs ar draul Th17 [208].

I grynhoi, mae KYN a'i fetabolion i lawr yr afon yn effeithio ar gydbwysedd y system Th17/Tregs, gan symud y cydbwysedd hwn o blaid y Tregs gwrthimiwnedd.

3.6. Kynurenines ac IL-2 Signaling

Mae celloedd cof CD4 ynghyd â T yn hanfodol i sicrhau amddiffyniad imiwnedd parhaol, ac mae eu disbyddiad yn gysylltiedig â llid parhaus. Mae goroesiad y cof CD4 ynghyd â chelloedd T yn dibynnu ar signalau a ddarperir gan y cytocinau -chain-receptor, megis IL-2 [209]. Dangosodd Dagenais-Lussier a chydweithwyr [210] fod y cynhyrchiad cynyddol o KYN yn cyfateb i signalau diffygiol IL-2 mewn cof CD4 ynghyd â chelloedd T o bynciau sydd wedi'u heintio â HIV, gan arwain at eu apoptosis Fas-gyfryngol. Roedd trin celloedd cof CD4 ynghyd â T â chrynodiad ffisiolegol KYN (5 µM) in vitro yn atal signalau IL-2 trwy'r mecanwaith sy'n ymwneud â chynhyrchu ROS [210].

Ar y cyfan, mae data a gyflwynir yma yn dangos y gall actifadu IDO1 drawsnewid swyddogaeth APCs a throsi swyddogaeth celloedd T lleol o un imiwnogenig i un tolerogenig. Fodd bynnag, gall ensymau KP i lawr yr afon o IDO1 hefyd gychwyn tolerogenesis gan DCs yn annibynnol ar amddifadedd TRP. Gallai cynhyrchu paracrine o kywreninau fod yn un mecanwaith a ddefnyddir gan gelloedd cymwys IDO i drosi DCs heb yr ensym swyddogaethol hwn i ffenoteip tolerogenig o fewn amgylchedd cyfoethog IFN [211]. Ar y llaw arall, nododd rhai astudiaethau gelloedd IDO CD4 plws a CD8 plws penodol mewn pobl iach a chleifion canser sy'n gallu tynnu IDO1-mynegi celloedd, gan gynnwys IDO1- DCs positif a chelloedd tiwmor. Mae'n debyg bod yr ymateb imiwn gwrth-IDO1 hwn yn cynrychioli mecanwaith gwrth-reoleiddio, gyda'r nod o gyfyngu ar ataliad imiwnedd cyfryngol IDO i atgyfnerthu'r ymateb imiwn sy'n benodol i antigen [212-214].

3.7. Celloedd IDO1 a B

Er bod mwyafrif y llenyddiaeth wedi canolbwyntio ar ymchwilio i effeithiau ataliol IDO1 sy'n gysylltiedig â chelloedd T, mae sawl astudiaeth yn gwerthuso rôl IDO1 yn ymateb celloedd B. Prif swyddogaeth celloedd B yw cynhyrchu gwrthgyrff. Serch hynny, mae is-boblogaeth o gelloedd B sy'n rheoleiddio ymatebion imiwn yn annibynnol ar gynhyrchu gwrthgyrff wedi'i nodi [215]. Darganfuwyd y celloedd hyn, a elwir yn lymffocytau B rheoleiddiol (Bregs) yn seiliedig ar eu gallu i atal prosesau imiwnedd effeithydd [216] trwy fecanwaith seiliedig ar IL-10-, sy'n gyfrifol am is-reoleiddio llid [217]. Y tu hwnt i gynhyrchiad IL-10, cafwyd rhai awgrymiadau bod rhan o effaith gwrthimiwnedd Bregs yn dibynnu ar ryngweithio â llinachau celloedd rheoleiddiol eraill; gallant atal gwahaniaethu Th1 a Th17 a chael yr effaith ataliol uniongyrchol ar gyflwyniad antigen gan DCs, tra'u bod yn cymell gwahaniaethu Tregs [218].

Yn 2009, fe wnaeth Scott et al. [219] arsylwodd fod ataliad ffarmacolegol o weithgaredd IDO1 yn cael canlyniad annisgwyl o leddfu symptomau arthritis yn y model arthritis gwynegol mewn llygod. Roedd y gostyngiad hwn mewn symptomau arthritis yn deillio o lai o ymateb celloedd B awtoweithredol, sy'n adlewyrchu fel gostyngiad mewn teitrau awto-wrthgyrff, ond ni chanfuwyd unrhyw wahaniaeth yng nghanran y Tregs, na lefelau cytocinau Th1/Th2/Th17. Mewn cyferbyniad, gostyngwyd cytocinau sy'n gysylltiedig â llid, fel MCP-1, IL-6, ac IL-10 yn y llygod hyn. Dangosodd yr astudiaeth hon fod IDO1 yn chwarae rhan weithredol wrth sefydlu'r proffil cell B awtweithiol ar ddechrau'r ymateb hunanimiwn, gan nodi ei rôl nas gwerthfawrogwyd o'r blaen wrth ysgogi swyddogaeth cell B. Roedd y canfyddiad hwn yn awgrymu nad yw IDO1 yn gwrthimiwnedd yn unig ond yn hytrach yn chwarae rhan fwy cymhleth wrth fodiwleiddio ymatebion llidiol, yn enwedig wedi'i yrru gan gelloedd B awtweithiol.

Flwyddyn yn ddiweddarach, Vinay et al. [220] dangos bodolaeth is-boblogaeth lymffocyt B murine, lle mae IDO1/IDO2 yn cael ei ysgogi ar lefel mRNA ar ysgogiad ag imiwnoglobwlin CTLA-4, ond ni werthuswyd mynegiant protein na gweithgaredd ensymatig yn yr astudiaeth hon. Mae CTLA-4 yn rheolydd ataliol canolog ar gyfer amlhau ac ehangu celloedd T, a gall y llwybr CTLA-4 trwy glymu i CD80 a CD86 ar APCs ddadreoleiddio mynegiant Foxp3 a achosir gan TGF- , gan arwain i sefydlu Tregs [221]. Yn ogystal, gall ymgysylltu CTLA-4 ligandau B7 ar DCs, trwy sefydlu'r IDO1, gynnwys cynnal goddefgarwch ymylol [83]. Cadarnhaodd Godin-Ethier a chydweithwyr [222] y gellir uwch-reoleiddio genynnau IDO1/IDO2 a phrotein IDO mewn lymffocytau B dynol mewn ymateb i signalau celloedd T; fodd bynnag, dim ond gweithgaredd ensymatig gwan/absennol a adroddwyd ganddynt o'r celloedd hyn sy'n mynegi IDO, gan ddod i'r casgliad efallai nad yw IDO yn fecanwaith gwrth-reoleiddio a ddefnyddir gan lymffocytau B i is-reoleiddio ymateb imiwn.

Mewn cyferbyniad â Godin-Ethier et al. [222], mae Nouël a chydweithwyr [65] yn datgelu llwybr rheoleiddio newydd mewn celloedd B, wedi'i gyfryngu gan echel TGF- / IDO1 mewn modd dibynnol ar CTLA. Fe wnaethant ddangos am y tro cyntaf y gall celloedd B a achosir gan CTLA-4 gynhyrchu IDO1 a dod yn gelloedd B rheoleiddiol (regs) effeithiol, a oedd yn gallu cynhyrchu celloedd Tregs, Tr1, a Th3 pan gawsant eu cyd-ddiwyllu â chelloedd T, tra maent yn atal anwythiad celloedd Th1. Dangosodd yr awduron hyn hefyd fod echel TGF / IDO1 yn chwarae rhan bwysig wrth gyfryngu swyddogaethau rheoleiddio parhaol mewn celloedd B, gan nodi safbwyntiau newydd ar gyfer rheoli clefydau hunanimiwn yn y dyfodol [65]. Sylwyd hefyd y gall IL-21 achosi ffenoteip Breg mewn celloedd B dynol, sy'n gysylltiedig â mynegiant moleciwlau imiwn-reoleiddio: gransym B, IL-10, ac IDO1, a bod y gransym B - gall diraddiad dibynnol y gadwyn zeta gymhleth TCR atal amlhau celloedd T [223]. Yn yr un modd, gall y celloedd stromal mesenchymal hyrwyddo goroesiad ac amlhau Bregs, ac mae IDO1 yn cymryd rhan yn rhannol yn yr effaith hon [224]. Mae Piper et al. [225] nododd AhR fel cyfrannwr perthnasol at reoleiddio trawsgrifiadol gwahaniaethu a swyddogaeth IL{-10-cynhyrchu Bregs. Roeddent yn dangos bod llygod â diffyg AhR yn Bregs yn datblygu arthritis gwaethygol, sy'n gysylltiedig â gostyngiadau sylweddol mewn IL-10-cynhyrchu Bregs yn ogystal Tregs, ac yn dangos cynnydd mewn is-setiau celloedd Th1 a Th17 o'u cymharu â llygod, sydd â Bregs sy'n ddigon i AhR. .

Mae'r astudiaethau in vivo diweddar a gynhaliwyd ar y modelau hunanimiwnedd yn awgrymu y gallai IDO2 chwarae rôl wahanol i IDO1 yn yr awtoimiwnedd cyfryngol B-gell. Dangoswyd y gall IDO2 fod yn foleciwl proinflammatory sy'n cyfrannu at ymatebion celloedd B awtoweithredol. Disgrifiwyd y swyddogaeth pathogenig hon o IDO2 gan Merlo a chydweithwyr yn y model KRN o arthritis autoimmune [226] ac arthritis a achosir gan golagen [227]. Gostyngodd arddangosfa llygod cnocio IDO2 llid ar y cyd, gostyngiad yn y celloedd B awtoweithredol, a lefelau awto-wrthgyrff pathogenig yn is o'i gymharu â llygod math gwyllt, gan nodi swyddogaeth IDO2 pathogenig mewn awtoimiwnedd awto-adweithiol [226]. Roedd gweinyddu awto-wrthgyrff penodol IDO wedi lleddfu arthritis mewn dau fodel arthritis cyn-glinigol annibynnol, gan leihau actifadu celloedd T a B awtoweithredol [227]. Yn yr un modd, mae'r fformiwleiddiad gwrthIDO2 3DNA yn lleddfu arthritis mewn model rhag-glinigol [228]. Datgelodd astudiaeth ddiweddar o’r tîm hwn gan ddefnyddio llygod taro dwbl IDO1/IDO2 rolau cyferbyniol IDO1 ac IDO2 mewn imiwnedd: mae IDO1 yn cyfryngu effeithiau atal celloedd T (yn ôl pob tebyg trwy gynhyrchiad KYN), tra bod IDO2, nad yw’n cynhyrchu KYN yn ymarferol, yn gweithio’n uniongyrchol yn B. celloedd fel cyfryngwr proinflammatory prosesau hunanimiwn. Felly, mae'n ymddangos mai IDO2 yw'r prif chwaraewr mewn awtoimiwnedd pathogenig wedi'i gyfryngu gan wrthgyrff trwy fecanwaith annibynnol IDO [229].

4. Swyddogaeth IDO1 a Ysgogi KP mewn Endocrinopathi Awtoimiwnolegol

4.1. T1DM - Clefyd Awtoimiwn gyda Phathoffisioleg Aneglur

Mae T1DM yn anhwylder hunanimiwn, sy'n deillio o fethiant goddefgarwch imiwnedd sy'n arwain at ddinistrio celloedd yn y pancreas yn ddetholus ac aflonyddwch mewn secretiad inswlin gyda nam difrifol o ganlyniad i reolaeth glycemig. Yn y cyfnod rhag-glinigol asymptomatig, mae mewnlifiad celloedd imiwnedd i ynysoedd pancreatig Langerhans yn digwydd, ac mae'r broses hon yn rhagflaenu hyperglycemia a dyfodiad afiechyd. Fodd bynnag, mae'r amgylchiadau sy'n gyrru'r newid imiwn hwn yn dal i gael eu hesbonio'n wael [3,9,230].

Y rhagdybiaeth glasurol ar gyfer datblygiad T1DM oedd, mewn unigolion â rhagdueddiad genetig, bod actifadu'r system imiwnedd (clefyd hunanimiwn wedi'i gyfryngu gan gelloedd T) gan un neu nifer o sbardunau amgylcheddol yn arwain at ddinistrio'r celloedd pancreatig [231]. Roedd darganfod awto-wrthgyrff celloedd ynysig pancreatig a gyfeiriwyd yn erbyn gwahanol awtantigensau [11] yn ddadl gref bod -cells - proteinau a pheptidau penodol yn cael eu targedu gan y system imiwnedd [232]. Mewn cytundeb â'r rhagdybiaeth hon, mae rheoleiddio imiwnedd ymylol yn ymddangos yn ddiffygiol mewn cleifion T1DM, a gall y croes-siarad aflonyddgar rhwng celloedd imiwnedd addasol a chynhenid ​​gyflymu neu ohirio datblygiad T1DM [24]. Fodd bynnag, mae therapïau sy'n seiliedig ar imiwn mewn pynciau sydd â risg uchel o ddatblygu T1DM yn gohirio'r dilyniant i'r afiechyd amlwg ond nid ydynt yn atal dyfodiad T1DM [233].

Tynnodd y data o astudiaethau diweddar sylw at rôl celloedd fel cyfrannwr allweddol i T1DM. Gall celloedd pancreatig annormal ddylanwadu ar weithrediad arferol y system imiwnedd yn y fath fodd fel y bydd angen iddo glirio'r celloedd camweithredol hyn. Mae'n ymddangos bod sawl astudiaeth a berfformiwyd yn ddiweddar yn cefnogi'r ddamcaniaeth hon, er enghraifft, y cyfeintiau pancreatig llai mewn pobl sydd mewn perygl o T1DM [234]. Mae sefydlu straen reticwlwm endoplasmig wedi'i gydnabod fel ffactor sy'n cyfrannu'n fawr at gamweithrediad celloedd yng nghyfnod cynnar T1DM [235] ac arweiniodd at ffurfio "-cells centric hypothesis" amgen [236]. Yn ôl y ddamcaniaeth hon, unwaith y bydd y -gell dan ymosodiad, ffurfir amgylchedd llidiol sy'n ymddangos fel pe bai'n ffafrio rhyddhau cytocinau a chemocinau prolidiol ychwanegol gan y celloedd, gan ddenu mwy o gelloedd imiwn. Yn y cyflwr llidiol, - mae celloedd yn cyflwyno amlygiad uwch i foleciwlau dosbarth I antigen leukocyte dynol (HLA), gan greu signalau ychwanegol ar gyfer celloedd CD8 ynghyd â T sytotocsig gweddilliol, y mae eu hamledd yn cynyddu ym pancreata cleifion â T1DM o'i gymharu â rhai rheolaethau iach [ 237].

Mae Tregs, sydd â rôl bwysig wrth atal y celloedd T awtoweithredol hyn mewn amodau iach, yn dangos llai o gapasiti ataliol mewn cleifion â T1DM [238], gan awgrymu y gall rheoleiddio imiwnedd annigonol fod yn rheswm dros ymateb awtoimiwn dwys a roddir gan gelloedd T awtoweithredol. Ategir y ddamcaniaeth hon gan y ffaith bod cleifion â chanserau, sy'n cael eu trin ag atalyddion pwynt gwirio imiwnedd ar gyfer gwell ymateb imiwn a llai o imiwnedd, mewn perygl o ddatblygu T1DM oherwydd colli rheolaeth imiwnedd ynghyd ag actifadu ymateb imiwn yn erbyn meinwe tiwmor [239] ]. Mae astudiaeth fwy diweddar gan Li et al. Canfu [240] y gall -cells gymryd rhan weithredol yn natblygiad T1DM. O dan amodau dan straen, mae celloedd yn cynhyrchu neoantigenau a gallant ddadreoleiddio mynegiant MHC I/II a moleciwlau cyd-ysgogol a arddangosir fel arfer gan yr APCs proffesiynol. Mae'r is-set hon o gelloedd tebyg i APC yn gweithio gyda pDCs ar y lefel gellog i actifadu celloedd CD4 a mwy a CD8 ynghyd â T, gan gychwyn ymatebion awtoimiwn cynnar sy'n arwain at ddatblygiad T1DM. Mae'r farn hon, yn ôl theori Roep et al. [236], ailedrych ar ragdybiaeth glasurol y datblygiad T1DM a oedd yn rhagdybio bod -cells yn gyfranogwyr goddefol yn unig yn ystod cychwyniad T1DM.

Mynegwyd y cyfuniad o'r ddwy ddamcaniaeth hyn gan Peters et al. [241], sy'n credu bod T1DM yn ôl pob tebyg yn ganlyniad i rwydwaith cymhleth o gamweithrediadau yn y celloedd a'r system imiwnedd, gyda diffygion mewn imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol

4.2. IDO1 a T1DM

Er bod metaboledd TRP wedi'i gyfryngu gan IDO wedi'i arsylwi mewn clefydau hunanimiwn penodol [28], hyd yn hyn nid oes llawer o ddata yn y llenyddiaeth sydd ar gael, yn ymwneud â rôl IDO1 ac actifadu KP mewn endocrinopathi awtoimiwnolegol.

Ymhlith yr endocrinopathïau hysbys, mae T1DM yn anhwylder hunanimiwn, lle mae arwyddocâd actifadu IDO1 wedi'i ddisgrifio'n gymharol dda. Yn gyffredinol, mae IDO1 yn cael ei gydnabod fel rheolydd imiwnedd - nid yn unig mae'n cynhyrchu kywreninau imiwn-reoleiddiol, ond mae hefyd yn gweithredu fel moleciwl trosglwyddo signal, gan hyrwyddo imiwnooddefiad mewn amodau pathoffisiolegol [242,243]. Serch hynny, gall y cyflwr llidiol sy'n nodweddu cyfnod cyn-glinigol T1DM effeithio ar fynegiant a gweithgaredd protein IDO1, gan amharu ar ei rôl mewn goddefgarwch imiwnedd yn y pancreas.

Mae'r astudiaethau cyn-glinigol ym maes T1DM yn cael eu cynnal mewn gwahanol leoliadau arbrofol gan ddefnyddio modelau o lygod diabetig nonobese (NOD). Disgrifiwyd y model fel model prototypic o ddiabetes hunanimiwn, sy'n debyg i'r cwrs T1DM mewn bodau dynol [244]. Yn gyffredinol, mae cyfran fawr o lygod benywaidd yn marw o ddiabetes math 1, sy'n adlewyrchu dyfodiad insulitis difrifol tua 4 wythnos oed, sy'n gysylltiedig â dinistrio celloedd pancreatig trwy gyfrwng celloedd T. Mae rhagdueddiad llygod NOD i ddatblygu hunanimiwnedd yn ganlyniad i ddiffygion mewn mecanweithiau goddefgarwch ymylol a chanolog [245]. Disgrifiwyd nifer o annormaleddau yn yr anifeiliaid hynny, fel swyddogaeth APCs annormal [246], croniadau lymffocyt o amgylch ynysoedd Langerhans [247], neu gynhyrchu a swyddogaeth Tregs ar yr ymylon [248]. Mae data a gafwyd o'r model digymell hwn o ddiabetes yn dangos bod monocytes, macrophages, a pDC yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad y clefyd hwn [249].

Gan ddefnyddio llygod NOD yn ystod y cyfnod prediabetes, mae Grohmann et al. Sylwodd [250,251] fod IFN- yn methu â chymell eiddo sy'n goddef yn eu DCs. Roedd yr effaith hon yn gysylltiedig â gweithgaredd IDO1 isel a chataboledd TRP amharwyd gan rwystr dros dro o lwybr signalau mewngellol STAT1 gan IFN- , a achosir gan gynhyrchu perocsynitrit. Fe wnaeth y defnydd o atalydd perocsynitrit adfer cataboliaeth TRP addas a goddefgarwch yn y llygod hynny. Cafwyd yr adroddiadau cyntaf o ddiabetes arbrofol, yn gysylltiedig ag imiwn-oddefiad diffygiol â cataboliaeth TRP â nam.

Gwnaed arsylwad tebyg gan Fallarino a chydweithwyr [252], a ddefnyddiodd CTLA-4, inducer IDO1 arall. Yn dilyn hynny, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] egluro'r ffenomen hon, gan ddangos y gellir priodoli metaboledd TRP diffygiol i allu diffygiol IFN- i gymell mynegiant IDO1 yn DCs a ffibroblasts yr anifeiliaid hyn trwy fecanwaith sy'n gysylltiedig â ffosfforyleiddiad STAT1 diffygiol yn llwybr signalau IDO1. Cadarnhawyd rôl amddiffynnol IDO1 yn natblygiad diabetes awtoimiwn hefyd mewn model diabetes a achosir gan streptosocin. Mae Fallarino et al. [254] nodi IDO1 fel yr effeithydd hanfodol derbynnydd tebyg i Doll 9 (TLR9) i lawr yr afon wrth reoleiddio hunanimiwn. Mewn anifeiliaid diabetig, roedd datblygiad y clefyd yn cyd-fynd ag uwch-reoleiddio IDO1 mewn nodau lymff pancreatig, ac mae wedi'i waethygu gan roi atalydd IDO1 in vivo. I'r gwrthwyneb, mae signalau trwy TLR9 yn ysgogi mynegiant IDO1 mewn DCau splenig ac yn gwanhau'r afiechyd mewn modd dibynnol ar IDO. Fodd bynnag, datblygodd llygod diffygiol TLR ffurf ddifrifol ar y clefyd, ynghyd â diffyg ymsefydlu IDO1 mewn nodau lymff pancreatig [254].

Mae'r symudiadau sy'n gallu cadw lefelau digonol o IDO1 mewn llygod NOD wedi'u dangos i adfer tolerogenesis autoantigen-benodol gan DCs in vivo. Mae Pallotta et al. [255] dangos y gallai uwch-reoleiddio mynegiant IDO1 a swyddogaeth ensymatig mewn pDC o lygod NOD adfer eu swyddogaeth, gan arwain at lai o gynhyrchu cytocinau prolidiol ac atal cyflwyniad -cell autoantigens in vivo. Achosodd gweinyddu atalydd proteasome - bortezomib - i lygod NOD prediabetig atal diabetes rhag cychwyn trwy fecanwaith yn ymwneud ag adfer mynegiant IDO1 mewn pDCs o'r anifeiliaid hyn ac ailosod goddefgarwch imiwnedd i awtantigen pancreatig [256]. Yn yr un modd, mae'r defnydd o ffibroblastau dermol gyda mynegiant IDO1 sefydlog fel therapi celloedd mewn llygod NOD gan Zhang et al. [257] arwain at ddrychiad lefelau plasma KYN a chafodd ddylanwad amddiffynnol ar gelloedd ynysig, sydd wedi'i warchod rhag gwenwyndra a achosir gan gelloedd T awtoweithredol a'r cytocinau proinflammatory. Yn ogystal, fe wnaethant lwyddo i atal celloedd CD8 ynghyd â T, a chelloedd Th17 yn ogystal â chynyddu Tregs mewn gwahanol organau o lygod NOD. Roedd y pigiadau gyda dos uwch o IDO1-yn mynegi ffibroblastau yn gallu adfer normoglycemia mewn canran uchel o lygod NOD. Ar ben hynny, gall trawsblannu IDO sy'n mynegi ynysoedd ymestyn goroesiad impiad yr ynysoedd, a phriodolir yr amddiffyniad hwn i fodiwleiddio cataboliaeth TRP yn lleol [258,259].

Mae Fallarino et al. [260] mewnblannu celloedd Sertoli peritoneally, sy'n darparu amddiffyniad imiwnolegol lleol mewn llygod NOD, ac arsylwi atal a dychwelyd diabetes a normaleiddio glycemia yn yr anifeiliaid hyn. Roedd yr effaith hon yn gysylltiedig ag adfer goddefgarwch imiwn systemig, ac roedd yn dibynnu ar fetaboledd TRP effeithlon yn y xenografts, mwy o secretion TGF a ddilynwyd gan wahaniaethu Tregs awto-antigen-benodol, ac adfer swyddogaeth celloedd yn y derbynwyr diabetig. Roedd gweinyddu gonadotropin corionig dynol, hormon beichiogrwydd allweddol i lygod NOD yn atal actifadu celloedd T diabetogenig CD4 plus a CD8 ynghyd â in vitro, a dilyniant T1DM in vivo trwy ddadreoleiddio mynegiant IDO1 mewn DCs [261]. Mewn astudiaeth ddiweddar, mae Lemos et al. [262] defnyddio nanoronynnau DNA, sy'n actifadu'r ysgogydd addasydd signalau o enynnau interfferon (STING) a dangosodd triniaethau o'r fath yn cynyddu gweithgaredd IDO1, a oedd yn rheoleiddio imiwnedd celloedd T yn y ddueg, pancreas, a nodau lymff pancreatig llygod NOD. Ar ben hynny, roedd y driniaeth hon yn gohirio cychwyniad T1DM a lleihau nifer yr achosion T1D pan gafodd ei roi cyn i'r afiechyd ddechrau. Datgelodd yr astudiaeth hon hefyd fod llygod NOD yn meddu ar polymorphism STING a allai fod yn rhannol gyfrifol am fynegiant interfferon annigonol ac anwythiad IDO1.

Ar y llaw arall, mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn cefnogi - y gall dinistr celloedd a achosir gan ymatebion hunanimiwn gael ei unioni gan signalau AhR. Yn yr adolygiad cynhwysfawr diweddar, Yue et al. Disgrifiodd [263] oblygiad posibl actifadu AhR mewn pathogenesis T1DM, gan gyflwyno ei fecanweithiau rheoleiddio mewn gwahanol fathau o gelloedd imiwnedd. Mae actifadu AhR gan ei ligandau nid yn unig yn modiwleiddio datblygiad ac ymarferoldeb celloedd gwrthimiwnedd, ond hefyd yn lleihau mynegiant cytocinau pro-llidiol, ac yn y modd hwn yn gwanhau ymatebion hunanimiwn yn ystod datblygiad T1DM. Fodd bynnag, mae'r llygod NOD sy'n dueddol o T1DM yn dangos llai o weithgaredd AhR [264], sy'n creu'r angen i chwilio am gyfansoddion newydd, diogel a allai actifadu AhR ac ymladd yr ymatebion hunanimiwn.

I grynhoi, mae'r holl ganlyniadau hyn yn awgrymu bod diffyg echelin IFN-/IDO1/AhR mewn llygod NOD sy'n dueddol o T1DM yn bresennol, felly gallai unrhyw ymdrechion i atgyfnerthu'r echel hon yng nghelloedd priodol y system imiwnedd fod yn un o'r ffyrdd o atal T1DM yn y model hwn, trwy adfer yr imiwnooddefiad i awtantigenau pancreatig.

Defnyddiwyd strategaethau ataliad imiwnolegol effeithiol i amddiffyn rhag cychwyniad T1DM. At y diben hwn, datblygwyd y brechlynnau chimerig sy'n cysylltu moleciwlau imiwn-ysgogol ag awtantigens i wella effeithiolrwydd brechlynnau. Cynhyrchodd cysylltiad yr is-uned tocsin colera B â'r proinswlin autoantigen diabetes brotein ymasiad, a oedd yn gallu amddiffyn rhag T1DM [265-267]. Roedd imiwneiddio geneuol gyda'r brechlyn hwn yn atal dinistrio celloedd a diabetes clinigol mewn llygod NOD oedolion [265,267]. Yn ogystal, roedd mynegiant IDO1 a ysgogwyd gan frechlyn mewn DCs yn gysylltiedig ag ymsefydlu goddefgarwch imiwnolegol [266,268]. Cafwyd canlyniadau cymaradwy gan dîm Ghazarian et al. [269] a ddangosodd y gall actifadu celloedd T lladdwr naturiol amrywiol (iNKT) ar adeg yr haint a achosir gan enterofirws pancreatig— Coxsackievirus B4—mewn is-set o proinsulin 2-llygod NOD diffygiol atal datblygiad diabetes. Fe wnaethant arsylwi, yn ystod dyfodiad diabetes yn y llygod hyn, bod ymdreiddiad ynysoedd pancreatig gan macroffagau llidiol, gan gynhyrchu lefelau uchel o cytocinau pro-llidiol (IL-6, IL-1, TNF-) wedi digwydd, sef sy'n gysylltiedig ag actifadu celloedd T sy'n cynhyrchu awto-wrthgyrff gwrth-ynys.

Er bod yr haint firaol ei hun wedi cyflymu datblygiad diabetes, roedd presenoldeb celloedd iNKT wedi'u hysgogi yn ystod y cyfnod hwn yn achosi i macroffagau ymdreiddio i fynegi nifer o ensymau ataliol, ymhlith yr oedd IDO1 yn ddigonol i atal ymateb celloedd T gwrth-islet ac atal T1DM. Mae'r astudiaeth hon yn awgrymu y gall IFN-, yr ysgogydd cryf o fynegiant IDO1, chwarae rhan amddiffynnol neu niweidiol yn natblygiad diabetes. Mae rhyddhau IFN cryf yn gynnar ar ôl haint firaol yn dadreoleiddio mynegiant IDO1 i is-reoleiddio'r llid a achosir gan firws. Fodd bynnag, os yw celloedd iNKT yn anactif ar hyn o bryd, gall cynhyrchu cytocinau pro-llidiol gynyddu recriwtio ac actifadu celloedd T pathogenig, gan gynhyrchu IFN-. Yn yr amodau hyn, nid yw IDO1 bellach yn cael ei fynegi yn y pancreas, a bydd cynhyrchu IFN yn arwain at ddinistrio celloedd [269].

Strategaeth arall a ddefnyddiwyd i wrthweithio datblygiad T1DM oedd modiwleiddio microbiota'r perfedd. Roedd Dolpady et al. [270] yn gweinyddu probiotig wedi'i gyfoethogi â Lactobacillaceae ar lafar i lygod NOD a dangosodd fod addasu microbiota perfedd yn atal mynegiant IL-1, tra'i fod yn gwella rhyddhau IDO1 ac IL-33 o'r inflammasome. Roedd yr addasiadau hynny i'r micro-amgylchedd berfeddol yn hyrwyddo gwahaniaethu DCs tolerogenig gyda gostyngiad ar yr un pryd yn ehangiad celloedd Th1 a Th17 yn y mwcosa berfeddol ac o fewn y nodau lymff pancreatig. Tynnodd y canlyniadau hyn sylw at bosibilrwydd therapiwtig newydd o ddefnyddio probiotegau i wrth-reoleiddio awtoimiwnedd ac atal T1DM.

Cadarnhawyd arsylwadau a wnaed ar fodelau anifeiliaid yn ystod astudiaethau clinigol mewn cleifion â T1DM. Mewn bodau dynol, gwyddys bod mynegiant a gweithgaredd IDO1 yn arddangos amrywioldeb rhyng-unigol cymharol fawr, yn aml o ganlyniad i polymorphisms niwcleotid sengl (SNPs) yn y genyn ensym, yn enwedig o dan amodau patholegol [271,272]. Mae Orabona et al. [273] darganfod, mewn plant â T1DM, bod mynegiant IDO1 a lefelau protein yn isel iawn neu'n absennol mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol (PBMCs) mewn ymateb i IFN- . Roedd y diffyg IDO1 yn cydberthyn â mynegiant derbynnydd IL-6 uwch, ac mae plant ag SNPs yn IDO1 mewn mwy o berygl o ddatblygu T1DM. Mewn cleifion T1DM a rannodd haploteip IDO1 mor gyffredin, achubodd deor PBMCs in vitro â tocilizumab, gwrthgorff dynol sy'n blocio derbynnydd IL-6, weithgaredd IDO1. Yn yr un astudiaeth, roedd trin llygod NOD â thocilizumab yn normaleiddio glycemia trwy fecanweithiau dibynnol IDO. Felly, roedd SNPs swyddogaethol IDO1 yn gysylltiedig â chataboledd TRP diffygiol mewn T1DM dynol, ac roedd angen mynegiant IDO1 cyflawn ar gyfer effaith therapiwtig tocilizumab. Mae Anquetil et al. [274] hefyd yn adrodd am fynegiant IDO1 diffygiol mewn celloedd dynol o gleifion T1DM o gymharu â rheolaethau iach. Roedd mynegiant IDO1 yn bresennol yn bennaf mewn celloedd sy'n cynhyrchu inswlin a bron yn absennol o ynysoedd diffyg inswlin mewn meinwe pancreatig dynol, yn enwedig mewn cleifion ag awto-wrthgyrff lluosog yn erbyn - celloedd. Ar ben hynny, arsylwyd colled cynyddol o fynegiant IDO1 yn ystod T1DM, gyda dirywiad sylweddol o IDO1 ar adeg yn union cyn dinistr celloedd [274]. Mae Zoso et al. Disgrifiodd a nodweddodd [275] boblogaeth o MDSCs dynol, a enwir MDSCs ffibrocytig, sy'n gorwedd yn drawsgrifiadol rhwng DCs, macrophages, a ffibrocytes. Mae'r is-set MDSC hwn yn hyrwyddo gwahaniaethu Tregs o gelloedd T naïf CD4 ynghyd â T ac yn cymell normoglycemia mewn model llygoden xenogeneig o T1DM. Er mwyn cyflawni eu swyddogaeth protolerogenig cryf, mae angen cysylltiad uniongyrchol rhwng MDSCs ffibrocystig â chelloedd T actifedig, sy'n arwain at fynegiant a secretion IDO1.

Mewn monocytes a pDC sy'n deillio o waed ymylol cleifion T1DM, gwelodd Badal a chydweithwyr [276] fynegiant llai o IDO1, a oedd yn tystio bod y celloedd hyn wedi lleihau gallu tolerogenig o gymharu â'u cymheiriaid iach arferol. Mewn cyferbyniad, dangosodd pDCs o'r un grŵp T1DM hwn amlder sylweddol uwch o pDCs yn mynegi IFN- na rheolaethau iach, tra bod gan y monocytau amlder tebyg i reolaethau IFN- -mynegi celloedd. Yn ddiddorol, yn dilyn ysgogiad in vitro gyda hunan-DNA o gelloedd marw a chyfadeiladau peptid gwrthficrobaidd LL37 (DNA-LL37), dangosodd monocytes a pDC gan gleifion T1DM fynegiant IFN uwch. Ar ben hynny, roedd y gallu ôl-symbyliad ar gyfer cyflwyno antigen a gallu cyd-symbyliadol y celloedd hyn yn uwch yn y grŵp T1DM nag mewn rheolaethau, ac, ar gyd-ddiwylliant, roeddent yn gallu actifadu celloedd CD4 plws T awtologaidd a chymell apoptosis o gelloedd diwylliedig. Mae'r canlyniadau hyn yn cefnogi rôl ddiymwad cydbwysedd cynhyrfus rhwng y celloedd sy'n perthyn i'r system imiwnedd gynhenid, a all gynnwys imiwnooddefiad trwy fynegiant IDO1 neu a all gael ei ystumio tuag at ffenoteip pro-llidiol trwy fynegiant IFN- o dan rai amgylchiadau.

Gan ystyried yr holl ddata hyn o fodelau anifeiliaid ac astudiaethau dynol, mae'n ymddangos y gallai adfer mecanweithiau imiwn-reoleiddio IDO1 fod yn fuddiol yn glinigol mewn cleifion â T1DM.

4.3. IDO1 a Thyroiditis Autoimiwn

Clefyd Hashimoto a chlefyd Graves yw'r mathau mwyaf cyffredin a hynod wahanol o thyroiditis awtoimiwn, sy'n arwain at farwolaeth thyrocyte neu hyperfunction, yn y drefn honno [4]. Hyd yn hyn, dim ond ychydig o astudiaethau sy'n bodoli lle ymchwiliwyd i rôl IDO1 yn natblygiad y clefydau hyn.

Mewn cleifion â GD, cynyddwyd y gymhareb serwm KYN i TRP, yn ogystal â mynegiant IDO1 mewn celloedd B a DCs, o gymharu â phynciau iach. Mae celloedd CD4 plws T sy'n deillio o gleifion GD wedi gwella mynegiant tryptoffanyl-tRNA synthetase (TTS) ac nid oedd eu lledaeniad wedi'i atal ym mhresenoldeb IDO1-yn mynegi DCs. Mewn cyferbyniad, roedd gan gelloedd CD4 ynghyd â T sy'n deillio o reolaethau iach fynegiant TTS isel, ac roedd eu lledaeniad wedi'i atal o dan amodau tebyg [277]. Oherwydd y gall TTS elyniaethu’n swyddogaethol i wrthmiwnedd cyfryngol IDO trwy ffurfio cronfa ddŵr TRP, daeth yr awduron i’r casgliad y gallai mynegiant TTS cynyddol mewn celloedd CD4 plws T atal gwrthimiwnedd cyfryngol IDO, gan gysylltu metaboledd TRP aflonyddgar â mecanwaith pathogenig dan sylw. mewn datblygiad GD. Fodd bynnag, mewn astudiaeth arall, canfuwyd cymhareb KYN i TRP is a chynnydd sylweddol mewn lefelau TRP mewn sera gan gleifion HT a GD o gymharu â rheolaethau cyfatebol [278]. Mae'r cleifion, yn bennaf y rhai â chlefyd difrifol, yn dangos nifer llai o PDC ymylol a mynegiant diffygiol o nifer o foleciwlau imiwnoreoleiddiol, gan gynnwys IDO1 gan y celloedd hyn. Tra bod mwy o pDCs a mynegiant llai o foleciwlau rheoleiddio wedi'u canfod mewn meinwe thyroid gan y cleifion hyn. Mae'r data hyn yn awgrymu y gall cyfran annormal a ffenoteip pDCs gyfrannu at bathogenesis thyroiditis awtoimiwn.

Yn ddiddorol, mae symptomau GD, yn debyg i glefydau hunanimiwn eraill, yn gwella'n sylweddol yn ystod beichiogrwydd ac yn ailymddangos ar ôl geni, oherwydd gall syncytiotrophoblasts brych syntheseiddio'r moleciwlau imiwnolegol gweithredol, gan gynnwys IDO1, sy'n atal ymatebion imiwn. Mewn cyferbyniad, nid oes unrhyw newid clinigol mewn HT yn digwydd yn ystod beichiogrwydd, er bod angen cynyddu'r dos o levothyroxine yn ystod y beichiogrwydd, yn yr un modd ym mhob math o hypothyroidiaeth [279].

Mae Coppola et al. [280] gwerthuso in vitro allu bôn-gelloedd limbal dynol tebyg i ffibroblast, y ffenoteip imiwn-breintiedig, i wneud imiwnofodiwleiddio ar PBMCs gan gleifion HT benywaidd a rheolaethau iach. Ar ôl dod i gysylltiad â chytocinau Th1, mynegodd y celloedd hyn cytocinau gwahanol, gan gynnwys IDO1, gan gynnal eu ffenoteip negyddol ar gyfer MHC dosbarth II a moleciwlau cydsymbylol. Yn ystod cyd-ddiwylliant, roedd y celloedd hyn yn atal amlhau mewn PBMCs actifedig iach, tra bod anghydbwysedd Th o gelloedd T awtoweithredol gan gleifion HT wedi'i adfer yn llawn. Roedd y canlyniadau hyn yn dynodi gweithrediad amhriodol o lymffocytau T awtoweithredol yn yr ardal ymfflamychol a gynhyrchir yn HT, ac yn awgrymu y gall creu amgylchedd tolerogenig wrthdroi datblygiad afiechyd.

Mae thyroiditis awtoimiwn arbrofol (EAT) wedi'i astudio gan ddefnyddio llygoden o'r enw model NOD-H2h4 sy'n datblygu'n ddigymell. Collodd yr anifeiliaid hyn ddatblygiad digymell diabetes ond cawsant thyroiditis. Mae thyroiditis awtoimiwn yn y llygod hyn yn glefyd hunanimiwn a chyfryngir gan gelloedd T sy'n dinistrio'r ffoliglau thyroid [281].

Dangoswyd bod rhwystredigaeth CTLA-4 wedi gwaethygu thyroiditis awtoimiwn mewn llygod NOD-H2h4 ac wedi achosi mynegiant cryf o IDO1 mewn chwarennau thyroid llygoden ac APCs ymylol. Ar ben hynny, gwelwyd y mynegiant IDO1 dwysach hefyd yn chwarren thyroid cleifion â melanoma metastatig, a oedd wedi cael triniaeth â gwrthgorff blocio CTLA-4. Dehonglodd yr awduron y cynnydd IDO1 hwn fel mecanwaith gwrth-reoleiddio, sy'n amddiffyn rhag llid gormodol a achosir gan y rhwystr CTLA-4. Yn yr un modd, datblygodd llygod NOD-H2h4 ffurf wanedig o thyroiditis pan gânt eu chwistrellu ag adenovirws yn mynegi IDO1 yn uniongyrchol i'r chwarren thyroid ar ôl dechrau ychwanegu ïodin yn y dŵr yfed. Mae mynegiant lleol y moleciwl imiwn-reoleiddio hwn yn amddiffyn y chwarennau thyroid yn effeithlon rhag ymosodiadau hunanimiwn ond nid yw'n effeithio ar imiwnedd systemig [282]. Yn ddiweddar, mae Qiu et al. [283] dogfennu rôl ehangu Tregs a achoswyd gan IDO mewn gwanhau thyroiditis awtoimiwn arbrofol mewn llygod mawr trwy gyfrwng Prunella vulgaris. Dangoswyd bod gweinyddu'r cyfansoddyn llysieuol hwn wedi arwain at IDO1 mRNA a mynegiant protein yn y ddueg a'r coluddyn, yn cynyddu'r gymhareb serwm KYN/TRP a chynhyrchiad IL-10 a TGF- , ac yn hybu ehangu tregs splenig. Yn ddiddorol, roedd lefelau mRNA IDO1 a chymhareb KYN / TRP yn gymaradwy rhwng rheolaethau iach a llygod mawr heb eu trin ag EAT. Fel yr eglurwyd gan yr awduron, roedd y mynegiant IDO1 gwell yn fecanwaith cydadferol, lle ceisiodd llygod mawr ag EAT leihau'r ymateb imiwn hunan-weithredol ar ddechrau'r afiechyd. Mae'n debygol bod y mecanweithiau gwrth-reoleiddio hyn wedi'u disbyddu yn ystod datblygiad EAT, gan arwain at leihad mewn mynegiant IDO1 i'r lefel a ganfyddir mewn anifeiliaid iach.

Yng ngoleuni'r ychydig astudiaethau uchod, mae'n ymddangos y gallai'r mynegiant IDO1 lleol amddiffyn y chwarennau thyroid yn effeithlon rhag ymosodiadau hunanimiwn. Cefnogir y rhagdybiaeth hon gan astudiaeth a gynhaliwyd ar feinwe carcinomas thyroid a llinellau celloedd carcinoma thyroid [284]. Roedd mynegiant genynnau IDO1 yn uwch yn y meinwe carcinoma thyroid o'i gymharu â thyroid arferol, ac roedd yn gysylltiedig â dwysedd Foxp3 a Tregs yn y micro-amgylchedd tiwmor. Mynegwyd IDO1 hefyd mewn llinellau celloedd canser thyroid dynol in vitro, ac mewn llinell gell gyda'r mynegiant IDO1 uchaf, canfuwyd y lefel KYN uwch hefyd yn y cyfrwng diwylliant celloedd, gan nodi gweithgaredd IDO1 swyddogaethol. Arweiniodd cyd-ddiwylliant y llinell gell hon â lymffocytau T wedi'i actifadu at rwystro ymlediad lymffocytau, a chynyddwyd gwahaniaethu Tregs. Cyfryngwyd yr effaith imiwn-reoleiddio uchod gan y ffactor hydawdd—KYN.

Yn ôl ein gwybodaeth orau, yn y llenyddiaeth sydd ar gael, nid oes data hyd yn hyn yn ymwneud ag arwyddocâd actifadu KP wedi'i gyfryngu gan IDO yn natblygiad a dilyniant endocrinopathïau awtoimiwn eraill, ac eithrio'r astudiaeth gan Gupta et al. [285], gan ddangos adweithedd IDO1 mewn dwythellau pancreatig cleifion â pancreatitis awtoimiwn math 2.

5. Casgliadau a Safbwyntiau ar gyfer y Dyfodol

Mae clefydau awtoimiwn fel arfer yn deillio o golli hunan-oddefiad, sy'n arwain at gynhyrchu lymffocytau hunan-adweithiol a chynhyrchu awto-wrthgyrff sy'n achosi niwed i feinwe. Mae actifadu KP trwy gyfrwng IDO wedi bod yn bwysig wrth gysylltu prosesau imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol, megis atal ymatebion celloedd T i symbyliad antigenig, modiwleiddio swyddogaethau APC, cynhyrchu a chynnal gweithgaredd atalydd Treg, ac atal llid prolidiol. cynhyrchu cytocinau. Felly, mae trin echel IDO1 / KYN / AhR yn ymddangos yn strategaeth addawol i drin ystod o glefydau awtoimiwn cronig, gan gynnwys endocrinopathi awtoimiwn. Er bod y rhan fwyaf o'r astudiaethau sy'n dangos perthynas rhwng newidiadau i fetaboledd TRP trwy KP ac imiwn-reoleiddio wedi'u cynnal mewn vitro neu fodelau anifeiliaid arbrofol, mae nifer o'r data a gasglwyd yn nodi y gellir eu trosglwyddo i fodau dynol. Mae hyn yn agor posibiliadau diddorol ar gyfer cymwysiadau therapiwtig inducers IDO1 mewn amodau, lle mae mecanweithiau imiwnooddefgarwch yn methu, megis endocrinopathïau hunanimiwn. Ar ei ben ei hun, neu ar y cyd â therapïau eraill sy'n bodoli eisoes, gallai'r dull hwn greu cyfuniad therapiwtig newydd, a fydd yn cynnwys sawl agwedd ar y broses pathogenig, gan ddarparu amddiffyniad mwy cyflawn ac ataliad posibl y clefyd.

Cyfraniadau Awdur:

Cysyniadoli, AK; ysgrifennu - paratoi drafft gwreiddiol, AK; delweddu, AK; ysgrifennu — adolygu a golygu, IK Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu:

Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Argaeledd Data:

Ddim yn berthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau:

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Wang, L. ; Wang, FS; Gershwin, ME Clefydau hunanimiwn dynol: diweddariad cynhwysfawr. J. Intern. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. Rose, NR Rhagweld ac Atal Clefyd Awtoimiwn yn yr 21ain Ganrif: Adolygiad a Rhagolwg. Yn. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G. ; Campennì, A. Afiechydon endocrin awtoimiwn. Minnau. Endocrinol. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A. ; Ferrari, SM; Corrado, A. ; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Anhwylderau thyroid awtoimiwn. Autoimmun. Parch 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Anhwylderau thyroid awtoimiwn. Endocrinol ISRN. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, clefyd L. Graves. N. Saesneg. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. Vaidya, B. ; Pearce, SH Diagnosis a rheoli thyrotoxicosis. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A. ; Fallahi, P.; Elia, G. ; Ragusa, F. ; Papro, SR; Ruffilli, I. ; Patrizio, A.; Gonella, D.; Giusti, C.; Virili, C. ; et al. Clefyd Beddau: Amlygiadau clinigol, pathogenesis imiwnedd (cytocinau a chemocinau) a therapi. Arfer Gorau. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E. ; Petrocelli, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Mae ffactorau genetig ac amgylcheddol yn effeithio ar ddechrau diabetes mellitus math 1. Pediatr. Diabetes 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Amrywiadau yn nifer yr achosion o ddiabetes math 1 yn yr Unol Daleithiau rhwng 2001 a 2015: Astudiaeth hydredol. Med BMC. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, YH; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J. ; Lernmark, Å.; Hagopaidd, WA; Rewers, MJ; Hi, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. Nifer yr achosion 6-blwyddyn o awto-wrthgyrff sy'n gysylltiedig â diabetes mewn plant sy'n wynebu risg enetig: Astudiaeth TEDDY. Diabetoleg 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O. ; Simell, T. ; Lempainen, J. ; Steck, A. ; Winkler, C.; Ilonen, J. ; Veijola, R.; Knip, M. ; et al. Trosi sero i awto-wrthgyrff ynysoedd lluosog a risg o symud ymlaen i ddiabetes mewn plant. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, YH; Lernmark, Å.; et al. Camau diabetes math 1 presymptomatig: Datganiad gwyddonol o JDRF, y Gymdeithas Endocrinaidd, a Chymdeithas Diabetes America. Gofal Diabetes 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husbye, ES; Anderson, Llsgr.; Kämpe, O. Syndromau Polyendocrin awtoimiwn. N. Saesneg. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Syndromau polyendocrine awtoimiwn. Autoimmun. Parch 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben- Skowronek, I. ; Michalczyk, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Syndromau Awtoimiwn Polyglandwlaidd Math III mewn plant â diabetes mellitus math 1. Ann. Amaeth. Amgylch. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C. ; Presotto, F. ; Furmaniak, J. Epidemioleg, pathogenesis, a diagnosis o glefyd Addison mewn oedolion. J. Endocrinol. Ymchwilio. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B. ; Kerschensteiner, M.A.; Korn, T. Rôl yr ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol yn ystod sglerosis ymledol. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, AS Imiwnedd Addasol a Cynhenid ​​mewn Psoriasis ac Anhwylderau Llidiol Eraill. Blaen. Imiwnol. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Pan, L. ; Lu, AS; Wang, JH; Xu, M. ; Yang, SR Pathogenesis imiwnolegol a thrin lupus erythematosus systemig. Byd J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E. ; Delfino, DV; Celloedd Fierabracci, A. NK mewn clefydau hunanimiwn: Cysylltu ymatebion imiwnedd cynhenid ​​ac addasol. Autoimmun. Parch 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Mecanweithiau imiwnopathogenig o glefyd hunanimiwn systemig. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G. ; Ragusa, F. ; Ruffilli, I. ; Papro, SR; Antonelli, A. Anhwylderau hunanimiwn thyroid a chanser. Semin. Biol Canser. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Haul, L. ; Xi, S.; Efe, G. ; Li, Z. ; Gang, X. ; Haul, C. ; Guo, W. ; Wang, G. Dau i Tango: Deialog rhwng Imiwnedd Ymaddasol ac Imiwnedd Cynhenid ​​mewn Diabetes Math 1. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, YH; Routy, B. ; Graziani, GM; Mehraj, V. Mae Llwybr Kynurenine yn Gleddyf Dwy Ymyl mewn Safleoedd Breintiedig Imiwnedd a Chanser: Goblygiadau ar gyfer Imiwnotherapi. Int. J. Tryptoffan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E. ; Díaz, A. ; Melero, I. Imiwneiddiad wedi'i gyfeirio trwy'r llwybr kynurenine: Dull biocemegol a phathoffisiolegol. Adv. Clin. Cemeg. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, Metabolaeth Tryptoffan PP mewn Llid: O Fiomarciwr i Darged Therapiwtig. Blaen. Imiwnol. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y. ; Vécsei, L. Y system kynurenine ac immunoregulation. J. Nerfol. Trawsyr. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. Bo, L. ; Guojun, T.; Li, G. Echel Niwro-imiwnedd Ehangu: sCD83-Indoleamine 2,3-Llwybr Dioxygenase-Kynurenine a Diweddariadau o Lwybr Kynurenine mewn Clefydau Niwrolegol. Blaen. Imiwnol. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C. ; Volpi, C.; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Metaboledd asid amino fel targed cyffuriau mewn clefydau hunanimiwn. Autoimmun. Dat. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com