Sirtuins Mewn Iechyd A Chlefyd yr Arennau Ⅱ

Sirtuins mewn ffisioleg mamalaidd

Mae astudiaethau cychwynnol o SIRTs wedi canolbwyntio ar nodi swbstradau penodol ar gyfer eu gweithgaredd ensymatig, i ddatgelu eu cyfraniadau unigryw i brosesau cellog amrywiol. Wrth i ddealltwriaeth SIRTs barhau i esblygu, mae patrymau sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu bod SIRTs yn rheoleiddio clystyrau swyddogaethol o broteinau targed, gan drefnu ymatebion ffisiolegol manwl ar draws prosesau cellog lluosog, gan gynnwys rheoleiddio metabolaidd, straen ocsideiddiol, goroesiad celloedd, a chynnal sefydlogrwydd genomau. rhyw. Mae eu cyfranogiad mewn llwybrau biolegol amlochrog yn sefydlu SIRTs fel rheolyddion allweddol homeostasis cellog.

Cliciwch i Cistanche am glefyd yr arennau

rheoleiddio metabolig

I ddechrau denodd SIRT sylw am ei effeithiau buddiol wrth fodiwleiddio cyfyngiad calorig, yr unig ymyriad ffisiolegol i ymestyn oes mewn amrywiol fodelau arbrofol. Mae astudiaethau manwl wedi egluro'r rhwydwaith o broteinau rheoleiddio SIRT sy'n rheoli homeostasis ynni, gan ddangos bod pob SIRT yn rheoleiddio metaboledd cellog i raddau amrywiol.

Mae rôl bosibl SIRT3 mewn metaboledd cellog wedi cael sylw eang oherwydd ei leoleiddio mitocondriaidd amlwg. Yn benodol, canfuwyd bod SIRT3 yn rheoleiddio dad-asetio a thrawsgrifio targedau lluosog o fewn y cymhleth cadwyn cludo electronau (ETC) trwy ddadsetylu protein ribosomaidd mitocondriaidd 10 (MRPL10). Mae SIRT3 yn cydlynu homeostasis metabolig trwy ysgogi -ocsidiad asid brasterog a chynhyrchu corff ceton. Mae SIRTs niwclear hefyd yn chwarae rhan mewn rheoleiddio metabolaidd. Mae SIRT1 yn rheoleiddio gweithgaredd ffactorau trawsgrifio, gan gynnwys derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR ), cydysgogydd derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome 1- (cydysgogydd gama derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome 1- , PGC{{14} } ) a ffactorau trawsgrifio math O blwch pen fforch (FOXO), sy'n rheoleiddio llwybrau lluosog, gan gynnwys metaboledd lipid, homeostasis glwcos, a Gluconeogenesis. Mae SIRT6 yn atal gweithgaredd trawsgrifio ffactor hypocsia-anwythol 1 (HIF-1 ) trwy ddadwenwyno H3K9 yn yr hyrwyddwr HIF-1, gan felly atal mynegiant genynnau glycolysis a thrwy hynny wasanaethu fel prif reoleiddiwr glwcos cartrefostasis. ffactorau rheoleiddio. Mae'r mecanwaith hwn yn galluogi SIRT6 i gynnal llif glwcos yn effeithlon i'r cylch TCA o dan amodau maethol arferol. Mae dileu SIRT6 mewn celloedd myeloid yn rhagdueddiad llygod i anoddefiad glwcos ac ymwrthedd i inswlin.

Deinameg mitocondriaidd a biogenesis

Mae mitocondria yn organynnau hollbresennol, ond mae eu morffoleg a'u nifer yn amrywio'n fawr ymhlith meinweoedd ac yn newid yn gyflym gyda chyflenwad maetholion. Mae mitocondria yn bodoli mewn rhwydweithiau deinamig y mae eu morffoleg yn cael ei bennu gan ddigwyddiadau gwrthwynebol ymholltiad ac ymasiad (Ffig. 3b), a reolir yn dynn i reoleiddio allbwn ynni.

Mae ymholltiad yn achosi mitocondria i rannu, gan gynhyrchu mitocondria llai, a thrwy hynny gynyddu màs cyffredinol yr organelle a chaniatáu cynnydd cyflym yn y cyflenwad ynni. Fodd bynnag, mae mitocondria llai wedi cynyddu tueddiad i ddadbolaru pilen a difrod ocsideiddiol. Mae'r mecanwaith moleciwlaidd o rannu yn cynnwys recriwtio protein sytoplasmig sy'n gysylltiedig â dynamin 1 (Drp1) i'r bilen mitocondriaidd allanol. Mae Drp1 yn clymu i'r ffactor ymholltiad mitocondriaidd (Mff), ac mae'r cymhlyg sy'n deillio o hyn yn ffurfio strwythur tebyg i gylch o amgylch y mitocondria, gan dorri'r organelle.

Mewn cyferbyniad, mae ymasiad yn achosi rhwydwaith mitocondriaidd rhyng-gysylltiedig sy'n gwanhau effeithiau gwenwynig rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a gynhyrchir yn ystod metaboledd arferol ac yn ffafrio cynhyrchu ynni parhaus. Mae ymasiad yn digwydd trwy hunan-gynulliad GTPases, sef proteinau ymasiad mitocondriaidd (Mfn1 a Mfn2) ac atroffi optig 1 (Opa1), ar y pilenni mitocondriaidd mewnol ac allanol. Mae SIRT1 a SIRT3 yn hyrwyddo ymasiad mitocondriaidd trwy ddadacetylu Mfn2 ac Opa1 yn uniongyrchol yn y drefn honno, tra bod SIRT6 yn hyrwyddo ymasiad mitocondriaidd trwy atal ffosfforyleiddiad Drp1 trwy kinase protein Rho-gysylltiedig 1 (ROCK1).

Mae nifer y mitocondria o fewn cell hefyd yn dibynnu ar brosesau gwrthgyferbyniol biogenesis a mitophagi. Biogenesis mitocondriaidd yw aileni mitocondria newydd a chaiff ei reoli'n bennaf gan PGC1. Gall SIRT1 reoli biogenesis mitocondriaidd trwy ddad-asylu PGC1 yn uniongyrchol, tra gall SIRT6 achosi dadasetyleiddiad PGC1 yn anuniongyrchol. Mae SIRT3 yn ysgogi mynegiant PGC1 mewn modd sy'n dibynnu ar brotein kinase wedi'i actifadu gan AMP (AMPK), a thrwy hynny hyrwyddo biogenesis mitocondriaidd.

Mae Mitophagy yn broses rheoli ansawdd sy'n gwahanu mitocondria sydd wedi'i ddifrodi oddi wrth rwydweithiau iach i'w gwaredu. Gall SIRT1 a SIRT3 gymell yn uniongyrchol y kinase tybiedig kinase 1 (PINK1) a achosir gan kinase serine/treonine a achosir gan PTEN (PINK1) - ffagocytosis mitotig sy'n ddibynnol ar barkin, ac yn anuniongyrchol trwy fecanweithiau fel deacetylation FOXO1/3. Mae SIRT1 hefyd yn lleihau Mynegiant y targed mamalaidd o rapamycin (mTOR) ac yn achosi ffagocytosis mitocondriaidd. Mae SIRT3 yn gwella ffagocytosis mitocondriaidd yn anuniongyrchol trwy actifadu AMPK a chynyddu potensial pilen mitocondriaidd. Hyd yn hyn, ni adroddwyd am rôl SIRT6 mewn mitophagi.

straen ocsideiddiol

Yn aml, ensymau a adrannau isgellog sy'n gysylltiedig â rheoleiddio metabolig yw'r cynhyrchwyr mwyaf o ROS, sy'n cael eu clirio yn y pen draw gan y system gwrthocsidiol mewndarddol. Mae difrod ocsideiddiol yn digwydd pan fydd cynhyrchiad ROS yn fwy na chynhwysedd chwilota ensymau gwrthocsidiol cellog ac yn chwarae rhan allweddol wrth sbarduno cyflyrau pathogenig lluosog mewn gwahanol organau.

Mae SIRTs yn gweithio'n synergyddol i synhwyro a gwella amddiffyniad gwrthocsidiol mewngellol yn gyflym (Ffigur 3c). Gall SIRT1 a SIRT6 actifadu gwahaniad y ffactor trawsgrifio ffactor niwclear-erythroid 2-ffactor cysylltiedig 2 (Nrf2) oddi wrth y protein ataliol Keap1, gan ysgogi mynegiant genynnau gwrthocsidiol. Ar ben hynny, mae SIRT1 a SIRT3 yn actifadu sawl aelod o'r teulu FOXO sy'n ymwneud â rheoleiddio straen ocsideiddiol. Gall FOXO1 glirio ROS gormodol trwy reoleiddio genynnau targed i lawr yr afon fel superoxide dismutase 2 (SOD2) a catalase. Yn ogystal, mae SIRT1, SIRT3, a SIRT6 wedi'u dadasetylu, gan atal gweithrediad y ffactor trawsgrifio NF-κB. Mae'r mecanwaith hwn yn cyfyngu ar uwch-reoleiddio genynnau pro-ocsidiol sy'n hyrwyddo cynhyrchu ROS.

Mitocondria, safle ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, yw prif ffynhonnell gellog ROS ac maent yn arbennig o agored i niwed a achosir gan ROS. Mae SIRTs Mitocondriaidd yn hyrwyddo actifadu ensymau penodol sy'n ymwneud â chlirio ROS. Yn benodol, mae'r SIRT3 deacetylase SOD2 yn hwyluso ysbwriel superoxide a isocitrate dehydrogenase 2, sy'n hyrwyddo adfywiad gwrthocsidyddion ac yn cataleiddio pwyntiau rheoleiddiol allweddol yn y cylch asid tricarboxylic (TCA).

Difrod DNA ac apoptosis

Pan na all y system dadwenwyno gwrthocsidiol gynnal ROS ar lefel oddefadwy, gall amgylchedd pro-ocsidiol mewngellol gormodol ysgogi difrod DNA helaeth ac anadferadwy, gan gynnwys addasiadau sylfaen, croes-gysylltiadau DNA, a thoriadau llinyn sengl neu ddwbl. hyrwyddo marwolaeth celloedd yn y pen draw. Mae gan SIRT niwclear rôl amddiffynnol wrth amddiffyn DNA rhag difrod. Rheoleiddio amserol o atgyweirio DNA gan SIRT1 a SIRT6. Mae dadacetyliad SIRT1 o SIRT6 yn K33 yn rhagflaenu polymeriad SIRT6 a chydnabod toriadau DNA llinyn dwbl, gan arwain at ailfodelu cromatin lleol. Ymhellach, mae SIRT1 yn antagonizes toriadau llinyn DNA trwy Ku70 deacetylation.

Mae gan SIRT hefyd rolau amlochrog mewn amddiffyn apoptosis. Mewn celloedd mesangial, mae SIRT1 yn atal apoptosis trwy actifadu p53 a Smad7. Mae SIRT1 hefyd yn lleihau apoptosis podocyte glomerwlaidd trwy ataliad dibynnol FOXO o Bim, penderfynydd allweddol wrth gychwyn y llwybr apoptotig cynhenid. Mae SIRT3 yn cael effeithiau gwrth-apoptotig trwy reoli cronni ROS, tra bod SIRT6 yn amddiffyn celloedd rhag apoptosis trwy reoleiddio signalau Notch a'r cytoskeleton actin.

Autophagy

Mae awtophagy yn broses a reoleiddir yn dynn sy'n caniatáu gwaredu proteinau wedi'u haddasu'n annormal, agregau, ac organynnau wedi'u difrodi trwy ddiraddiad lysosomaidd, a thrwy hynny amddiffyn celloedd rhag apoptosis. Mae SIRTs yn cymryd rhan yn y broses o reoleiddio'r broses awtophagi trwy ddad-asylu proteinau hanfodol y mecanwaith awtoffagi yn uniongyrchol yn ogystal â thrwy fecanweithiau anuniongyrchol.

Mae newyn yn actifadu SIRT1, sydd yn ei dro yn dadacetylates cydrannau autophagy, gan gynnwys Atg5, Atg7, ac LC3. Mae SIRT1 hefyd yn actifadu awtoffagi trwy ddadelfennu Mfn2 mewn mitocondria. Mae data presennol yn dangos y gall SIRT3 a SIRT6 reoleiddio awtoffagi trwy actifadu llwybrau signalau lluosog i lawr yr afon. Mae SIRT3 yn cynyddu mynegiant Beclin-1 a LC3II mewn celloedd tiwbaidd arennol trwy is-reoleiddio llwybr Notch-1–Hes-1, a thrwy hynny hyrwyddo awtoffagi a llwybr signalau ERK-CREB. Yn yr un modd, mae gorfynegiant SIRT6 yn achosi awtoffagi trwy wanhau'r llwybr signalau ffactor twf tebyg i inswlin (IGF)-Akt-mTOR; fodd bynnag, mae angen astudiaeth bellach ar ei fecanwaith moleciwlaidd.

heneiddrwydd cellog

Mae heneiddedd cellog yn ffurf sefydlog o arestiad cylchred celloedd a achosir gan fyrhau telomere yn ystod heneiddio tymhorol a chan ysgogiadau mewndarddol ac alldarddol lluosog. Mae Senescence yn broses ddeinamig, aml-gam lle mae celloedd yn mynd trwy newidiadau sylweddol mewn mynegiant genynnau, yn dod yn anymatebol i signalau sy'n hybu twf, ac yn datblygu ffenoteip cyfrinachaidd cymhleth sy'n gysylltiedig â heneiddedd (SASP). Er bod dadlau o hyd, mae tystiolaeth gynyddol yn dangos bod SIRT yn lleddfu heneiddio cellog yn bennaf trwy reoleiddio epigenetig o drawsgrifio genynnau, hyrwyddo awtophagi, a gwella atgyweirio difrod DNA.

Gall SIRT1 gynnal asetyleiddiad H3K9 a H4K16, a thrwy hynny atal mynegiant cydrannau pro-inflammatory SASP IL-6 ac IL-8. Yn ogystal, mae SIRT1 yn antagonizes heneiddedd cellog drwy fireinio llwybr signalau ERK a rheoleiddio deacetylation LKB1 a'i tharged protein AMPK i lawr yr afon. Mae SIRT6 yn rhwymo telomeres, a gall atal SIRT6 achosi niwed a heneiddedd telomere, sy'n gysylltiedig â goracetylation H3K9 telomerig a rhwymiad protein 1 (53BP1) telomerig. Yn ogystal, mae SIRT6 yn cyfyngu ar arestiad cylchred celloedd trwy ddiraddiad proteasomal o p27Kip1, aelod o'r teulu atalydd kinase sy'n dibynnu ar gylchred gell, a thrwy hynny ohirio heneb. Yn y pen draw, mae SIRT3 yn sefydlogi heterochromatin trwy ryngweithio â phroteinau amlen niwclear a phroteinau sy'n gysylltiedig â heterochromatin, a thrwy hynny wrthsefyll heneiddio, lleddfu straen ocsideiddiol, a hyrwyddo awtophagi.

Llid ac ymateb imiwn

Cysyniad sy'n dod i'r amlwg mewn bio-ynni yw continwwm metaboledd cellog gyda recriwtio ac actifadu celloedd imiwnedd a llid. Er bod ymchwil ar rôl SIRT mewn llid yn ei gamau cynnar o hyd, mae tystiolaeth gynyddol yn awgrymu bod lefelau NAD + a thrawsgrifiad SIRT a / neu lefelau protein yn cael eu lleihau'n barhaus mewn meinweoedd penodol yn ystod llid cronig. Mae'r gallu i atal actifadu NF-κB yn rhoi gweithgaredd gwrthlidiol cryf SIRT1 mewn sawl math o gelloedd. Mae SIRT1 hefyd yn rheoleiddio llid trwy ddadwenwyno blwch grŵp symudedd uchel 1 (HMGB1). Mae'n brotein strwythurol di-histone sydd wedi'i gadw'n fawr ac sydd fel arfer wedi'i leoli yn y cnewyllyn ac sy'n cynnal strwythur a swyddogaeth cromosomau. Mae colli SIRT1 yn cynyddu asetyleiddiad HMGB1 ac yn rhyddhau i'r gofod allgellog, gan achosi rhaeadrau signalau sy'n arwain at lid systemig. Mae actifadu SIRT1 a SIRT3 hefyd yn cael effeithiau gwrthlidiol, megis lleihau cynhyrchiant ffactor necrosis tiwmor (TNF) gan macroffagau a monocytes yn ystod llid acíwt. Mae dileu SIRT1 cell-benodol â myeloid yn gwaethygu camweithrediad organau a marwolaethau mewn modelau arbrofol o lid systemig. Mae SIRT3 yn lleihau llid trwy reoleiddio'r inflammasome NLRP3, a thrwy hynny atal straen ocsideiddiol a chytocinau pro-llidiol. Mewn model o lygoden garreg yn yr arennau, arweiniodd ergydio genynnau SIRT3 at ostyngiad mewn celloedd B preswyl yn yr aren a chynnydd mewn ymdreiddiad macrophage a granulocyte, gan awgrymu bod mynegiant SIRT3 yn effeithio ar dirwedd celloedd imiwnedd y meinwe.

Nododd astudiaeth yn 2023 fecanweithiau lle mae aflonyddwch mitocondriaidd yn gysylltiedig â llid yn ystod anaf i'r arennau. Canfu ymchwilwyr fod gollyngiadau cytoplasmig o RNA mitocondriaidd (mtRNA) ac actifadu'r derbynnydd adnabod patrwm cytoplasmig protein genyn 1 retinoig-anwythadwy (RIG1, a elwir hefyd yn DDX58) yn arwain at recriwtio sefydliad celloedd llidiol. Mae derbynyddion tebyg i RIG yn synwyryddion allweddol o haint firaol neu facteriol, a gall actifadu llwybrau synhwyro RNA cytoplasmig dibynnol RIG achosi cyflwr pro-llidiol. Gall gallu mtRNA i gymell actifadu’r llwybr signalau pro-llidiol hwn fod o ganlyniad i darddiad endosymbiotig mitocondria, a ddatblygodd o facteria ac a oedd yn rhannu motiffau adeileddol wedi’u cadw â phrocaryotau. Gall ychwanegu rhagflaenyddion NAD + adfer lefelau NAD +, gwella swyddogaeth mitocondriaidd, ac atal niwed i'r arennau. Mae'r canfyddiad hwn yn awgrymu y gall SIRTs, yn benodol SIRT3, chwarae rhan amddiffynnol trwy gynnal cywirdeb mitocondriaidd ac atal gollyngiadau RNA mitocondriaidd.

Sut Mae Cistanche yn Trin Clefyd yr Arennau?

Cistancheyn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd traddodiadol a ddefnyddiwyd ers canrifoedd i drin cyflyrau iechyd amrywiol, gan gynnwysarenclefyd. Mae'n deillio o'r coesau sych oCistancheanialwch, planhigyn sy'n frodorol i anialwch Tsieina a Mongolia. Prif gydrannau gweithredol cistanche ywffenylethanoidglycosidau, echinacoside, aacteosid, y canfuwyd eu bod yn cael effeithiau buddiol ar iechyd yr arennau.

Mae clefyd yr arennau, a elwir hefyd yn glefyd arennol, yn cyfeirio at gyflwr lle nad yw'r arennau'n gweithio'n iawn. Gall hyn arwain at groniad o gynhyrchion gwastraff a thocsinau yn y corff, gan arwain at symptomau a chymhlethdodau amrywiol. Gall Cistanche helpu i drin clefyd yr arennau fel trwy sawl mecanwaith.

Yn gyntaf, canfuwyd bod gan cistanche briodweddau diuretig, sy'n golygu y gall gynyddu cynhyrchiant wrin a helpu i ddileu cynhyrchion gwastraff o'r corff. Gall hyn helpu i leddfu'r baich ar yr arennau ac atal tocsinau rhag cronni. Trwy hybu diuresis, gall cistanche hefyd helpu i Leihau pwysedd gwaed uchel, un o gymhlethdodau cyffredin clefyd yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau gwrthocsidiol. Mae straen ocsideiddiol, a achosir gan anghydbwysedd rhwng cynhyrchu radicalau rhydd ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol y corff, yn chwarae rhan allweddol yn natblygiad clefyd yr arennau. ies yn helpu i niwtraleiddio radicalau rhydd a lleihau straen ocsideiddiol, a thrwy hynny amddiffyn yr arennau rhag difrod. Mae'r glycosidau ffenylethanoid a geir mewn cistanche wedi bod yn arbennig o effeithiol wrth chwilio am radicalau rhydd ac atal perocsidiad lipid.

Yn ogystal, canfuwyd bod cistanche yn cael effeithiau gwrthlidiol. Mae llid yn ffactor allweddol arall yn natblygiad a dilyniant clefyd yr arennau. Mae priodweddau gwrthlidiol Cistanche yn helpu i leihau cynhyrchiad cytocinau pro-llidiol ac yn atal actifadu llwybrau gorfodol llid, gan liniaru llid yn yr arennau.

Ar ben hynny, dangoswyd bod cistanche yn cael effeithiau imiwnofodwlaidd. Mewn clefyd yr arennau, gall y system imiwnedd gael ei dadreoleiddio, gan arwain at lid gormodol a niwed i feinwe. Mae Cistanche yn helpu i reoleiddio'r ymateb imiwn trwy fodiwleiddio cynhyrchiad a gweithgaredd celloedd imiwnedd, megis celloedd T a macroffagau. Mae'r rheoliad imiwnedd hwn yn helpu i leihau llid ac atal niwed pellach i'r arennau.

Ar ben hynny, canfuwyd bod cistanche yn gwella swyddogaeth arennol trwy hyrwyddo adfywiad tiwbiau arennol â chelloedd. Mae celloedd epithelial tiwbaidd arennol yn chwarae rhan hanfodol wrth hidlo ac adamsugno cynhyrchion gwastraff ac electrolytau. Mewn clefyd yr arennau, gall y celloedd hyn gael eu niweidio, gan arwain at ddifrodi swyddogaeth arennol. Mae gallu Cistanche i hyrwyddo adfywiad y celloedd hyn yn helpu i adfer gweithrediad arennol priodol a gwella iechyd cyffredinol yr arennau.

Yn ogystal â'r effeithiau uniongyrchol hyn ar yr arennau, canfuwyd bod cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill yn y corff. Mae'r agwedd gyfannol hon at iechyd yn arbennig o bwysig mewn clefyd yr arennau, gan fod y cyflwr yn aml yn effeithio ar organau a systemau lluosog. dangoswyd bod che yn cael effeithiau amddiffynnol ar yr afu, y galon, a'r pibellau gwaed, y mae clefyd yr arennau yn effeithio arnynt yn gyffredin. Trwy hybu iechyd yr organau hyn, mae cistanche yn helpu i wella gweithrediad cyffredinol yr arennau ac atal cymhlethdodau pellach.

I gloi, mae cistanche yn feddyginiaeth lysieuol Tsieineaidd draddodiadol a ddefnyddir ers canrifoedd i drin clefyd yr arennau. Mae gan ei gydrannau gweithredol effeithiau diuretig, gwrthocsidiol, gwrthlidiol, imiwnofodwlaidd ac adfywiol, sy'n helpu i wella swyddogaeth arennol ac amddiffyn yr arennau rhag difrod pellach. , mae cistanche yn cael effeithiau buddiol ar organau a systemau eraill, gan ei wneud yn ddull cyfannol o drin clefyd yr arennau.