Modiwleiddio Sirtuins: Strategaeth Addawol ar gyfer Namau Niwrowybyddol sy'n Gysylltiedig â HIV Rhan 2

Yn ddiddorol, mae Campestrini et al. [23] canfuwyd bod mRNA o lefelau Bcl-2 wedi'u huwchreoleiddio ar ôl llinell gell lymffosyt T ddynol 72 h wedi'i thrin gan Tat (Jurkat). Serch hynny, maent yn defnyddio HIVTat clade C, sydd â newid R57S o'i gymharu â clâd B ac yn amharu ar y nifer sy'n cymryd celloedd Tat [50].

Lymffocytau yw un o'r celloedd imiwnedd pwysig yn y corff dynol, sy'n gyfrifol am frwydro yn erbyn goresgyniad firysau a bacteria amrywiol. Cof dynol yw gallu'r ymennydd dynol i gofio ac adalw gwybodaeth. A yw'r ddau yn amherthnasol? Mae cysylltiad penodol rhwng lymffocytau a chof.

Mae astudiaethau wedi dangos, pan fyddwn yn profi rhai digwyddiadau neu'n agored i rai ysgogiadau, y bydd y system imiwnedd yn cychwyn cyfres o adweithiau, gan gynnwys gweithgaredd lymffocytau. Yn y broses hon, mae lymffocytau'n cynhyrchu sylweddau o'r enw cytocinau, a all effeithio ar weithgaredd y system nerfol. Mae hyn yn golygu y gall gweithgaredd lymffocytau hyrwyddo'r cysylltiad rhwng niwronau yn y corff dynol a gwella'r broses o storio ac adalw cof.

Yn ogystal, gall lymffocytau T mewn lymffocytau hefyd gymryd rhan yn uniongyrchol yn amddiffyniad imiwnedd yr ymennydd i atal pathogenau rhag goresgyn ac achosi adweithiau llidiol. Mae'r effaith amddiffynnol hon yn arwyddocaol iawn i iechyd yr ymennydd dynol a chynnal y cof. Ar ôl dod i gysylltiad â'r un pathogen dro ar ôl tro, bydd lymffocytau T yn ffurfio atgofion yn raddol, fel y tro nesaf y deuir ar draws y pathogen, gall y corff dynol ymateb yn gyflymach i'r system imiwnedd, a thrwy hynny leihau'r tebygolrwydd o haint.

Felly, gall amddiffyn iechyd lymffocytau a chynnal swyddogaeth arferol y system imiwnedd yn dda gynnal amddiffyniad imiwnedd y corff, cynnal iechyd corfforol, ac yn bwysicach fyth, gwella cof. Mae bwyta'n iach, cael digon o gwsg, cryfhau ymarfer corff, a chadw hwyliau hapus i gyd yn ffyrdd o wella lymffocytau a chof. Byddwch yn siwr i gynnal agwedd gadarnhaol a chadw eich corff, ymennydd, a system imiwnedd mewn cyflwr da. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche wella'r cof yn sylweddol oherwydd bod gan Cistanche effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Yn ogystal, awgrymodd sawl adroddiad wahaniaethau mewn effeithiau celloedd rhwng clâd B a C, gyda'r olaf yn llai niwrowenwynig [72]. Felly, awgrymir difrod mitocondrial rhannol, neu MOMP anghyflawn lle mae'r mitocondria heb ei ddifrodi yn dangos lefelau uchel o BCL-2 [54], ond mae angen astudiaethau pellach i gadarnhau'r ddamcaniaeth hon.

I'r gwrthwyneb, gwelir straen ER yn y llwybr apoptotig cynhenid, sy'n deillio i UPR [23]. Mae'r ER yn adnabyddus i raddau helaeth am ei swyddogaethau o draffig protein, plygu, ac aeddfedu.

Mae straen ER yn cael ei gaffael pan fydd ysgogiad yn achosi newid yn y broses brotein swyddogaethol, gan arwain at broteinau heb eu plygu neu eu plygu. Er mwyn atal camweithio, mae ERtriggers yr UPR lle mae rhaeadrau signalau yn cael eu gweithredu i ad-drefnu cynhyrchu protein i fyny'r afon, trawsleoli protein i ER, ac awtoffagy, i adfer proteostasis neu induceapoptosis os na chyrhaeddir homeostasis ER.

Mae'r llwybrau sy'n gysylltiedig ag UPR yn cael eu cynnal gan y proteinau ER bilen PERK, IRE1a, ac ATF6a. Ffosfforyladau PERK is-uned cychwyn cyfieithiad ewcaryotig ffactor 2- (eIF2 ) fel y gellir lleihau synthesis protein a mewnlifiad protein heb ei blygu.

Mae eIF2 yn cymell cyfieithu ATF4 mRNA, sy'n ysgogi mynegiant genynnau o'r proteinau sydd eu hangen ar gyfer cydbwysedd lleihau-ocsidiad; awtoffagi; ac apoptosis fel CCAAT / protein sy'n rhwymo i wella protein homologaidd (CHOP), ataliad twf, a phrotein sy'n achosi difrod DNA (GADD34).

Mae CHOP yn rheoleiddio GADD34, sydd ar yr un pryd yn modiwleiddio derbynnydd marwolaeth 5 (DR5), sy'n recriwtio caspase 8 ar gyfer actifadu BID trwy holltiad, un o'r proteinau pro-apoptotig yn y llwybr mitocondriaidd a drafodwyd uchod [73].

Llwybr signalau arall yw'r un a reoleiddir gan ddaduniad IRE1 o GRP78 a'i actifadu gweithgaredd RNase. Yna, mae IRE1 yn targedu mRNA yr X-box-bindingprotein 1 (XBP1), gan ddileu 26- intron niwcleotid sy'n caniatáu mynegiant ffurf actifedig XBP1.

Mae'r protein hwn yn uwch-reoleiddio genynnau eraill sy'n gysylltiedig â phlygu, cadw a dileu proteinau wedi'u cam-blygu. Yn ogystal, gall IRE1 fynd trwy broses a elwir yn bydredd dibynnol IRE (RIDD) a reoleiddir, lle mae mRNAs yn cael eu diraddio, gan gynnwys y DR5, sef mecanwaith gwrth-apoptotig. Fodd bynnag, mae amodau straen hirfaith yn lleihau effeithiolrwyddRIDD, gan achosi marwolaeth celloedd.

Yn olaf, mae rhaeadru ATF6 yn dechrau gyda'i gludo i'r offer Golgi a holltiad i ryddhau darn o'r enw ATFp50, sy'n trawsleoli i'r cnewyllyn ac yn ysgogi mynegiant genynnau mewn ffordd debyg i XBP1 ond gyda'r gwahaniaeth y mae ATFp50 hefyd yn modylu biogenesis offer Golgi [73].

Yn y cyd-destun hwn, adroddwyd bod straen ER a achosir gan Tat yn arwain at actifadu ymateb protein heb ei blygu (UPR) a nodwyd gan y cynnydd mynegiant genynnau o IRE1, PERK, ac ATF6, ac ar yr un pryd, gwelwyd llofnodion o gamweithrediad mitocondriaidd wedi'i gyfryngu gan y golled. o botensial pilen mitochondrial a caspase 12 a caspase 3 activation [23].

Yn ogystal, yn yr ymennydd dynol, mae effeithiau amlygiad Tat celloedd endothelaidd micro-fasgwlaidd yn cynnwys lefelau protein uwch o IRE1, PERK, ATF6, a Bip / GRP78, a arweiniodd at ROSincrease [70].

Mae celloedd yn dioddef o gynnydd mewn mewnlifiad Ca2+ trwy ryngweithio Tat â derbynnydd N-methyl-Daspartate (NMDAR) [63]. Serch hynny, mae strategaethau i rwystro'r derbynnydd hwn wedi methu â lliniaru HAND [74], gan ddangos bod Tat yn defnyddio llwybrau eraill i amharu ar Ca2+homeostasis. Mae Ca2+ yn cael ei storio yn ER o dan amodau arferol, ac mae ei ryddhad yn cael ei fodiwleiddio gan wahanol ysgogiadau.

Yn ddiweddar, mae tystiolaeth wedi nodi bod ER a mitocondria yn cydgysylltu trwy gymhleth a elwir yn bilenni ER sy'n gysylltiedig â mitocondria, lle mae prosesau cellog yn digwydd, gan gynnwys cludo Ca2+ ac ymsefydlu i farwolaeth celloedd yn ystod straen cellog hirdymor [75].

Ca2+ signalau yw'r rhyngweithiad mwyaf cydnabyddedig rhwng y ddwy organel hyn, gyda chymorth derbynyddion IP3 [76]. Mae'n ymddangos bod y cyfathrebu ER-mitochondria yn ddolen adborth.

Cynnydd mewn lefelau Ca2+ sytosolig o ganlyniad i ryddhad ER oherwydd straen yn achosi aflonyddwch ym mhotensial pilen mitocondriaidd, gan achosi cynnydd mewn cynhyrchiad ROS. Gall straen ER gael ei achosi gan broses aeddfedu protein â nam sy'n cael ei sbarduno gan lefelau uchel o mtROS.

Ymhellach, mae'r nifer sy'n derbyn Mitocondriaidd Ca2+ yn achosi mandwll trawsnewid athreiddedd agoriadol (mPTP) a rhyddhau cytochrome c, sy'n gyrru actifadu caspasau [75], sy'n dynodi bod signalau Ca2+ rhwng ER a mitocondria yn rheoleiddio resbiradaeth cellog. Felly, gallai cynnydd mewn crynodiad Ca2+ sytoplasma arwain at dranc cell.

Roedd arsylwadau mewn niwronau hippocampal llygod mawr embryonig agored Tat yn dangos cynyddiad mewn Ca2+ sytosolig a derbyniad mitocondriaidd, sy'n achosi dadbolariad pilen a marwolaeth celloedd [64].

Nodweddir cynnydd Ca2++ mewngellol a achosir gan Tat gan gam trosiannol cychwynnol IP3- wedi'i gyfryngu ac ail gyfnod estynedig wedi'i gyfryngu gan niwronau ymennydd dynol ffetws NMDARsin [77] a'r derbynnydd dros dro sianel canonaidd llygod mawr Nacc niwronau [77]. 74] sy'n arwain i farwolaeth celloedd.

Mae'r canfyddiadau hyn yn cadarnhau bod Tat yn effeithio ar gyfathrebiad mitochondria-ER trwy ddadreoleiddio homeostasis Ca2+ ac anghydbwysedd proteinau pro a gwrth-apoptotig, gan arwain at gamweithrediad mitocondriaidd, sydd yn ei dro yn ysgogi apoptosis.

Fel y crybwyllwyd o'r blaen, mae treialon clinigol wedi'u cynnal i fynd i'r afael â dadreoleiddio Ca2+ wedi'i gyfryngu gan Tat gan ddefnyddio antagonyddion NMDAR heb ganlyniadau sylweddol yn lliniaru dilyniant HAND [74]. Efallai mai’r rheswm y tu ôl i’r canlyniadau hyn yw’r ffaith mai dim ond un o effeithiau cyfryngol Tat yw dadreoleiddio calsiwm, sy’n cael ei achosi gan ddigwyddiadau lluosog i fyny’r afon.

Felly, gallai strategaeth fod i fynd i'r afael â digwyddiad lle mae'r rhan fwyaf o'r llwybrau tarfu yn cydgyfeirio ac yn allweddol i niwroddirywiad, megis camweithrediad mitocondriaidd, ac i fynd i'r afael â'i foleciwlau rheoleiddiwr fel sirtuins.

5. Sirtuins

Mae Sirtuin1-7 yn rhan o deulu o broteinau histones deacetylases dosbarth III. Mae pob SIRTsyn ensymau dibynnol NAD+-ac yn cymryd rhan mewn amrywiaeth o ddigwyddiadau cellog megis mynegiant genynnau, atgyweirio DNA, a heneiddio [78].

Maent yn cyflwyno amrywiaeth o swyddogaethau a dosbarthiad cellog oherwydd gwahaniaethau strwythurol mewn terfynell N- a C. Mae gan graidd catalytig SIRTs ddau is-faes: parth Rossmann-fold a sinc-rhwymo.

Mae swbstrad a NAD+ yn rhwymo i'r hollt gweithredol rhwng y ddau is-faes. Mae'r rhyngweithio rhwng craidd catalytig, swbstrad, a NAD + yn achosi newid cydffurfiad sy'n arwain at gau hollt gweithredol [79].

Y gweithgaredd catalytig â nodweddion da yw deacetylation lysin, ond daeth sawl arbrawf i'r casgliad y gall SIRT5 hefyd ddileu grwpiau succinyl a malonyl a bod SIRT4 yn ADP-ribosyltransferase [80]. Mae SIRT1 a SIRT2 i'w cael yn y cnewyllyn a'r cytoplasm, tra bod SIRT3 wedi'i leoli'n bennaf mewn mitochonria. . Yn wir, mae hyn yn helpu i gyfyngu ar eu swbstradau gan nad oedd SIRTs yn ffafrio dilyniant protein.

Fodd bynnag, rhaid i weddillion acetyllysine fod o fewn loopor -helices i fod yn hygyrch i adwaith deacetylation [80]. Er gwaethaf y swbstrad-benodol ymddangosiadol o SIRTs, datgelwyd mai dim ond SIRT1, SIRT2, a SIRT3 all deacetylateTat [31], sy'n profi rhyngweithio uniongyrchol a allai arwain at newidiadau yn swyddogaeth SIRTs hyn tuag at swbstradau eraill.

Felly, yn yr adolygiad hwn, rydym yn rhoi sylw i'r tri moleciwlau uchod yn unig, a dangosir y llwybrau a reoleiddir gan SIRTs yn Ffigur 2.

5.1. Sirtuins mewn Clefydau Niwro-ddirywiol

Mynegir sirtuins 1-7 yn yr ymennydd ar wahanol raddau. SIRT1 a SIRT2 yw'r rhai mwyaf cyffredin yn y meinwe hon, ond mae SIRT1 wedi'i fynegi'n fawr mewn niwronau, tra bod SIRT2 yn doreithiog mewn oligodendrocytes.

Y sirtuins 3–5 yw'r ail grŵp sydd i'w gael yn yr ymennydd, a'r lleiaf cyffredin yw'r SIRT6-7. Mae SIRT1 wedi'i leoli'n bennaf yn y niwclews, ac mae SIRT2 yn cael ei ddosbarthu yn y cytoplasm, tra bod SIRT3 yn ôl dewis abundantin mitocondria ond gyda rhai isoformau yn y cytoplasm a'r cnewyllyn [81]. Mae SIRTexpression yn amrywio yn dibynnu ar ardaloedd yr ymennydd, oedran, a chyflyrau patholegol ac mae wedi bod yn gysylltiedig ag anhwylderau niwroddirywiol fel PD ac AD.

Mae pathogenesis PD wedi'i nodweddu gan agregu -synuclein, y gellir ei leihau mewn modelau PD ymennydd llygoden oherwydd gorfynegiant SIRT1 [82]. Fodd bynnag, mae ataliad o SIRT2 yn lliniaru -synucleintoxicity mewn celloedd niwroglioma dynol [83].

Ar y llaw arall, mae SIRT1, SIRT3, a SIRT6expression yn cael eu lleihau yn ymennydd cleifion ag AD [84]. Ar ben hynny, mae crynodiadau protein SIRT1 [85] aSIRT3 [86] yn cael eu lleihau yn y cortex cerebral o unigolion â dysregulation AD.Both SIRT1 a SIRT3 wedi bod yn gysylltiedig â pherfformiad gwybyddiaeth [85,87].

5.2. SIRT1

Mae SIRT1 yn cymryd rhan mewn nifer o brosesau cellog, gan gynnwys metaboledd celloedd, atgyweirio DNA, biogenesis mitochondrial, apoptosis [88,89], system amseru circadian [90], tawelu genyn trwy'r rhyngweithio â DNA methyltransferase 1 [91], ffurfio heterochromatin [92], cell dilyniant beicio [93], ac ymateb straen ocsideiddiol [94].

Oherwydd y rhyngweithio â nifer o foleciwlau, mae SIRT1 wedi tynnu sylw at ei rôl mewn llawer o afiechydon, gan gynnwys canser [95], diabetes math 2 [96], ac anhwylderau niwroddirywiol [97,98].

5.2.1. SIRT1 yn ER Stress ac UPR

Yn ddiweddar, mae canfyddiadau wedi datgelu bod SIRT1 yn chwarae rhan gynhenid ​​yn rheoliad llwybr apoptotig straen mitocondria ER [27,99,100]. Mewn chondrocytes cynradd, mae ataliad ffarmacolegol a genetig o SIRT1 yn arwain at gynnydd PERK â ffosfforyleiddiad a phroteinau i lawr yr afon fel eIF-2 a CHOP [27]. Yn yr un modd, mewn celloedd cardiaidd, mae disbyddu SIRT1 yn cynyddu lefelau protein o eIF ffosfforylaidd-2 , ATF4, GADD34, a CHOP [99].

Fodd bynnag, mae gorfynegiant neu actifadu'r sirtuin hwn yn achosi diddymu marwolaeth celloedd yn y ddwy astudiaeth. Yn ogystal, gwelwyd cynnydd mewn ffurfiau asetylaidd PERK [27] ac eIF-2 [99]. Serch hynny, mae Ghosh et al. [100] hyd yn oed heb ysgogiad straen ER, mae disbyddiad SIRT1 yn ymwneud ag actifadu cangen PERK UPR trwy reoleiddio lefelau eIF ffosfforyleiddiedig-2 ; yn ogystal, daethant o hyd i dystiolaeth o ryngweithio corfforol rhwng SIRT1, CHOP, a GADD34 [100] a gadarnhawyd yn ddiweddarach gan dystiolaeth yn dangos ffurfio tocytoplasm trawsleoli SIRT1 cymhleth a ysgogwyd gan anarsenit{-2, SIRT1/GADD34/PP1/eIF-2, sy'n arwain at GADD34-dadffosfforyleiddiad/deacetylation eIF wedi'i gyfryngu-2 a dadffosfforyleiddiad SIRT1 [101]. Gyda'i gilydd, mae'r wybodaeth hon yn dangos y gall SIRT1 weithredu fel rheolydd apoptosis; felly, mae'r cymhleth GADD34/PP1 yn repressor ofeIF-2 , gan arwain at adfer swyddogaeth ER pan fydd straen cellog wedi'i ddatrys [73].

Ar ben hynny, awgrymwyd bod rôl SIRT1 mewn amlhau celloedd yn cael ei gyfryngu gan ei leoliad [102], sydd hefyd yn dibynnu ar y math o gell [103]. Fodd bynnag, mae angen tynnu sylw at y mecanweithiau y mae mathau o gelloedd yn eu defnyddio yn erbyn gwahanol fathau o straenwyr a'r ymatebion cydadferol sy'n cael eu hactifadu.

5.2.2. SIRT1 a Chamweithrediad Mitocondriaidd

Mae camweithrediad mitocondria yn deillio o'r amhariad yn eu swyddogaethau metabolaidd ac egnïol, yn ogystal â dadreoleiddio yn eu digwyddiadau rheoli ansawdd, gan gynnwys ymasiad organellefission, biogenesis mitocondriaidd, a mitophagi.

Mae'r ddeinameg rhwng ymasiad ac ymholltiad yn hanfodol ar gyfer addasu celloedd a dosbarthu organelle ar sawl cyflwr, megis biogenesis mitophagy a mitocondria [104]. Mae SIRT1 yn rheoleiddio mitocondrialbiogenesis trwy nifer o adweithiau deacetylation.

Mae'r serine / threonine-protein kinaseSTK11 (LKB1) yn cael ei actifadu gan SIRT1, gan arwain at ffosfforyleiddiad kinase protein wedi'i actifadu gan AMP (AMPK). Yn dilyn hynny, mae FOXO3 yn cael ei ffosfforyleiddio a'i ddadacetyleiddio gan drawsgrifiad topromote SIRT1 o PGC1 , sy'n cymell trawsgrifio ffactorau trawsgrifio niwclear (Nrf1-2) ​​a'r ffactor trawsgrifio A (TFAM), sy'n gysylltiedig ag atgynhyrchu mtDNA a thrawsgrifio [28].

Yn baradocsaidd, mae SIRT1 wedi bod yn gysylltiedig â mitophagi, ond mae'r mecanweithiau manwl yn dal i gael eu pennu. Mae rhai astudiaethau wedi datgelu bod actifyddion megis resveratrol (RV) a SRT1720 yn achosi mitoffagi trwy anwythiad trawsgrifio o PINK1trwy FOXO3 SIRT1-asetyleiddiad cyfryngol [105,106].

Yn ogystal, mae angen SIRT1 ar gyfer darnio mitocondriaidd trwy weithredu ar y cytoskeleton yng nghyd-destun dadreoleiddio Ca [107]. Mae'r canfyddiadau hyn yn sail i'r ffaith bod SIRT1 yn fodiwleiddiwr allweddol camweithrediad mewnmitochondrial.

5.2.3. SIRT1 a Tat

Mewn haint HIV, mae angen SIRT1 ar gyfer dad-asetyleiddiad Tat Lys50 gan fod ffurfiant cymhleth elfen ymatebol Tat-draws-weithredol (TAR) yn digwydd yn ei ffurf heb ei asetylu yn unig, ond mae angen asetyleiddiad Tat i fynd ymlaen â'r trawsgrifiad.

Unwaith y bydd y broses wedi'i chwblhau, gellir ailgylchu'r un moleciwlau Tat trwy SIRT1-deacetylation i gychwyn cyfadeilad TAR arall [31,108]. Yn ddiddorol, mae rhyngweithiad SIRT1-Tat yn annibynnol ar gyflwr acetylation Tat [31], sy'n awgrymu bod ataliad SIRT1 a achosir gan Tat yn digwydd pan nad oes angen ailgylchu Tat mwyach [108].

Fodd bynnag, mae rhai cwestiynau am y mecanweithiau ataliad oherwydd nid yw'n glir a yw mecanweithiau allosteric yn digwydd ac a oes dibyniaeth ar grynodiad ar yr ataliad.

Fodd bynnag, mae'n nodedig bod ataliad SIRT1 a achosir gan Tat yn arwain at orfywiogi celloedd T [30]. Fel chwaraewr canolog mewn nifer o brosesau cellog, gallai ataliad SIRT1 wedi'i gyfryngu gan Tat fod yn rhan o ddadreoleiddio celloedd sydd yn ei dro yn achosi colled niwronaidd. Felly, dylid ystyried actifadu'r sirtuin hwn i fynd i'r afael â HAND.

5.3. SIRT2

Er bod crynodiadau SIRT2 yn uwch yn y cytosol, yn ystod y gylchred gell G2/Mtransition maent yn cael eu trawsleoli i'r cnewyllyn, lle maent yn rheoleiddio methylation H4K20 bydeacetylation o histone H4K16, sy'n allweddol mewn cywasgu cromosomau [109].

Yn baradocsaidd, mae tystiolaeth o amhariad ar amlhau celloedd ac arestiad cylchred celloedd mewn celloedd canser yr ysgyfaint gor-ddweud SIRT2 [110]. Yn y cytoplasm, mae SIRT2 yn rhyngweithio â -tubulin, sy'n rhan o'r cytoskeleton. Mae lefelau asetyliad yn cydberthyn â sefydlogrwydd microtiwbyn, ac yng nghelloedd gronynnog serebelaidd gorfynegedig SIRT o lygod dirywiad araf Wallerian, sylwyd ar amhariad hyperacetylation ac ymwrthedd i ddirywiad echelinol [111].

Fodd bynnag, canfuwyd bod llygod SIRT2-/- yn achosi niwed echelinol ynghyd â lefelau glutathione isel wedi lleihau ATP, crynodiad mtDNA llai, ac wedi arwain at fynegiant uchel o SIRT1 o'i gymharu â math gwyllt [112], gan arwyddo amhariad ar homeostasis mitocondria.

Yn unol â'r canlyniadau hyn, mae Liu et al. [113]. arsylwyd mewn striatum SIRT2-/- celloedd llygod, fod gan nifer o broteinau mitocondriaidd lefelau asetyliad uwch na WT, gan gynnwys y rhai sy'n ymwneud â chynhyrchu ynni. Cadarnhawyd y posibilrwydd bod SIRT2 yn gweithredu yn y mitocondria hefyd yn yr un grŵp gan y gallai SIRT2 gael ei leoli yn ymennydd llygod mitocondria ofWt a ffibroblastau embryonig murine [113].

Ymhellach, datgelodd SIRT{0}}/- llygod cortecs fod disbyddiad y sirtuin hwn yn achosi newid maint mitocondriaidd, lefelau uwch o asetyleiddio PGC1 , a is-reoleiddio mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag ymasiad mitocondriaidd Mfn1, Mnf2, ac Opa1 [113]. I'r gwrthwyneb, o dan amodau straen, gostyngodd celloedd HepG2SIRT2-Wt DRP1; yn y cyfamser, ni wnaeth SIRT2-celloedd anweithredol catalytig [114].

Yng nghyd-destun straen ocsideiddiol, mae gorfynegiant SIRT2 yn cynyddu hyfywedd celloedd ac yn cymell mynegiant SOD2 wedi'i gyfryngu gan FOXO3a mewn celloedd niwroblastoma [115]. Ar y llaw arall, dangosodd SIRT2-/- MFs gynyddiad mewn proteinau rheoleiddiwr allweddi ROS a mitophagy,PINK1, a parkin, yn ogystal ag LC3B, gwneuthurwr ar gyfer nam ar nam mitocondriacliad difrodi [113].

Anghysonderau effeithiau niwro-amddiffynnol SIRT2, a allai fod yn ganlyniad y nifer o ymatebion cydadferol y mae'r gell yn eu cymryd o dan wahanol ysgogiadau. Serch hynny, mae rôl SIRT2 mewn cartrefostasis mitocondriaidd yn nodedig.

Gall y ffaith bod Tat yn rhyngweithio'n gorfforol â'r sirtuin hwn ac y gall marciwr niwrowenwynedd a achosir gan Tat ein harwain i ddamcaniaethu modiwleiddio posibl yn yr un modd â SIRT1. Felly, mae angen ymchwiliadau yn y dyfodol i ganfod y berthynas rhwng SIRT2 a Tat.

For more information:1950477648nn@gmail.com