Mae Crosstalk Rhwng Gwahanol Lwybrau Atgyweirio DNA yn Cyfrannu at Glefydau Niwro-ddirywiol Rhan 3
Jun 14, 2024
5.1. DDR ac Autophagy
Mae clirio agregau aneffeithlon sy'n nodi awtoffagi diffygiol yn un o nodweddion cyffredin NDDs. Yn ystod pathogenesis AD, dangoswyd synthesis awtoffagosom â nam a llai o glirio swbstradau awtoffagic [152-154].
Mae awtophagi yn broses o hunan-ddadelfennu ac ailgylchu celloedd, a all ein helpu i gael gwared ar organynnau a phroteinau sy'n heneiddio, wedi'u difrodi ac yn ddiwerth. Fodd bynnag, gyda chynnydd mewn oedran ac arferion ffordd o fyw drwg, mae swyddogaeth awtoffagy y corff dynol yn dirywio'n raddol, a all niweidio ein hiechyd a'n cof.
Mae astudiaethau wedi dangos bod perthynas agos rhwng awtoffagi a chof. Bydd dirywiad swyddogaeth awtoffagy yn arwain at gronni sbwriel mewn celloedd yr ymennydd, a thrwy hynny effeithio ar y metaboledd arferol a throsglwyddo signal mewn celloedd, gan arwain at golli cof a nam gwybyddol. Gall y broses awtoffagy arferol hyrwyddo adfywio ac adnewyddu celloedd yr ymennydd, cynnal iechyd celloedd yr ymennydd, a thrwy hynny helpu i wella cof a gallu gwybyddol.
Felly, rhaid inni fynd ati i gynnal swyddogaeth awtophagy a gwella ein lefel awtophagy trwy arferion byw da ac addasiadau dietegol. Er enghraifft, dylem osgoi bwyta gormod o fwydydd afiach fel siwgr uchel a braster uchel, a bwyta mwy o ffrwythau a llysiau, grawn cyflawn, a bwydydd eraill sy'n llawn gwrthocsidyddion a seliwlos, a all helpu i leihau'r genhedlaeth o radicalau rhydd a hyrwyddo'r proses awtophagy. Yn ogystal, dylem gynnal ymarfer corff cymedrol, cadw hwyliau hapus, osgoi straen gormodol a phryder, ac ati, a fydd yn helpu i wella awtoffagy a chynnal ymennydd iach a chof da.
Yn gyffredinol, yn wir, mae perthynas agos rhwng awtophag a chof, ond gallwn gynnal ein lefel awtophagi trwy'r addasiad cywir o ran ffordd o fyw a diet, amddiffyn ein hymennydd a'n cof, a symud tuag at fywyd iachach a mwy cadarnhaol. Gellir gweld bod angen i ni wella ein cof, a gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall Cistanche hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo darpariaeth ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn cael digon o faeth ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.
Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof
Mae'r croniad o -SYN mewn PD yn nodi awtoffagi camweithredol wedi'i gyfryngu gan warchodwr (CMA), sy'n cyfrannu'n fawr at ddiraddiad awtoffagic -SYN [155].
Mae mwtaniadau mewn llawer o dderbynyddion autophagy, gan gynnwys SQSTM1 / p62 [155], OPTN, ac UBQLN2, wedi bod yn gysylltiedig â pathogenesis ALS [156-158]. Nid yw cysylltiadau rhwng DDR ac awtophagi fel achos uniongyrchol o anhwylderau niwroddatblygiadol wedi'u sefydlu'n dda eto, er bod y llenyddiaeth yn awgrymu cysylltiadau anuniongyrchol rhwng y peiriannau atgyweirio DNA ac awtophagi trwy amrywiol lwybrau anghyfyngedig [159-161].
Gall actifadu ATM achosi anwythiad autophagy trwy kinase protein 50 AMPactivated (AMPK) mewn ymateb i ROS [162,163]. Tra bod niwronau Atm -/ - yn dangos autophagy annormal, mae ATM ei hun yn cael ei brosesu trwy ddiraddiad awtoffagic [164]. Roedd llygod cnocio Parp1 yn dioddef newyn acíwt yn dangos awtophag yr afu diffygiol, gan awgrymu rôl ffisiolegol i PARP1 mewn awtophag a achosir gan newyn [165].
Mae'r cysylltiad rhwng DDR ac awtophagi yn ymddangos yn ddeugyfeiriadol, gan fod curo BECLIN1, protein sy'n ymwneud ag anwythiad awtoffagi, wedi lleihau gweithgaredd a lefelau proteinau AD a NHEJ hanfodol, a hefyd wedi gwanhau ffurfio cyfadeiladau DNA-PK [166,167].
Dangoswyd bod SQSTM1/p62 yn rheoleiddio'r gymhareb rhwng AD a NHEJ trwy hyrwyddo'r ail arbelydriad [168]. Mae CMA yn rheoleiddio lefelau CHK1 ac yn atal hyperffosfforyleiddiad ac ansefydlogi'r cymhleth MRN [169]. Mae cynnyrch cyfieithu'r genyn uwchfioled sy'n gysylltiedig ag ymwrthedd i arbelydru (UVRAG), chwaraewr pwysig mewn cychwyn awtoffagy, gweithgaredd atgyweirio patrolsDSB trwy rwymo uniongyrchol i DNA-PK yn NHEJ [170].
Yn ddiddorol, gallai difrod DNA achosi mitoffagi, a allai chwarae rhan mewn amddiffyn celloedd rhag marwolaeth gellog a achosir gan DNA [171]. Er na chafodd ei archwilio ar gyfer DDR, dangosodd ein grŵp yn ddiweddar sefydlu straen endoplasmig (straen ER) awtoffagy pro-goroesi wedi'i gyfryngu ar ôl ymsefydlu ROS a achosir gan ymbelydredd [172].+
5.2. DDR a Niwro-fflamiad
Mae niwroinflammation yn ffenomen gyffredin arall sy'n cael ei sylwi mewn gwahanol NDDs. Credir bod cylch adar yn gweithredu, sy'n cynnwys niwro-lid, straen ocsideiddiol, a niwroddirywiad [173,174].
Gall llid ei hun achosi difrod DNA trwy gynhyrchu ROS a rhywogaethau nitrogen adweithiol (RNS). Mae llid yn cynyddu nid yn unig briwiau DNA mwtagenig, megis 8-nitroguanidine a 8-oxoG ond mae hefyd yn effeithio'n negyddol ar gapasiti atgyweirio DNA trwy atal llawer o ensymau atgyweirio DNA pwysig [175,176].
Darganfyddiad arloesol o guanosin monoffosffad-adenosine monophosphate (GMP-AMP) synthase (cGAS) cylchol fel y synhwyrydd DNA cytosolig mamalaidd gan Sun et al. wedi sefydlu cysylltiadau uniongyrchol rhwng DNA difrodi a niwro-lid [177].
O'i rwymo i DNA sytosolig, mae cGAS yn trosi ATP a GTP i GMP-AMP cylchol (cGMP), sy'n clymu ac yn actifadu symbylydd protein reticwlwm endoplasmig genynnau interfferon (STING), gan ysgogi cynhyrchu interfferon math I yn y pen draw trwy'r ffactorau trawsgrifioNF-kB ac IRF3 [178].
Mae actifadu cGAS-STING wedi'i weld mewn sawl NDD: yn fodel llygod mawr diffygiol Atm gyda ffenoteipiau niwrolidiol a niwroddirywiol, arsylwyd casgliad o DNA cytosolig yn arwain at lefelau uwch o TBK1 ffosfforylaidd (arwyddol o actifadu STING) mewn gwahanol fathau o gelloedd, gan gynnwys microglia [179].
Roedd Xu et al. dangos y gall cGAMP atal AD trwy godi lefelau TREM2 [180]. Mae niwronau modur cleifion ALS sy'n deillio o IniPSC, TDP-43 wedi sbarduno rhyddhau mtDNA, gan arwain at actifadu cGAS-STING, a dangoswyd niwro-lid [181].
Mae anwythiad IL6 mewn ymateb i gylchrediad mtDNA di-gell wedi'i adrodd yn serwm cleifion Parkinson [182]. Felly, mae llid cGAS-STING-cyfryngol yn dod i'r amlwg fel nodwedd gyffredin arall o anhwylderau niwroddatblygiadol.
I grynhoi, gall proteinau DDR unigol ymwneud â mwy nag un NDD (Ffigur 2) a gallant gymell nodweddion niwroddirywiol trwy eu rhyngweithio â phrosesau cellog amrywiol (Ffigur 3).
6. Systemau Enghreifftiol i Astudio anhwylderau niwroddatblygiadol a Therapiwteg
Er bod meinwe ymennydd post-mortem yn ddefnyddiol ar gyfer mapio gwahaniaethau strwythurol neu foleciwlaidd mawr mewn marcwyr DDR yng nghamau hwyr NDDs, mae ganddo bŵer cyfyngedig i esbonio mecanweithiau afiechyd.
Felly, mae modelau anifeiliaid yn parhau i fod yn offer hanfodol i astudio'r mecanweithiau sy'n gyrru niwroddirywiad mewn persbectif cwrs bywyd. Crynhoir detholiad o astudiaethau sy'n cysylltu DDR ag NDD sy'n defnyddio systemau model amrywiol a drafodwyd uchod neu'n awgrymu modelau priodol i astudio'r groestalk hon yn Nhabl 1.
Fel sy'n amlwg o'r drafodaeth uchod, cnofilod yw'r anifeiliaid model a ddefnyddir fwyaf o hyd. Ar gyfer treulio anaerobig, er enghraifft, mae mwy na dau gant o wahanol fodelau cnofilod (https://www.alzforum.org/research-models/search (cyrchwyd ar 19 Chwefror 2021)).
Fodd bynnag, nid oes unrhyw fodel yn ailadrodd yr holl ffenoteipiau cardinal a welir mewn clefyd dynol, gan ddangos yr angen am fodelau gwell i fodelu NDDs dynol.
Mae anifeiliaid di-asgwrn-cefn yn gymharol rad i'w cynnal ac mae ganddynt oes fer a chylch atgenhedlu. Mae'r priodweddau hyn yn gwneud modelau nad ydynt yn asgwrn cefn yn addas ar gyfer sgrinio cyffuriau a genetig.
Mae'r nematod Caenorhabditis elegans (C. elegans) yn enghraifft o anifail y mae ei gorff tryloyw yn caniatáu monitro niwroddirywiad mewn vivo. Mae modelau anifeiliaid dynol ar gael lle mae anifeiliaid trawsenynnol yn mynegi dynol -SYN [187,188], A 1–42, TAU [189,190 ], TDP-43, a SOD1 [191–193].
Mae bodolaeth profion ymddygiadol yn ei gwneud hi'n bosibl astudio hyfywedd ac ymarferoldeb niwronau unigol yn ystod cwrs bywyd naturiol. Felly, mae anifeiliaid syml yn cynnig cyfleoedd gwych i astudio effeithiau cyfunol ffactorau risg genetig ac amgylcheddol ar y cyd â heneiddio, y ffactor risg pwysicaf ar gyfer NDD.
O ran cyfraniad DDR, mae gan C. elegans lai o ddiswyddo genynnau atgyweirio DNA, gan ei wneud yn arf gwych i ddiffinio a yw proteinau atgyweirio DNA yn effeithio ar niwroddirywiad a sut. Cyfyngiad oC. elegans yw nad oes ganddo ymennydd. Felly, mae angen modelau asgwrn cefn. O'r rhain, mae Danio rerio (D. rerio) yn gynyddol boblogaidd gan fod ganddo fasgwleiddiad ac ymennydd wedi'i wahanu gan rwystr gwaed-ymennydd [194-196].
Mae datblygiad technoleg iPSC dynol wedi agor y drysau i fodelu clefydau ymennydd cymhleth. Mae protocolau sefydledig ar gael i gynhyrchu gwahanol fathau o gelloedd yr ymennydd o iPSCs sy'n deillio o gleifion mewn diwylliannau monolayer dau-ddimensiwn (2D) a defnyddio'r rhain i fodel AD [197,198], ALS [199-201], a PD [202,203].
Mae'r posibilrwydd o gyflwyno golygu genomau mewn iPSCs (ee, trwy CRISPR/CAS9) yn cynyddu ymhellach botensial y celloedd hyn i astudio rolau penodol genynnau unigol. Yn ogystal, gellir astudio rôl mathau eraill o gelloedd ymennydd (gan gynnwys celloedd glial, sydd hefyd yn deillio o iPSCs) mewn systemau cyd-ddiwylliant a ddatblygwyd yn ddiweddar [204].
Eto i gyd, nid yw'r systemau diwylliant 2D yn ailadrodd cymhlethdod yr ymennydd, ac mae'n anodd arsylwi ffenoteipiau fel agregu protein allgellog. Felly, nid iPSCs 2D yw'r dewis a ffefrir fwyaf i fodelu NDDs.
Gall hunan-drefnu cyrff embryoid o iPSCs, yr hyn a elwir yn fodelau 3D-organoid, ein galluogi i astudio datblygiad cellog a rhyngweithiadau rhyng-gellog o fewn microamgylchedd ymennydd dynol 3D [205].
Mae datblygiadau mewn systemau diwylliant 3D wedi arwain at ffurfio mathau lluosog o gelloedd ymennydd a rhanbarthau ymennydd penodol yn yr organoidau hyn (mân-ymennydd) [206]. , ac iPSC cleifion ALS, yn y drefn honno, yn gallu dangos y ffenoteipiau cardinaltissue a gallant, felly, fod yn ddefnyddiol iawn ar gyfer deall yr NDDs cymhleth hyn (Ffigur 4) [207-213].
Ffigur 4. Potensial iPSCs 2D ac organoidau 3D i fodelu NDDs. Gellir ail-raglennu ffibroblastau croen sy'n deillio o gleifion NDD yn iPSCs. Gellir gwahaniaethu'r iPSCs hyn i wahanol fathau o gelloedd ymennydd gan gynnwys gwahanol fathau o niwronau, microglia, ac ati.
Mae organoidau 3D sy'n deillio o iPSC yn cynnwys y rhan fwyaf o'r mathau o gelloedd ymennydd (ac eithrio microglia a fasgwlaidd, y gellir eu cyd-ddiwyllio ag organoidau 3D) a gallant ddangos ffenoteipiau afiechyd mawr. Dangoswyd cymwysiadau amrywiol o'r systemau model hyn hefyd. Crëwyd gyda BioRender.com.
7. Casgliadau
I grynhoi, mae amddiffyniad gwrthocsidiol ac atgyweirio DNA yn atal difrod DNA rhag cronni ac felly'n gwrthweithio datblygiad NDDs. Un enghraifft o amddiffyniad gwrthocsidiol yw'r sborionwr superoxide dismutase1 (SOD1) sy'n amddiffyn niwronesau rhag niwrowenwyndra cyfryngol amyloid (A ) [214]. Mae gorfynegiant math gwyllt-typeSOD1 a threigladau yn SOD1 yn gysylltiedig â sawl NDD sy'n gysylltiedig ag oedran [11,215,216].
Mae sawl treial clinigol yn targedu SOD1 tebyg i wyllt neu mutant SOD1 i atal agregu a cham-blygu mewn NDDs, ac mae oligonucleotide antisense bellach mewn treial clinigol cam III (NCT02623699).
Mae moleciwl bach, Arimocromol, sy'n hyrwyddo plygu SOD1 yn iawn yn y reticwlwm endoplasmig (ER) [11], mewn treial cam III (NCT03491462). eglurwyd.
Fodd bynnag, mae ymddangosiad gweithrediad PARP1 gan SSBs yn ganfyddiad cyffredin mewn NDDs ac argaeledd atalyddion PARP1 yn awgrymu y gallai hwn fod yn llwybr i'w ddilyn. Fodd bynnag, mae targedu PARP1 yn uniongyrchol yn peri risg o effeithiau niweidiol ar gelloedd a systemau meinwe eraill. Un o ganlyniadau gorfywiogi PARP1 yw disbyddu NAD+ cellog, sy'n is-haen o PARP1.
Yn ein gwaith blaenorol, fe wnaethom ddangos bod hybu lefelau NAD + yn strategaeth addawol i ysgogi atgyweirio DNA ac atal niwroddirywiad mewn clefydau atgyweirio DNA prin [140,146,184]. Er mwyn ymchwilio ymhellach i botensial therapiwtig DDR, gellir defnyddio astudiaethau traws-rywogaeth lle mae systemau model gwahanol yn cael eu cyfuno i ailadrodd gwahanol agweddau ar y clefydau cymhleth hyn.
Mae modelau organoid 3D sy'n deillio o iPSC yn dod i'r amlwg fel systemau model addawol a all ddal cymhlethdod y DDR a'i groessiarad â phrosesau cellog eraill sy'n bwysig i gynnal iechyd niwronau.
Cyfraniadau Awdur: Cysyniadoli, HN a CA; methodoleg, SG; meddalwedd, PY, TS, aK.S.; dilysu, SG, PY, TS, HN, a KS; dadansoddiad ffurfiol, SG; ymchwiliad, SG; adnoddau, HN a CA; curadu data, SG, PY, TS, a KS; ysgrifennu-paratoi drafft gwreiddiol, SG, PY,TS, HN, a CA; ysgrifennu-adolygu a golygu, SG, PY, TS, HN, a KS; delweddu, SG, HN, a CA; goruchwyliaeth, HN, a CA; gweinyddu prosiect, SG, HN, a KS; caffael cyllid, HN Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.
Ariannu: Ariannwyd yr ymchwil hwn gan Awdurdod Iechyd Rhanbarthol y De-ddwyrain (Prosiect rhif. 279922 a 2017029) a Chyngor Ymchwil Norwy (Rhif Grant 302483).
Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol: Amherthnasol.
Datganiad Cydsyniad Gwybodus: Amherthnasol.
Datganiad Argaeledd Data: Ni chafodd unrhyw ddata newydd ei greu na'i ddadansoddi yn yr astudiaeth hon. Nid yw rhannu data yn berthnasol i'r erthygl hon.
Diolchiadau: Rydym yn cydnabod Ellen Tenstad @ScienceShaped, Carina Knudson, a FranciscoJosé Naranjo Galindo am gymorth gyda darluniau graffigol ac Evandro Fei Fang, Diana L. Bordin, a Lisa Lirussi am ddarllen y llawysgrif yn feirniadol.
Ariannwyd SG a PY gan grant gan Awdurdod Iechyd Rhanbarthol y De-ddwyrain (Rhif Prosiect 279922 a 2017029) ac ariannwyd TSG gan asiant gan Gyngor Ymchwil Norwy (Grant rhif 302483).
Gwrthdaro Buddiannau: Rydym yn cadarnhau nad oes gan bob awdur unrhyw wrthdaro buddiannau tuag at y llawysgrif hon.
Cyfeiriadau
1. Delaney, S.; Jarem, DA; Volle, CB; Yennie, CJ Canlyniadau cemegol a biolegol o guanin difrodi oxidative yn DNA.Free Radic. Res. 2012, 46, 420–441. [CrossRef]
2. Sheng, Z. ; Iawn, S.; Tschimoto, D.; Abolhassani, N.; Nomaru, H.; Sakumi, K.; Yamada, H.; Nakabeppu, Y. 8-Mae Oxoguanine yn achosi niwroddirywiad yn ystod atgyweirio toriad sylfaen DNA wedi'i gyfryngu gan MUTYH. J. Clin. Ymchwilio. 2012, 122, 4344–4361. [CrossRef]
3. Krokan, AU; Drablos, F. ; Slupphaug, G. Uracil mewn DNA-Digwyddiad, canlyniadau ac atgyweirio. Oncogene 2002, 21, 8935–8948.[CrossRef]
4. Lindahl, T.; Nyberg, B. Cyfradd dadburo asid deocsiriboniwcleig brodorol. Biocemeg 1972, 11, 3610–3618. [CrossRef]
5. Chin-Chan, M.; Navarro-Yepes, J.; Quintanilla-Vega, B. Llygryddion amgylcheddol fel ffactorau risg ar gyfer anhwylderau niwroddirywiol: clefydau Alzheimer a Parkinson. Blaen. Neurosci Cell. 2015, 9, 124. [CrossRef]
6. Ramachandiran, S.; Hansen, JM; Jones, DP; Richardson, JR; Miller, GW Mecanweithiau dargyfeiriol paraquat, MPP+, gwenwyndra androtenone: Ocsidiad thioredoxin a caspase-3 actifadu. Gwenwynig. Sci. 2007, 95, 163–171. [CrossRef]
7. Hou, Y. ; Dan, X. ; Babar, M.; Wei, Y. ; Hasselbalch, SG; Croteau, DL; Bohr, VA Heneiddio fel ffactor risg ar gyfer clefyd niwro-ddirywiol. Nat. Neurol y Parch. 2019, 15, 565–581. [CrossRef] [PubMed]
8. Wyss-Coray, T. Heneiddio, niwroddirywiad ac adnewyddu'r ymennydd. Natur 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]
9. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Nodweddion heneiddio. Cell 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef][PubMed]
10. Ffang, EF; Scheibye-Knudsen, M.A.; Chua, KF; Mattson, AS; Croteau, DL; Bohr, VA Niwclear DNA difrod signalau tomitochondria yn heneiddio. Nat. Parch Mol. Cell Biol. 2016, 17, 308–321. [CrossRef]
11. Trist, BG; Davies, KM; Cottam, V. ; Genoud, S.; Ortega, R.; Roudeau, S.; Carmona, A.; De Silva, K.; Wasinger, V. ; Lewis, SJG; et al. Mae proteinopathi superoxide dismutase 1 tebyg i sglerosis ochrol amyotroffig yn gysylltiedig â cholled niwronaidd yn ymennydd clefyd Parkinson. Acta Neuropathol. 2017, 134, 113–127. [CrossRef]
12. Rulten, SL; Caldecott, KW atgyweirio toriad llinyn DNA a niwroddirywiad. Trwsio DNA 2013, 12, 558–567. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
