ABSENOLDEB

Mae melanogenesis yn broses i syntheseiddio melanin, sy'n bennaf gyfrifol am bigmentiad croen dynol, llygaid a gwallt. Er bod nifer o adweithiau catalyzedig a chemegol ensymatig yn rhan o'r broses melanogenesis, chwaraeodd ensymau fel tyrosinase a phrotein sy'n gysylltiedig â thyrosinase-1 (TRP-1) a TRP-2 ran fawr mewn melanin synthesis. Yn benodol, mae tyrosinase yn ensym allweddol, sy'n cataleiddio cam sy'n cyfyngu ar gyfradd o synthesis melanin, a dirywiad tyrosinase yw'r dull mwyaf amlwg o ddatblygu atalyddion melanogenesis. Felly, mae nifer o atalyddion sy'n targedu tyrosinase wedi'u datblygu yn ystod y blynyddoedd diwethaf. Mae'r adolygiad yn canolbwyntio ar y darganfyddiad diweddar o atalyddion tyrosinase sy'n ymwneud yn uniongyrchol ag atal gweithgaredd catalytig tyrosinase ac ymarferoldeb o bob ffynhonnell, gan gynnwys dulliau synthetig labordy, cynhyrchion naturiol, sgrinio rhithwir, ac astudiaethau tocio moleciwlaidd yn seiliedig ar strwythur.

Yn ôl astudiaethau perthnasol, mae cistanche yn berlysieuyn cyffredin a elwir yn "berlysieuyn gwyrthiol sy'n ymestyn bywyd". Ei brif gydran yw cistanoside, sydd ag effeithiau amrywiol megis gwrthocsidiol, gwrthlidiol, a hyrwyddo swyddogaeth imiwnedd. Mae'r mecanwaith rhwng cistanche a gwynnu croen yn gorwedd yn effaith gwrthocsidiol glycosidau cistanche. Mae melanin mewn croen dynol yn cael ei gynhyrchu gan ocsidiad tyrosine wedi'i gataleiddio gan tyrosinase, ac mae'r adwaith ocsideiddio yn gofyn am gyfranogiad ocsigen, felly mae'r radicalau di-ocsigen yn y corff yn dod yn ffactor pwysig sy'n effeithio ar gynhyrchu melanin. Mae cistanche yn cynnwys cistanoside, sy'n gwrthocsidydd a gall leihau'r genhedlaeth o radicalau rhydd yn y corff, gan atal cynhyrchu melanin.

Cliciwch ar Sut i Ddefnyddio Cistanche

Am fwy o wybodaeth:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

GEIRIAU ALLWEDDOL

tyrosinase dynol; atalyddion; clefyd Parkinson; perthnasoedd strwythur-gweithgaredd; asiantau gwynnu croen

Rhagymadrodd

Amcangyfrifir bod tua 15 y cant o boblogaeth y byd yn buddsoddi mewn cyfryngau gwynnu croen gydag Asia yn cael ei dominyddu1. Mae dadansoddwyr diwydiant byd-eang (GIA) wedi rhagweld y bydd y farchnad gyffredinol ar gyfer tanwyr croen yn cyrraedd $23 biliwn erbyn 2020, wedi'i gyrru gan farchnadoedd newydd yn Asia, yn enwedig India, Japan a Tsieina2. Yn ôl adroddiad biocemeg SIRONA1, gwariwyd tua $ 13 biliwn ar gynhyrchion gofal croen a cholur yn Asia a'r Môr Tawel. Yn India yn unig, amcangyfrifir bod $432 miliwn wedi'i wario yn 2010 ar hufenau ysgafnhau'r croen ac asiantau gofal croen. Dangosodd arolwg diweddar fod 80 y cant o ddynion Indiaidd yn defnyddio hufen tegwch a bod nifer y defnyddwyr yn cynyddu 18 y cant yn flynyddol1. Mecanwaith moleciwlaidd yr asiantau ysgafnhau croen hyn yw lleihau melanin, sef prif ffynhonnell lliw croen.

Mae melanin yn bennaf gyfrifol am bigmentiad croen dynol, llygaid, a chroen, a gynhyrchir o epidermis melanocytes mewn cymhareb fras o 1:36 gyda keratinocytes gwaelodol3. Mewn ymateb i arbelydru uwchfioled B (UVB), mae melanocyte yn syntheseiddio melanin trwy'r broses a elwir yn melanogenesis. Mae'r melanin wedi'i syntheseiddio mewn melanosomau yn cael ei gludo i keratinocytes cyfagos yn yr epidermis4. O dan amodau ffisiolegol arferol, mae pigmentiad yn cael effaith fuddiol ar amddiffyn llun croen dynol rhag anaf UV niweidiol ac mae'n chwarae rhan esblygiadol bwysig mewn cuddliw a dynwared anifeiliaid5. Fodd bynnag, mae cynhyrchu melanin yn ormodol yn achosi problemau dermatolegol fel brychni haul, lentigo solar (smotiau oedran), a melasma6-9, yn ogystal â chanser10 a melanoderma postlidiol11. Yn ogystal, gall arbelydru UV parhaus arwain at niwed DNA, mwtaniad genynnau, datblygiad canser, a nam ar y system imiwnedd neu ffoto-luniau12.

Rheoleiddio melanogenesis

Mae melanogenesis yn llwybr cymhleth sy'n cynnwys cyfuniad o adweithiau ensymatig a chemegol-catalyzed. Mae melanocytes yn cynhyrchu dau fath o felanin: ewmelanin (brown-du) a pheomelanin (melyn coch) a ffurfiwyd gan gyfuniad cystein neu glutathione (Ffigur 1) 13–15.

Mae'r broses melanogenesis yn cael ei gychwyn gydag ocsidiad L-tyrosine i dopaquinone (DQ) gan yr ensym allweddol, tyrosinase (TYR). Bydd y quinone sy'n deillio o hyn yn gwasanaethu fel swbstrad ar gyfer synthesis eumelanin a pheomelanin16,17. Mae ffurfio DQ yn gam sy'n cyfyngu ar gyfradd mewn synthesis melanin oherwydd gall gweddill y dilyniant adwaith fynd rhagddo'n ddigymell ar werth pH ffisiolegol o 17. Ar ôl ffurfio DQ, mae'n mynd trwy gylchrediad intramoleciwlaidd i gynhyrchu indoline, a leukodopachrome (cyclo-dopa). . Mae'r cyfnewid rhydocs rhwng leukodopachrome a DQ yn achosi dopachrome a L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), sydd hefyd yn swbstrad ar gyfer TYR ac yn cael ei ocsidio i DQ eto gan yr ensym. Mae dopachrome yn dadelfennu'n raddol i roi indole dihydroxy (DHI) ac indole dihydroxy-2-asid carbocsilig (DHICA). Mae'r broses olaf yn cael ei chataleiddio gan TRP-2, a elwir bellach yn dopachrome tautomerase (DCT). Yn y pen draw, mae'r indoles dihydroxy hyn (DHI a DHICA) yn cael eu ocsideiddio i eumelanin. Credir bod TRP-1 yn cataleiddio ocsidiad DHICA i ewmelanin. Ochr yn ochr, mae DQ yn cael ei drawsnewid i 5-S-cysteinyldopa neu glutothionyldopa ym mhresenoldeb cystein neu glutathione. Mae ocsidiad dilynol yn rhoi canolradd benzothiazine ac yn olaf yn cynhyrchu pheomelanin. Er bod tri ensym, TYR, TRP-1, a TRP-2 yn rhan o'r llwybr melanogenesis, mae tyro sinase yn angenrheidiol ar gyfer melanogenesis yn unig.

Tyrosinase a'i rôl allweddol mewn synthesis melanin

Mae tyrosinase (monophenol neu o-diphenol, ocsigen oxidoreductase, EC 1.14.18.1, syn. polyphenol oxidase), math amlswyddogaethol wedi'i rwymo â philen -3 glycoprotein sy'n cynnwys copr wedi'i leoli ym mhilen y melanosome18. Mae tyrosinase yn cael ei gynhyrchu gan gelloedd melanocyte yn unig. Yn dilyn ei gynhyrchu a'i brosesu o ganlyniad yn y reticwlwm endoplasmig a Golgi, caiff ei fasnachu i felanosomau, lle mae'r pigment melanin yn cael ei syntheseiddio. O safbwynt strwythurol, mae dau ïon copr wedi'u hamgylchynu gan dri gweddillion histidine sy'n gyfrifol am weithgaredd catalytig tyrosinase (Ffigur 2) 19. Mae gan y safle gweithredol dri chyflwr; ffurflenni ocsi, met, a deoxy wrth ffurfio pigmentiad. Yn fwy penodol, ar y safle actif, mae dau ïon copr yn rhyngweithio â dioxygen i ffurfio canolradd cemegol adweithiol iawn sy'n cymryd rhan yn uniongyrchol yn hydroxylation monophenols i diphenols (gweithgaredd mycophenolate) ac yn ocsidiad o-diphenols i o-quinones (gweithgaredd deuffenolau )20,21. Mae Tyrosinase hefyd yn cataleiddio'r broses o gynhyrchu niwromelanin lle mae ocsidiad dopamin yn cynhyrchu dopaquinones. Fodd bynnag, mae cynhyrchu dopaquinones yn ormodol yn arwain at niwed niwronaidd a marwolaeth celloedd. Mae hyn yn awgrymu y gallai tyrosinase chwarae rhan arwyddocaol mewn ffurfiant niwromelanin yn yr ymennydd dynol ac mae'n gyfrifol am y niwroddirywiad sy'n gysylltiedig â chlefyd Parkinson a chlefydau Huntington22-26. Mae Tyrosinase hefyd wedi’i gysylltu â brownio llysiau a ffrwythau yn ystod y broses ôl-gynhaeaf a thrin, gan arwain at ddiraddio cyflym27–29. Ymestynnwyd y defnydd o tyrosinase ymhellach ym mhroses toddi pryfed30. Felly, mae rheoleiddio synthesis melanin trwy atal yr ensym tyrosinase yn gymhelliant mawr i ymchwilwyr yng nghyd-destun atal hyperpigmentation.

Atalyddion tyrosinase

Gan fod tyrosinase yn ensym hanfodol wrth syntheseiddio melanin trwy melanogenesis, dyma'r targed mwyaf amlwg a llwyddiannus ar gyfer atalyddion melanogenesis sy'n atal gweithgaredd catalytig tyrosinase yn uniongyrchol. Mae'r rhan fwyaf o gosmetigau neu gyfryngau ysgafnhau croen sydd ar gael yn fasnachol yn atalyddion tyrosinase. Gall y ffaith bod yr atalyddion targed tyrosinase atal melanogenesis yn benodol mewn celloedd heb sgîl-effeithiau, gan fod tyrosinase yn cael ei gynhyrchu gan melanocytes yn unig. Mae llawer o atalyddion tyrosinase fel hydroquinone (Pencadlys) 31-34, arbutin, asid kojic35-37, asid azelaic38,39, asid L-ascorbig40-42, asid ellagic43-45, asid tranexamig46-48 wedi'u defnyddio fel cyfryngau gwynnu croen, gyda rhai anfanteision (Ffigur 3).

Mae’r pencadlys o bosibl yn fwtagenig i gelloedd mamalaidd ac yn gysylltiedig â nifer o adweithiau niweidiol gan gynnwys dermatitis cyswllt, llid, erythema dros dro, llosgi, teimlad pigo, leukoderma, smotiau castanwydd ar yr ewinedd, hypocromig ac ochronosis49–52. Mae arbutin, cynnyrch o hydroquinone, yn gynnyrch naturiol ac yn lleihau neu'n atal synthesis melanin trwy atal tyrosinase. Fodd bynnag, mae ffurfiau naturiol arbutin yn gemegol ansefydlog a gallant ryddhau hydroquinone sy'n cael ei gataboleiddio i fetabolion bensen gyda'r gwenwyndra posibl ar gyfer mêr esgyrn53. Mae'r defnydd o asid Kojic mewn colur wedi bod yn gyfyngedig, oherwydd ei garsinogenigrwydd a'i ansefydlogrwydd wrth ei storio54. Mae asid L-ascorbig yn sensitif i wres ac yn diraddio'n hawdd 55. Mae asid ellagig yn anhydawdd ac felly'n fioargaeledd56 yn wael, ac ar gyfer yr asid tranexamig, mae'r llwybr melanogenig yn parhau i fod heb ei benderfynu 47. Felly, mae angen mawr datblygu atalyddion tyrosinase newydd gyda chyffuriau-. fel eiddo.

Atalyddion tyrosinase madarch

Atalyddion calconau ac flavanone

Mewn astudiaeth arall, gwerthuswyd calconau 2a–2d wedi'u hynysu o Morus australis am eu gweithgarwch ataliol ar tyrosinase madarch gan ddefnyddio L-tyrosine fel y swbstrad 58. Dangosodd y canlyniadau fod pob un o'r pedwar deilliad calcone yn atalyddion hynod bwerus ar gyfer tyrosinase o'u cymharu â'r cyfansoddyn safonol arbutin (Ffigur 5(a), 2a–2d). Yn arbennig, roedd cyfansoddyn 2a yn 700-ataliad grymus plyg o'i gymharu ag arbutin. Dangosodd dadansoddiad y berthynas strwythur-gweithgaredd (SAR) y gallai adeiladu resorcinol yng nghylch A a chylch B fod y rheswm dros ataliad tyrosinase cryf. Yn ogystal, mae amnewid yn y 30 safle o gylch A yn chwarae rhan bwysig wrth wella nerth ataliol. Er enghraifft, mae'r amnewidyn swmpus steric yng nghylch A ar 2c wedi lleihau'r nerth o'i gymharu â'r 2a di-newid, mae hyn oherwydd y gallu chelating tuag at yr ïonau copr. Yn ddiddorol, roedd cyfansoddyn 2d yn dangos gweithgarwch ataliol cryfach na 2a a 2c, sy'n dangos mai'r 4- grŵp hydroxy-1-pentene yn 30 -safle 2d sy'n gyfrifol am y gwelliant. Ymhellach, profwyd effeithiau calconau ar synthesis melanin mewn celloedd melanoma murine B16 sy'n cynhyrchu melanin, a chafodd cyfansoddion 2a, 2b, a 2d eu hatal yn gryf gydag ychydig neu ddim sytowenwyndra.

Yn ddiweddar, adroddodd Radhakrishnan et al., lyfrgell o aza chalcones a59 yr effeithiau ataliol ar tyrosinase madarch gan ddefnyddio L-DOPA fel swbstrad yn cael ei ymchwilio. Ymhlith y cyfansoddion yr ymchwiliwyd iddynt yn yr astudiaeth, canfuwyd bod dau gyfansoddyn 3a a 3b, congeners (lleihau carbonyl) o'r azachalcones pyridyl yn atalyddion ensymau cryfach nag asid kojic (IC50¼27.30 lM) (Ffigur 5(a), 3a–3b ). At hynny, nododd y dadansoddiad cinetig fod 3a a 3b yn atalyddion cystadleuol gyda gwerthoedd Ki o 2.62 ac 8.10 lM, yn y drefn honno. Dangosodd y dadansoddiad strwythur-swyddogaeth y gallai'r atom nitrogen yn sgerbwd pyridine yr atalyddion fod yn gymhleth â'r ïonau copr sy'n bresennol yn safle actif y tyrosinase. Mae'r un grŵp ymchwil wedi adrodd am gyfres chalcone arall gydag ymarferoldeb oxime fel atalydd tyrosinase a ffurfiant melanin mewn celloedd B16 melanoma.60 Roedd dau o'r cyfansoddion (4a: IC50¼4.77 lM a 4b: IC5057.89 lM) yn arddangos atalydd tyro sinase cryf gweithgareddau (Ffigur 5(a), 4a–4b) na'r asid kojic (IC50522.25 lM). Datgelodd astudiaethau cinetig atalyddion cystadleuol gyda gwerthoedd Ki o 5.25 a 8.33 lM. Mewn celloedd melanoma B16 a achosir gan hormon sy'n ysgogi a-melanocyte (a-MSH), roedd y ddau gyfansoddyn 4a a 4b hyn yn atal ffurfio melanin a thyrosinase heb sytowenwyndra. O ran dadansoddiad SAR, nodwyd bod presenoldeb ortho-methoxy gydag dirprwyon para-nitro (cylch B) yn gyfrifol am ataliad tyrosinase cryf (4a). Yn ogystal, roedd cylch amino para-dimethyl (cylch B) sy'n rhoi electronau yn arddangos yr ail ataliad mwyaf grymus (4b).

Mewn astudiaeth arall, adroddwyd am gyfres newydd o 2,3-dihydro-1H-inden-1-un deilliad tebyg i galcôn.61 Nodwyd dau ohonynt, 5a a 5b, fel rhai cryf atalyddion gweithgaredd diphenolase tyrosinase gyda gwerthoedd IC50 o 12.3 ac 8.2 lM (Ffigur 5(a)). Wrth archwilio'r mecanwaith ymhellach, canfuwyd bod atalyddion 5a a 5b yn wrthdroadwy ac yn gystadleuol.

Mae Wang et al. deuhydrocalconau ynysig (Ffigur 5(a), 6a–6c) a flavanones (Ffigur 5(b), 7a–7c) o Flemingia philippinensis ac ymchwiliwyd i'w gweithgareddau ataliol ar tyrosinase62. Dangosodd y canlyniadau eu bod yn atal gweithredoedd mycophenolate (IC50¼1.01 i 18.4 lM) a deuffenolau (IC50¼5.22 i 84.1 lM) tyrosinase. Yn benodol, roedd dihydrochalcone (6c) i bob pwrpas yn atal gweithgareddau mycophenolate a diphenols tyrosinase gyda gwerthoedd IC50 o 1.28 a 5.22 lM, yn y drefn honno. Mae'r dadansoddiad SAR yn ddiddorol iawn oherwydd nid yw'r ffarmacoffor yn gysylltiedig ag ataliad tyrosinase ac nid oes ganddo'r motiff ceton a,b-annirlawn sy'n bresennol yn y rhan fwyaf o'r atalyddion. Yn achos flavanones, roedd cyfansoddion sy'n cynnwys grŵp resorcinol (7a) yn gystadleuol ac yn atal mycophenolate (IC50¼1.79 lM) a diphenols (IC50¼7.48 lM) tyrosinase yn sylweddol.

Wrth chwilio am atalyddion tyrosinase newydd, canfuwyd bod y darnau o Camylotropis hirtella yn dangos ataliad tyrosinase63. Ar ôl puro ac ynysu pedwar ar ddeg o gyfansoddion yn llwyddiannus, dangosodd pedwar cyfansoddyn (Ffigur 5(b), 8a–8d) weithgareddau ataliol cryf yn erbyn tyrosinase. Canfuwyd mai'r cyfansoddyn mwyaf pwerus oedd neorauflavane 8c yn arddangos gwerthoedd IC50 o 30 a 500 nM yn erbyn gweithgaredd monophenolase a diphenolase tyrosinase. Ymhellach, o gymharu ag asid kojic (13.2 lM), roedd 8c 400-yn fwy grymus yn erbyn gweithgaredd mycophenolate tyrosinase. Yr ail gyfansoddyn mwyaf grymus oedd isoflavone geranylated 8a atal mycophenolate a diphenols gyda gwerthoedd IC50 2.9 a 128.2 lM, yn y drefn honno, ac fe'i nodwyd fel atalydd cystadleuol a cildroadwy. Yn ogystal, roedd cyfansoddion 8a ac 8c yn lleihau'r cynnwys melanin mewn celloedd melanoma B16 a achosir gan MHS yn effeithlon, heb ddylanwadu ar hyfywedd celloedd. O safbwynt strwythurol, mae gostyngiad y gadwyn ochr geranyl yn gwella gweithgaredd ataliol tyrosinase.

analogs resveratrol

Roedd Resveratrol (3,5, 40 -trihydroxy-trans-stilbene, 9), stilbenoid a ddosbarthwyd yn eang ei natur megis mewn grawnwin, yn arddangos y gweithgaredd ataliol yn erbyn tyrosinase madarch trwy fecanwaith ataliad math Kcat (swbstrad hunanladdiad)64. Dadansoddiad in vitro mewn celloedd melanoma murine B16 wedi'i ysgogi gan a-MSH, rhwystrodd resveratrol gynhyrchu melanin cellog trwy atal proteinau sy'n gysylltiedig â melanogenesis megis tyrosinase, TRP-1, TRP-2, a thrawsgrifio sy'n gysylltiedig â microffthalmia mynegiant ffactor (MITF)65 heb unrhyw sytowenwyndra hyd at 200 lM.64 Mae effeithiau ataliol resveratrol wedi'u cadarnhau mewn model in vivo gan ddefnyddio moch cwta brown wedi'u harbelydru â UVB. Yn yr astudiaeth hon, roedd triniaeth resveratrol â chroen dorsal wedi'i arbelydru â UVB o foch cwta yn lleihau'r hyperbigmentiad yn weledol.

Yn ddiweddar, adroddwyd cyfres o azo-resveratrol (13a-13e a 13e) ac azo-oxyresveratrol (13f) (Ffigur 6) 69. Ymhlith y cyfansoddion hyn, roedd 13a a 13b yn arddangos gweithgaredd ataliol tyrosinase uchel o 56.25 y cant a 72.75 y cant ar 50 lM, yn y drefn honno 69. Canfuwyd bod y 4-miety hydroxyphenyl yn hanfodol ar gyfer ataliad uwch a dangosodd 3,5-dihydroxy ffenyl neu 3,{5-deilliadau ffenyl dimethoxy ataliad tyrosinase yn well na 2, 5-deilliadau ffenyl dimethoxy. Yn arbennig, fe wnaeth cyflwyno grŵp hydrocsyl neu methoxy i'r 4-miety hydroxyphenyl leihau neu leihau'n sylweddol ataliad tyrosinase madarch. Ymhlith y cyfansoddion azo wedi'u syntheseiddio, azo-resveratrol (13b) oedd yr ataliad tyrosinase madarch mwyaf grymus gyda gwerth IC50 o 36.28 lM. Mae'r canlyniadau'n dangos y gallai azo-resveratrol gyda gwerth Log-p uchel fod yn well na resveratrol ar gyfer datblygu cyfryngau gwynnu a chyffuriau fferyllol wrth drin hyperbigmentation.

Deilliadau Coumarin

Mae coumarins yn deulu mawr o gyfansoddion benzopyrone sydd ar gael o darddiad naturiol a synthetig gyda gwahanol weithgareddau ffarmacolegol70. Mewn astudiaethau diweddar, ychydig o coumarinau a brofodd i atal tyrosinase madarch, sy'n cynnwys esculetin ac umbelliferone gyda gweithgaredd ataliol tyrosinase cryfach71,72. Mewn ymdrech barhaus, mae Matos et al., wedi dangos cyfres o gyfansoddion hybrid coumarin-resveratrol, 3-cymarinau ffenyl gyda hydrocsyl neu alcocsi a bromo yn eu lle mewn gwahanol safleoedd yn y sgaffald73 (Ffigur 7). Ymhlith y gyfres, nodwyd cyfansoddyn ag atom bromo a dau grŵp hydrocsyl yn y 3- moiety ffenyl coumarin (14), fel yr atalydd gorau gyda gwerth IC50 o 215 lM. Mae'r cyfansoddyn hwn yn atalydd tyrosinase anghystadleuol gyda gwerth Ki o 0.189 mM.

Mewn astudiaeth arall, adroddwyd cyfres o analogau umbelliferone am eu heffeithiau ataliol ar tyrosinase madarch74. Yn benodol, dangosodd cyfansoddion 15a a 15b â 3,4-dihydroxy a 3,4,5- sgaffald dihydroxy ffenyl weithgareddau ataliol mwy grymus yn erbyn gweithgaredd tyrosinase madarch (Ffigur 7). Mae Asthana et al. dangos cyfres o coumarin hydroxy (16a–16d) 75 (Ffigur 7). Awgrymodd yr astudiaethau SAR fod lleoliad dirprwy hydroxyl ar y coumarin yn chwarae rhan mewn ataliad ensymatig; y cyfansoddion â hydrocsylated aromatig, 6-hydroxycoumarin (16c), a 7-hydroxycoumarin (16d), y canfuwyd eu bod yn swbstradau gwan o'r ensym. Yn arbennig, roedd 7-hydroxycoumarin yn atal y crynodiad dopacrom yn gryf mewn ystod o 0.3 - 0.9 mM. Ar uchafswm 7-crynodiad hydroxycoumarin, cyrhaeddodd yr ataliad 88 y cant . Canfu'r awduron fod y ffenomen o ganlyniad i ataliad penodol trosi L-tyrosine. Ar y llaw arall, nid oedd y cyfansoddion â pyrone hydroxylated, 3-hydroxycoumarin (16a) a 4-hydroxycoumarin (16b) yn swbstradau tyrosinase. 3-Canfuwyd bod hydroxycoumarin (16a) yn atal tyrosinase ond nid yw'r cyfansoddyn â 4-hydroxycoumarin (16b), sy'n nodi na all tyrosinase hydrocsylu'r cylch pyrone.

Yn ddiweddar, cafodd cyfres o ddiamidau asid ffosffonig eu sgrinio am eu gweithgaredd atal tyrosinase76. Dangosodd y canlyniadau fod yr eilydd sydd ynghlwm wrth C-5 a stereocemeg y ddwy ganolfan stereogenig (C-5 ac atom ffosfforws) yn bwysig ar gyfer ataliad tyrosinase (17a–17d). Ni ddangosodd diastereomers â ffenyl di-newid unrhyw weithgaredd ataliol yn erbyn tyrosinase (17a a 17a0 ). Mewn cyferbyniad, dangosodd cyfansoddion gyda ffenyl amnewidiol effeithiau amrywiol ar weithgaredd tyrosinase, er enghraifft, roedd cyfansawdd 17b â p-chlorophenyl (80.65 y cant o ataliad tyrosinase) yn atal y tyrosinase yn gymedrol ond roedd ei ddiastereomer 17b0 16 .5 y cant ataliad tyrosinase) yn anactif. Mewn achos arall, roedd 17c (58.54 y cant o ataliad tyrosinase) a 17c0 sy'n cynnwys p-methyl phenyl (61.80 y cant o ataliad tyrosinase) yn arddangos ataliad tyrosinase da. Darganfuwyd mai cyfansawdd 17d yn cynnwys darn 2-pyridinyl (97.40 y cant o atal tyrosinase) oedd atalydd tyrosinase mwyaf grymus yr astudiaeth uchod.

Atalyddion â swyddogaeth carbonyl b-phenyl-a,b-annirlawn

Yn ddiweddar, adroddwyd bod deilliadau benzylidene hydantoin 18a, benzylidene pyrrolidine dione 18b, a benzylidene thiazolidine-2,4-dione 18c (Ffigur 8(a)) fel atalyddion tyrosinase posibl a defnyddio astudiaethau in vivo o'r cyfansoddion profwyd eu bod yn gyfryngau gwynnu croen effeithiol77–80. Roeddent yn arddangos gweithgareddau ataliol cryf nag asid kojic ac arbutin. Dyluniwyd y cyfansoddyn 18a trwy ddynwared strwythur cemegol y swbstradau L-tyrosine a L-DOPA, tyrosinase. Datgelodd yr astudiaethau SAR y gall yr amid NH yn 1-safle hydantoin 18a ffurfio bondiau hydrogen ag asidau amino ar safle actif tyrosinase. At hynny, mae'r grŵp imido o 18a yn dynwared grŵp asid carbocsilig y swbstradau. Yn seiliedig ar y cefndir hwn, mae Kim et al. yn ddiweddar wedi syntheseiddio a gwerthuso cyfres o analogau thiohydantoin 5-(hydrocsyl- neu alcoxy amnewidiwyd benzylidene) yn meddu ar sgaffaldiau carbonyl b-phenyl-a,b-annirlawn.81 Yn eu plith, roedd tri chyfansoddyn, 19a–19c, yn arddangos gweithgareddau ataliol uchel nag asid kojic neu resveratrol (Ffigur 8(a)). Yn arbennig, canfuwyd mai 2,4-dihydroxybenzylidene-2-thiohydantoin 19c (IC50¼1.07 lM) oedd atalydd gorau'r astudiaeth hon. Yn ogystal, roedd 19c yn atal y gweithgaredd tyrosinase cellog mewn celloedd B16 heb unrhyw sytowenwyndra sylweddol.

Yn barhad, cafodd (E)-2-benzoyl-3-(amnewidiol ffenyl)acrylonitriles (analogau BPA) gyda sgaffald carbonyl b-phenyl-a,b-annirlawn llinol eu syntheseiddio a'u gwerthuso fel atalyddion tyrosinase posibl82. Yn eu plith, roedd tri chyfansoddyn 20a–20c i bob pwrpas yn atal gweithgaredd tyrosinase madarch (Ffigur 8(a)). Yn enwedig, roedd cyfansawdd 20c yn atal biosynthesis melanin yn sylweddol ac yn atal gweithgaredd tyrosinase mewngellol mewn celloedd B16 heb ddylanwadu ar hyfywedd celloedd. Datgelodd y dadansoddiad SAR fod gan bob cyfansoddyn gweithredol 4-grŵp hydroxy ar y cylch ffenyl, a chanfuwyd bod amnewidiad Br yn 3-safle 3 a 5-yn gysylltiedig â thyrosinase cryf gweithgaredd ataliol.

Yn ddiweddar, parhaodd yr un grŵp ymchwil i archwilio SAR 3-(phenyl)acrylonitriles amnewidiol. Yn unol â hynny, dangosodd cyfres o ddeilliadau (E)-2-cyano-3-(amnewidiwyd ffenyl)acrylamid â sgaffald carbonyl annirlawn b-ffenyl-a,b weithgarwch ataliol yn erbyn tyrosinase madarch83. Ymhlith y cyfansoddion, gwnaeth 21a a 21b weithgaredd ataliol yn erbyn tyrosinase madarch (Ffigur 8(a)). Yn arbennig, dangosodd cyfansawdd 21a weithgaredd ataliol rhagorol. Mewn celloedd B16, roedd 21a yn atal gweithgaredd tyrosinase yn sylweddol mewn modd dos-ddibynnol heb unrhyw ddylanwad o effaith sytotocsig. O safbwynt strwythurol, mae sgaffald carbonyl b-phenyl-a, b-annirlawn "llinol" yn chwarae rhan hanfodol wrth ddangos effaith gwrth-melanogenig trwy atal ensym tyrosinase yn uniongyrchol.

0

Mae wedi bod yn hysbys ers amser maith bod sinamaldehyde wedi gallu atal ocsidiad L-DOPA gan tyrosinase madarch84. Yn ddiweddar, Cui et al. adroddodd gyfres o ddeilliadau a amnewidiwyd o ddeilliadau sinamaldehyd85. Dangosodd yr astudiaethau SAR fod cyfansoddion a-bromocinnamaldehyde 22a, a-clorocinamaldehyde 22b, a a-methyl cinnamaldehyde 22c yn lleihau gweithgaredd mycophenolate a diphenolase ar tyrosinase (Ffigur 8(a)). Gwerthoedd IC50 22a–22c oedd 0.075, {{20}}.140, a 0.440 mM ar mycophenolate a 0.049, 0.110, a 0.450 mM ar diphenols, yn y drefn honno. At hynny, awgrymwyd bod y deilliad sinamaldehyde a amnewidiwyd yn fwy grymus o'i gymharu â sinamaldehyde.

Yn ddiweddar, mae thio/barbitwradau wedi tynnu sylw ym maes atalyddion tyrosinase86, oherwydd eu huned strwythurol ddeniadol o sgaffald carbonyl b-phenyl-a,b-annirlawn sy'n gyfrifol am swyddogaeth ataliol tyrosinase. Yn y llenyddiaeth, ychydig o 5-benzylidene (thio) barbiturates ag amnewidyn hydroxyl yn 4-safle cylch ffenyl oedd â gweithgareddau ataliol rhagorol, er enghraifft, ataliwyd 23a a 23b â gwerthoedd IC50 o 13.98 a 14.49 lM, yn y drefn honno87 (Ffigur 8(b)). Wedi'i ysbrydoli gan y gwaith hwn, archwiliodd Chen et al., SAR thio/barbitwradau yn ddiweddar gan bwysleisio safle a nifer yr eilyddion hydrocsyl ar gyfer dylanwad gweithgaredd ataliol tyrosinase. Yn unol â hynny, adroddwyd am gyfres o 5-bensylidene(thio)barbitwradau a amnewidiwyd gan hydroxy- neu methoxy am eu heffeithiau ataliol ar actifedd deuffenolau tyrosinase madarch88. Mae'r canlyniadau'n dangos bod gan gyfansoddion (23c-23 g) weithgareddau ataliol tyrosinase cryf o'u cymharu ag asid kojic (IC50=18.25 lM). Yn benodol, nodwyd cyfansoddyn ag amnewidion 3,4-dihydroxy 23e fel yr atalydd gorau gyda gwerth IC50 o 1.52 lM. Datgelodd yr astudiaethau SAR fod barbitwradau yn gryfach na thiobarbitwradau a bod 3,{30}}grwpiau dihydroxyl ar y cylch ffenyl wedi gwella'r nerth. Ar ben hynny, canfuwyd bod yr atalyddion hyn yn rhai cildroadwy.

Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501