deilliadau Thiourea

Yn ôl astudiaethau perthnasol,cistancheyn llysieuyn cyffredin sy'n cael ei adnabod fel "y llysieuyn gwyrthiol sy'n ymestyn bywyd". Ei brif gydran ywcistanoside, sydd ag effeithiau amrywiol megis gwrthocsidiol, gwrthlidiol, a hyrwyddo swyddogaeth imiwnedd. Y mecanwaith rhwng cistanche acroengwynnugorwedd yn ygwrthocsidioleffaith cistancheglycosidau. Mae melanin mewn croen dynol yn cael ei gynhyrchu gan ocsidiad tyrosine wedi'i gataleiddio gan tyrosinase, ac mae'r adwaith ocsideiddio yn gofyn am gyfranogiad ocsigen, felly mae'r radicalau di-ocsigen yn y corff yn dod yn ffactor pwysig sy'n effeithio ar gynhyrchu melanin.Cistancheyn cynnwys cistanoside, sy'n gwrthocsidydd a gall leihau'r genhedlaeth o radicalau rhydd yn y corff, gan atal cynhyrchu melanin.

Cliciwch ar Cistanche Tubulosa ar gyfer Whitening

Am fwy o wybodaeth:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Phenylthiourea (PTU) yw un o'r atalyddion tyrosinase mwyaf adnabyddus a astudiwyd yn y llenyddiaeth89-91. Mae atom sylffwr PTU yn clymu i'r ddau ïon copr ar safle gweithredol tyrosinase ac yn blocio actifedd yr ensymau. Yr Athro Jung et al. yn ddiweddar archwilio'r SAR o ddeilliadau PTU ar tyrosinase madarch92,93. Er bod effeithiau deilliadau PTU wedi'u gwerthuso'n bennaf ar gyfer eu hataliad melanogenesis mewn celloedd melanoma B16, cadarnhawyd yn ddiweddarach ei fod oherwydd ataliad gweithgaredd tyrosinase. Mae'r astudiaethau SAR wedi amlygu'r gofynion strwythurol pwysig ar gyfer melanogenesis ac ataliad tyrosinase (Ffigur 9(a)): (i) cysylltiad uniongyrchol strwythur p-planar â thiourea (24a-24b), (ii) amnewidyn hydroffobig yn y para- neu feta-leoliad y cylch ffenyl ei dderbyn (24c–24d), ni oddefwyd eilydd yn y safle ortho-(24e), awgrymodd y gallai C2-ffenyl amnewidiol rwystro ffurfiant cymhleth thiourea ag ïonau copr yn safle gweithredol tyrosinase. Ar ben hynny, roedd (iii) hydrogenau amino rhad ac am ddim 3-yn bwysig ar gyfer ataliad tyrosinase ond nid ar gyfer yr ataliad melanogenesis ar gelloedd B16, dangosodd 1,3-deilliadau dadleoli fwy o nerth mewn ataliad melanogenesis (24f). Roedd y canfyddiadau hyn yn awgrymu bod 1,{23}}deilliad disail yn gweithredu trwy lwybr gwahanol i weithgaredd catalytig tyrosinase i atal melanogenesis. Datgelodd dadansoddiad tocio moleciwlaidd o 1-phenylthiourea a 1,3,-diphenyl thiourea fod cysylltiad uniongyrchol ffenyl planar ag uned thiourea a 3-NH2 rhydd yn rhagofyniad ar gyfer y gweithgaredd tyrosinase (Ffigur 10).

Ar y llaw arall, adroddodd Crinton et al gyfres o ddeilliadau N-hydroxy-N{0 -ffenyl wrea, gan ddisodli sylffwr ag ocsigen a 3-NH2 â N-hydroxylamin yn PTU91. Dangosodd y canlyniadau fod y deilliadau a adroddwyd yn fwy grymus, yn benodol, dangosodd N-hydroxy-N0 -phenyl urea (25a) 6 gwaith yn fwy grymus na PTU. Mewn cyferbyniad, ni ddangosodd deilliadau N-hydroxy-N0 -phenylthiourea (25b) unrhyw ataliad, gan awgrymu bod gallu chelating N-hydroxyurea yn bwysig ar gyfer ataliad tyrosinase (Ffigur 9(a)).

Ar wahân i ffynonellau synthetig neu naturiol, mae sgrinio yn strategaeth amgen arall i ddod o hyd i atalyddion newydd. Yn bennaf mae sgrinio cyffuriau sydd wedi'u cymeradwyo'n glinigol wedi dod yn gynyddol ar gyfer llawer o dargedau biolegol. Bydd y data sy'n gysylltiedig â chyffur presennol yn lleihau'r amser a'r gost sy'n gysylltiedig â'r hawliau deallusol ar gyfer datblygu fferylliaeth newydd. Mae gan y dull hwn nifer o fanteision; gan gynnwys argaeledd, cost is, a diogelwch/goddefgarwch. Mae ffenylthiourea wedi cael ei adnabod ers tro fel atalydd tyrosinase89–91,94. Mae'r dadansoddiad tebygrwydd cemegol perfformio gan ligand-seiliedig rhithwir neu HTS sgrinio a nodwyd ethionamide (26a) a'i analogs (26c-26e), gan gynnwys prothionamide (26b), fel atalyddion tyrosinase95 (Ffigur 9 (a)). Mae Ethionamide yn gyffur gwrth-twbercwlosis ail linell cymeradwy a ddefnyddir ar gyfer trin twbercwlosis sy'n gwrthsefyll aml-gyffuriau. Mewn cyferbyniad, roedd isoniazid, analog strwythurol, a'r cyffur gwrth-twbercwlosis llinell gyntaf yn atalydd gwael tyrosinase. Mewn celloedd B16, gostyngodd atalyddion pyridine-2-carbothioamide a thiobenzamide y cynnwys melanin yn sylweddol 44 y cant a 37 y cant, yn y drefn honno. Ar ôl dadansoddiad strwythurol helaeth, mae data SAR yn awgrymu bod carbothioamid yn elfen ganolog ar gyfer datblygu atalyddion tyrosinase newydd a chryf.

Mewn astudiaeth ddiweddar, adalwodd yr ymchwilwyr y cyffuriau sy'n deillio o thiourea mewn defnydd clinigol ac ymchwilio i'w heffaith ar weithgareddau tyrosinase trwy ddefnyddio profion ensymau a chelloedd96. Gwelwyd bod yr asiantau gwrththyroid methimazole 27a, 97 carbimazole 27b, 97 thiouracils 27c, 97 methylthiouracil 27d97, a propylthiouracil 27e97 yn atal tyrosinase madarch (Ffigur 9(b)). Yn ogystal, roedd astudiaethau cinetig yn neilltuo cyffuriau sy'n cynnwys thiourea fel atalyddion anghystadleuol. Esboniodd yr astudiaethau SAR fod thiourea ei hun yn atal gweithgaredd ensymau tyrosinase mewn modd sy'n dibynnu ar grynodiad. Mae hyn yn dangos bod yn rhaid i weithgaredd ataliol analogau thiourea ddod o'r atomau sylffwr a nitrogen.

Mewn astudiaeth arall, gwerthuswyd dosbarth o ddeilliadau ffenylthiourea a amnewidiwyd yn newydd ar sail gweithgaredd diphenolase tyrosinase madarch98. Dangosodd y canlyniadau ychydig o 4,5,6,7-tetrahydro- 2-[[(phenylamino)thioxomethyl]amino]-benzo[b]thiophene-3-deilliadau asid carbocsilig (28a–28d, ( Roedd Ffigur 9(b))) yn dangos gallu ataliol cymedrol ar weithgaredd diphenolase tyrosinase. Pan gafodd y sgaffald o 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-asid carbocsilig ei ddisodli gan 2–(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio asid asetig, gwellwyd gweithgaredd ataliol cyfansoddion (ee 29a-29d, Ffigur 9(b)) 98 yn erbyn tyrosinase. Yn arbennig, dangosodd 29d (IC50=6.13 lM) weithgarwch ataliol cryfach nag asid kojic (IC50=33.3 lM).

Ers 1885, mae sacarin, 1,2-benzisothiazole-3-un-1,1-deuocsid yn gyfansoddyn heterocyclic adnabyddus ac yn cael ei ddefnyddio fel melysydd ar ffurf ei halen sodiwm . Yn ogystal, mae'n cael ei adrodd ar gyfer llawer o dargedau biolegol ac felly gellir ei ystyried yn sgaffald breintiedig. Yn ddiweddar, gwerthuswyd cyfres newydd o ddeilliadau sacarin cyfun 6-(phenylurenyl/thionyl) am effeithiau ataliol ar weithgaredd diphenolase ensym tyrosinase banana99. Dangosodd y canlyniadau fod yr holl gyfansoddion yn atal gweithgaredd tyrosinase. Yn eu plith, 6-(3-chlorophenylurenyl) sacarin 30a (Ki= 5.85 lM) a 6–(3-iodophenylthiourenyl) sacarin 30b (Ki=3.95 lM) Canfuwyd mai dyma'r cyfansoddion mwyaf gweithredol. Dangosodd yr astudiaethau SAR fod deilliadau saccharin 6-(phenylthiourenyl) yn arddangos gweithgarwch ataliol uwch na 6-(ffenylthiourenyl) deilliadau saccharin. Cynyddodd grŵp tynnu electronau yn 3-safle o gylch ffenylurenyl/thiourenyl mewn actifedd, yn arbennig, dangosodd y gyfres halogen weithgareddau ataliol uwch.

Atalyddion tebyg i Thiosemicarbazone

Mae Thiosemicarbazones yn un o'r prif ddosbarthiadau o atalyddion tyrosinase oherwydd eu huned adeileddol glasurol a'r gallu i gelu ïonau copr ar safle gweithredol yr ensym tyrosinase. Yn ddiweddar, mae nifer enfawr o thiosemicarbazones gan wahanol grwpiau ymchwil wedi cael eu hadrodd99-101 fel atalyddion tyrosinase cryf.

Datgelodd yr astudiaethau SAR fod y sgaffald thiosemicarbazide yn uned allweddol ar gyfer pennu gweithgaredd ataliol tyrosinase oherwydd ei fod yn gallu cymhlethu'r ddau ïon copr yn effeithiol ar safle gweithredol tyrosinase. Er mwyn gwella'r gweithgaredd, adroddwyd am gyfres o 4/3-aminoacetophenones a thiosemicarbazones deilliedig am eu gweithgarwch ataliol o tyrosinase madarch1{3-2. Canlyniadau'r gwerthusiad biolegol, roedd y cyfansoddion acylamino (31a-31g, Ffigur 11) yn arddangos atalyddion tyrosinase mwy grymus nag asid kojic (IC50=28.5 lM), ac mewn cyferbyniad, dangosodd yr aminophenol (31 h a 31i) actifadu gweithgaredd tyrosinase. Darganfuwyd mai cyfansawdd 31d oedd y cyfansoddyn mwyaf gweithredol gyda gwerth IC50 o 0.291 lM. Datgelodd yr astudiaethau gyda dadansoddiad SAR hefyd fod y grŵp thiosemicarbazide yn chwarae rhan hanfodol iawn mewn ataliad tyrosinase, roedd moieties acylamino sy'n hanfodol ar gyfer gwella gweithgaredd ataliol tyrosinase a'r amnewidydd acylamid yn 4-safle ar y cylch ffenyl wedi cynyddu cryfder ataliol tyrosinase. Ar ben hynny, datgelodd y mecanwaith atal a'r astudiaeth cineteg fod cyfansoddyn 31a yn wrthdroadwy ac yn atalydd anghystadleuol.

Wrth barhau i chwilio am gyfansoddion cryf fel atalyddion tyrosinase hynod effeithlon, a deall SARau cyfansoddion thiosemicarbazone, cyfres o analogau newydd {{0}}alcocsi- a 4-acyloxy-phenyl ethylene thiosemicarbazone analogs (32a) –32i, Ffigur 11) wedi'u syntheseiddio a'u gwerthuso ar gyfer gweithgaredd ataliol tyrosinase103. Dangosodd y canlyniadau fod y rhan fwyaf o'r atalyddion yn dangos nerth rhyfeddol wrth atal tyrosinase gyda gwerth IC50 yn is na 1.0 lM. Yn benodol, roedd cyfansoddyn 32d yn arddangos gallu ataliol tyrosinase rhyfeddol o'i gymharu ag analogau eraill o'r gyfres hon. Datgelodd yr astudiaethau SAR fod y moiety thiosemicarbazone yn chwarae rhan allweddol wrth bennu gweithgaredd ataliol tyrosinase. Nid oedd hyd y cysylltydd methylene rhwng y cylch ffenyl a'r moiety thiosemicarbazone (32f-g) yn dylanwadu ar nerth ataliol tyrosinase. Roedd cyflwyno moiety thiocarbonohydrazide (32 h-32i) yn anffafriol ar gyfer gweithgaredd ataliol tyrosinase.

Atalyddion math peptid

I ddarganfod atalyddion tyrosinase newydd, tynnwyd sylw diweddar at gymhwyso dilyniannau peptid ar gyfer ataliad tyrosinase. Mae sawl peptid ataliol tyrosinase megis dipeptides104, peptidau cylchol105, oligopeptides dilyniant byr106, a chyfansoddion tripeptid asid kojic107, wedi cael eu hymchwilio. Yn enwedig, mae oligopeptidau wedi profi i fod yn atalyddion tyrosinase effeithiol. Dangosodd dau oligopeptides P3, octapeptide (Arg-Ala-Asp-ser-Arg-Ala-Asp-Cys), a decapeptide P4 (Tyr-Arg-ser-Arg-Lys-Tyr-Ser-Ser-Trp-Tyr) effeithiau ataliol sylweddol ar fadarch a thyrosinase dynol gyda gwerth IC50 o 123 a 40 lM, o'i gymharu â hydroquinone. Ni ddangosodd yr oligopeptidau hyn unrhyw effaith ar sytowenwyndra melanocyte108. Ar ôl ei ffurfio'n llwyddiannus yn hufen amserol a chanlyniadau clinigol ffafriol, mae decapeptide P4 a elwir hefyd yn decapeptide-12 wedi'i fasnacheiddio fel y prif gynhwysyn gweithredol mewn cynnyrch sy'n ysgafnhau'r croen109.

Mewn astudiaeth ddiweddar, mae Hsiao et al. darganfod bod cyfansawdd tebyg i dipeptide (A5) a tripeptidau RCY a CRY yn atal y gweithgaredd tyrosinase yn effeithiol109. Yn arbennig, dangosodd CRY tripeptid newydd y nerth ataliol mwyaf trawiadol yn erbyn tyrosinase madarch (IC50=6.16 lM). Mae'r tripeptid hwn yn fwy grymus na'r oligopeptidau hysbys ac yn debyg i asid kojic-tripeptidau. Defnyddiodd CRY a RCY y grŵp thiol o'r gweddillion cystein i gydlynu ag ïonau Cu ar safle gweithredol tyrosinase, a thrwy hynny ddangos gweithgaredd tyrosinase isel. Mewn astudiaeth arall, adroddwyd bod y deupeptidau sy'n cynnwys cystein yn atal y gweithgaredd tyrosinase mewn modd effeithiol110. Awgrymodd yr awduron y gallai'r dipeptidau hyn sy'n cynnwys cystein rwystro safle gweithredol tyrosinase yn uniongyrchol a thrwy hynny arwain at ataliad cryf. Yn benodol, mae deupeptidau sy'n cynnwys cystein N-terminal yn perfformio'n sylweddol well na'r terfynell C ac mae'r dipeptidau sy'n cynnwys cystein, CE, CS, CY, a CW yn dangos bioactifeddau cymharol ac mae deupeptidau sy'n cynnwys tyrosin yn atalyddion tebyg i swbstrad. Yn ogystal, nid yw'r deupeptidau hyn yn dangos cytotoxicity sylweddol mewn melanocytes, ac mae CA a PD wedi gwanhau cynnwys melanin 5.6 a 16.5 y cant, yn y drefn honno, ar 100 lM (Tabl 1).

Mae Li et al. adroddodd set o gyfuniadau hydroxypyridinone-L-phenylalanine (33a a 33b) gan ddechrau o asid kojic (Ffigur 12) 111 am eu gweithgareddau ataliol ar tyrosinase. Datgelodd gwerthusiad yn erbyn gweithgaredd tyrosinase fod un o'r cyfansoddion ((S)-(5-(benzyloxy)-1-octyl-4-oxo{{10}},{{11} Dangosodd }} dihydropyridine-2-yl)methyl 2-amino-3- ffenylpropionate, (33b) werthoedd IC50 12.6 a 4.0 lM ar gyfer gweithgareddau mycophenolate a deuffenolase, yn y drefn honno. atalyddion, sy'n awgrymu y gallent glymu i'r ensym rhydd a'r cymhlygion ensymau-swbstrad.

Mewn astudiaeth arall, dyluniwyd a gwerthuswyd cyfuniadau asid hydroxypyridinone-L-amino ar gyfer eu gweithgareddau ataliol ar tyrosinase madarch112. Ymhlith y cyfansoddion yr ymchwiliwyd iddynt, dim ond dau gyfansoddyn a ddangosodd mycophenolate (34, IC50=1.95 lM; 35, IC50=2.79 lM) ac ataliad diphenolase (34, IC50=8.97 lM; 35, IC50=26.20 lM) gweithgaredd tyrosinase (Ffigur 12). At hynny, nodwyd bod cyfansoddion 34 a 35 yn atalyddion cildroadwy a math cymysg.

Atalyddion tyrosinase madarch amrywiol

Yn ddiweddar, mae'r darnau a'r cyfansoddion ynysig o ffynonellau naturiol wedi denu llawer o sylw fel atalyddion tyrosinase ac wedi'u derbyn fel cyfryngau gwynnu croen poblogaidd113-123. Er mwyn dod o hyd i sylwedd gwynnu diogel ac effeithiol, sgriniodd Chen et al., sawl cynnyrch naturiol o blanhigion llysieuol a chyfansoddion ynysig 36 a 37 o risom Gastrodia elata, fel atalyddion tyrosinase madarch124. Mae astudiaethau SAR dilynol wedi nodi analogau 38–40 (Ffigur 13). Dangosodd Bis({8}}hydroxy benzyl) sulfide 36 nerth ataliol rhagorol yn erbyn tyrosinase gyda gwerth IC50 o 0.5 lM a gwerth Ki o 58 nM. Mae'r cyfansoddyn 37 sydd wedi'i gysylltu trwy gysylltiad ether yn dangos gostyngiad o 713-plyg yn y gallu ataliol (IC50=378.11 lM) sy'n dangos bod yr atom sylffwr yn bwysig iawn wrth gelu â'r ïonau copr ac yn cyfrannu at fwy o ataliad gweithgaredd tyrosinase. Ar y llaw arall, mae byrhau'r cysylltydd carbon, sy'n cysylltu'r sylffwr â modrwyau bensen, yn arwain at ataliad tyrosinase cymedrol o 38. Mae tynnu grŵp hydroxyl, 39 yn arwain at ataliad tyrosinase gwael, sy'n nodi bod dau grŵp hydroxyl yn bwysig. Gyda'r amnewid methoxy, analog o 36, yn lleihau nerth i werth IC50 o 40.02 lM, gan awgrymu bod rhyngweithiadau bond hydrogen yn fwy ffafriol na'r rhyngweithiadau hydroffobig a ddarperir gan grwpiau methocsid.

Gostyngodd cyfansawdd 36 a gafodd ei drin â 50 lM gynnwys melanin 20 y cant yn y system melanocytes dynol heb sytowenwyndra sylweddol. Yn ogystal, mae'r assay zebrafish in vivo yn datgelu bod 36 yn lleihau melanogenesis yn effeithiol heb unrhyw effaith andwyol. Ar ben hynny, cadarnhaodd yr astudiaeth gwenwyndra geneuol acíwt fod cyfansoddyn 36 yn rhydd o sytowenwyndra canfyddadwy mewn llygod. Felly mae cyfansoddyn 36 yn ymgeisydd posibl ar gyfer datblygu cyfrwng ffarmacolegol diogel ac effeithiol ar gyfer gwynnu croen. Yn ddiweddar, sgriniodd Ai et al., lyfrgell gemegol gan ddefnyddio dull sgrinio rhithwir a nododd gyfansoddyn 41 fel atalydd tyrosinase madarch cryf125, gyda gwerth IC50 o 8 lM a esgor ar rwystr o 29 y cant ± 17.64 y cant o biosynthesis melanin mewn celloedd B16 ar grynodiad o 0.002 y cant a oedd yn hafal i 27.5 turn.

Dangosodd yr astudiaethau SAR a archwiliwyd o amgylch strwythur 41 fod aromatigrwydd cylch B o gyfansoddyn 41 yn ymddangos yn hanfodol ar gyfer gweithgaredd, gan fod disodli cylch B â chylch cyclohexyl (cyfansoddyn 42b) yn colli gweithgaredd ataliol synthesis melanin mewn celloedd B16. Ar y llaw arall, ychydig iawn o effaith a gafodd yr amnewid yn 4-safle cylch A ar y gweithgaredd ataliol (42a–42d). Roedd y cyfansoddion hyn yn ddibynnol ar ddos ​​ac yn atal synthesis melanin mewn celloedd B16. Fodd bynnag, mae datblygiad pellach o gyfansoddyn 41, yn arwain at broblem ffurfio bosibl ac yn cael ei ddileu fel ymgeisydd at ddibenion cosmetig. Nododd dadansoddiad is-strwythurol pellach fod cyfansawdd 43 yn arddangos ataliad 79 y cant ± 5.34 y cant ar fiosynthesis melanin o gelloedd B16 mewn crynodiad o 0.001 y cant (33.6 lM). Mae gan y ddau gyfansoddyn 41 a 43 hyn briodweddau biocemegol da ac maent yn bodloni "rheol o bump" Lipinski ac yn arddangos effaith ataliol sylweddol ar synthesis melanin mewn celloedd B16. Dangoswyd nad oedd yr ataliad synthesis melanin hwn yn effeithio ar hyfywedd cellog, sy'n tanlinellu ymhellach ddefnyddioldeb masnachol posibl y cyfansoddion hyn.

Dywedwyd y gallai vanillin ac asid vanillic sydd wedi'u hynysu o Origanum vulgare fod yn gyfryngau ar gyfer antimelanogenesis126. Yn seiliedig ar y cefndir hwn, mae cyfres o esterau fanillin sy'n cynnwys asid benzoig, asid sinamig, a piperazine wedi'u hadrodd ar gyfer gweithgaredd ataliol tyrosinase127. Dangosodd y canlyniadau fod cyfansoddion 44a–44d yn dangos ataliad da i ardderchog o weithgaredd tyrosinase madarch (Ffigur 14). Yn benodol, roedd 44b yn arddangos y gweithgaredd ataliol mwyaf grymus gyda gwerth IC50 o 16.13 lM. O safbwynt strwythurol, roedd yr esterau asid cinnamig a amnewidiwyd ac amnewidiad hydroxyl yn chwarae rhan bwysig mewn ataliad tyrosinase. Datgelodd yr astudiaethau cinetig fod cyfansawdd 44b yn atalydd tyrosinase math cymysg gyda Ki 13 lM a Ki 0 53 lM ac yn ffurfio cymhleth atalydd ensym cildroadwy.

Mewn astudiaeth arall, canfuwyd bod {{0}}hydroxytyrosol 45 (2-HT)128 yn atal tyrosinase madarch gyda gwerth IC50 o 13.0 lmol/L a oedd yr un mor gryf ag asid kojic (IC{{). 7}}.8 lmol/L). At hynny, roedd 2-HT yn atal gweithgaredd tyrosinase sy'n ddibynnol ar ddos ​​(IC50=32.5 lmol/L) yn yr echdyniad di-gell o gelloedd melanoma B16 a ffurfiant melanin wedi'i ysgogi gan a-MSH mewn celloedd melanoma B16 cyfan . Adroddwyd bod deilliadau Methimazole (2-mercapto-1-methylimidazole)) yn atal tyrosinase madarch129. 2-Mercaptoimidazole (46a), mercapto-1-methylimidazole (46b), a tert-butyl 3-methyl-2-sulfanylidene-2,3-dihydro{ Roedd {30}}H-imidazole- 1-carboxylate (46c) yn atal gweithgarwch tyrosinase yn sylweddol gan ddangos gwerth IC50 o 4.11 mM, a 1.43 mM a 1.45 mM, yn y drefn honno, (Ffigur 14). Dangosodd dadansoddiad cinetig fod cyfansoddion 46a a 46b fel atalyddion tyrosinase cystadleuol, tra bod 46c yn atalydd tyrosinase anghystadleuol. Ymhellach, mewn dadansoddiad in vitro ar gelloedd B16, cafodd cyfansoddion o 46a-46c effaith ataliol gref ar gynhyrchu melanin mewngellol heb ddylanwadu ar y sytowenwyndra.

Mae cyfres o ddeilliadau sylfaen triazole Schiff wedi'u dangos am eu gweithgarwch ataliol yn erbyn gweithgaredd tyrosinase madarch130. Dangosodd y canlyniadau o'r gwerthusiad biolegol mai dim ond tri chyfansoddyn 47a-47c sy'n arddangos effeithiau ataliol cryf gyda gwerthoedd IC50 o 12.5, 7.0, a 1.5 lM (Ffigur 14). Datgelodd dadansoddiad cinetig fod atalyddion yn fathau cildroadwy a chymysg. Cadarnhaodd astudiaethau o ddiffodd fflworoleuedd a rhyngweithio copr ryngweithio atalyddion â thyrosinase a gallu celation ag ïonau copr yn y safle actif. O safbwynt strwythurol, roedd yr amnewid yn 2-safle y cylch bensen yn dangos gweithgaredd uwch (47c) na'r 3-sefyllfa (47b). Nodwyd cyfres newydd o analogau thymol yn ymgorffori asidau benzoig hydrocsylated ac asidau sinamig fel atalyddion tyrosinase madarch131. Yn gyffredinol, dangosodd y deilliadau thymol sy'n deillio o asid sinamig well ataliad tyrosinase na'r deilliadau asid benzoig, fel y gwelir yn y gymhariaeth o 48a (IC50 15.20 lM) yn erbyn 48b (IC{50 91.5 lM). .

Yn ddiweddar, archwiliwyd effaith picrionoside A 49 wedi'i ynysu o ddail ginseng Corea (P. ginseng CA Mayer)132 ac mae wedi atal gweithgaredd tyrosinase madarch gyda gwerth IC50 o 9.8 lM, tua 6.8 i 10-blygu'n uwch na asid kojic ac arbutin, yn y drefn honno (Ffigur 14). Mewn celloedd melan-Ab, gostyngodd 49 gynnwys melanin 17.1 y cant mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​heb ysgogi hyfywedd celloedd. Yn ogystal, dangosodd pysgod sebra wedi'i drin gan Picrionoside A effaith ataliol hynod ar bigmentiad y corff. O’u cymryd gyda’i gilydd mae’r canlyniadau hyn yn dangos y gall Picrionoside A fod yn gyfrwng effeithiol i wynnu’r croen133. Yn ystod sgrinio, atalyddion melanogenesis yn Streptomyces bikiniensis, canfuwyd bod S-(-)-10,11-asid dihydroxyfarnesoic methyl ester (dhFAME, 50), hormon ifanc pryfed a gynhyrchir gan Beauveria bassiana Fe wnaeth CS1029 134 atal y gweithgaredd tyrosinase yn uniongyrchol. Yn ogystal, mae 50 yn lleihau'r cynnwys melanin yn sylweddol, yn atal gweithgaredd tyrosinase cellog yn ogystal â chroniad mewngellol o lefelau cAMP mewn celloedd melan-a heb ysgogi hyfywedd celloedd.

Nodwyd dosbarth newydd o atalyddion tyrosinase grymus gan ragfynegiad sgrinio rhithwir ar sail strwythur135. Defnyddiwyd strwythur tyrosinase madarch (PDB ID: 2Y9X) fel templed ar gyfer efelychu dynameg moleciwlaidd (MD). I ddechrau, cynhyrchwyd ensemble o 10 000 strwythurau gan ddefnyddio efelychiad deinameg moleciwlaidd. Arweiniodd dangosiadau dilynol at y 61 moleciwlau uchaf ar gyfer gwerthuso yn erbyn gweithgaredd tyrosinase madarch a nodir yr atalyddion dethol (51a–51e) yn Ffigur 14. Dengys y canlyniadau fod y moieties tetrazole a triazole wedi gallu rhyngweithio â chanol catalytig deu-copr y tyrosinase. Yn benodol, cyfansoddyn tetrazole 51b sy'n arddangos y gweithgaredd cryfaf. Canfu'r awduron fod llawer o gyfansoddion yn dangos gostyngiad da mewn cynhyrchu melanin mewn celloedd melanoma B16 heb unrhyw sytowenwyndra. Yn benodol, gostyngodd cyfansoddyn sy'n cynnwys thiosemicarbazone 51e gynnwys melanin 55 y cant. Mae'r canlyniadau'n rhoi mewnwelediad gwerthfawr i fodiwleiddio swyddogaethau math-3 ensymau copr.

Mae Captopril ([2S] -N-[3-mercapto-2-methylpropionyl]-L-proline) yn atalydd ensymau trosi angiotensin136,137 a ddefnyddir yn helaeth i drin pwysedd gwaed uchel a methiant y galon. Er mwyn nodi atalyddion tyrosinase newydd ac effeithiol, arbrofwyd ag effaith ataliol captopril (52) ar gyfer gweithgaredd ataliol tyrosinase. Dangosodd y canlyniad fod 52 yn atal gweithgaredd tyrosinase gyda gwerth IC50 o 590 lg/mL (Ffigur 14) 138. Ymhellach, mewn astudiaethau in vitro mewn celloedd B16, canfuwyd bod 52 yn atal gweithgaredd tyrosinase139,140 mewn modd sy'n dibynnu ar ddos ​​sy'n arwain i atal ffurfio melanin heb sytowenwyndra.

Atalyddion tyrosinase dynol

Er bod nifer enfawr o atalyddion tyrosinase ar gael a bod llawer ohonynt â gweithgareddau ataliol cryf wedi'u trafod yn gynharach, gwerthuswyd bron pob un o'r atalyddion yn erbyn tyrosinase madarch. I ddod o hyd i atalyddion newydd yn erbyn tyrosinase dynol, dangosodd Yoshimori et al thujaplicins (52-54; a, b, ac isomerau c, Ffigur 15) am eu heffeithiau ataliol ar tyrosinase madarch a thyrosinase dynol (Tyr), gyda chymhariaeth141. Dangosodd y canlyniadau fod brand c-thujaplicins (53 a 54) i bob pwrpas yn atal y gweithgaredd tyrosinase dynol mewn modd dos-ddibynnol gyda gwerthoedd IC50 o 8.98 a 1.15 lM, yn y drefn honno. Yn arbennig, roedd c-thujaplicin 54 yn hynod well nag asid kojic (IC50=17 lM). Datgelodd yr astudiaethau SAR mai lleoliad isopropyl ar y sgaffald tropolone oedd y ffactor penderfynol ar gyfer nerth thujaplicines. Mae nerth thujaplicins yn y drefn ganlynol: c> b> a-thujaplicin.

To understand the inhibitory mechanism, the binding mode of c-thujaplicin was predicted using a homology model of hTYR. It showed the carbonyl and hydroxyl group of the c-thujaplicin chelate with two copper ions at the active site of hTYR. Tropolone scaffolds of thujaplicin form stacking interaction with the imidazole ring of His367 and hydrophobic interaction with isopropyl of Val377. The isopropyl group of thujaplicin forms hydrophobic interaction with Ile368. In addition, the results from comparative studies on the inhibitory effects of the other thujaplicins (a and b) indicated that van der Waals (VdW) clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with Val377 and S380 might reduce the inhibitory activity against hTYR. The main reason for the higher inhibitory activity of c–thujaplicin against hTYR among thujaplicins is considered to be the hydrophobic interaction of the isopropyl group with Ile368. In contrast, in many, the Val377, and Ser380 are replaced with proline (P257) and alanine (A260), respectively, therefore it can be considered that there are little VdW clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with A260 and P257 (Figure 16). This explains why the inhibitory effect of a-thujaplicin against mTYR (IC50=9.53 lM) is more than two orders of magnitude stronger than hTYR (IC50>1000 lM). Yn unol â hynny, awgrymwyd bod y gwahaniaeth rhwng Ala260 yn mTYR a Ser380 yn hTYR yn effeithio'n ddramatig ar broffil ataliol a-thujaplicin.

Yn ddiweddar, canfu Wang a coworkers fod gan y cynhyrchion naturiol linderanolide B (55) ac isocsid A (56) wedi'u hynysu o goesynnau Cinnamomum alluoedd ataliol in vitro da o tyrosinase madarch ar ddognau isel (Ffigur 15) 142. Dangosodd y ddau gyfansoddyn hyfywedd celloedd keratinocytes dynol, melanocytes, a ffibroblastau wedi'u trin â chrynodiadau amrywiol o ddau gyfansoddyn. Ni ddangosodd triniaeth ar ddogn isel (0.01–1.0 lM) sytowenwyndra sylweddol i gelloedd croen dynol. Datgelodd yr astudiaeth y gallai'r ddau gyfansoddyn leihau 50 y cant o weithgareddau tyrosinase dynol ar ddogn o 1 lM ar ôl 48-h triniaeth ac atal i bob pwrpas (gostyngiad o 40 y cant) y ffurfiant melanin mewn celloedd HEMn-MP. Dangosodd 55 a 56 botensial ataliol rhyfeddol ar bigmentiad in vivo pysgod sebra hyd yn oed ar ddosau isel heb wenwyndra gweladwy. Felly mae'r ddau gyfansoddyn hyn yn atalyddion tyrosinase newydd effeithiol i'w hystyried fel cyfryngau gwynnu croen. Mewn astudiaeth arall, mae Kolbe et al. archwilio effeithiau ataliol asid kojic, hydroquinone, ac arbutin gyda'r dosbarth adnabyddus arall o gyfansoddyn 4-butyl resorcinol (57) ar tyrosinase dynol yn ogystal ag ataliad rhag cynhyrchu diwylliant model croen MelanoDermTM143. Ym 1995, cyflwynodd 4-butyl resorcinol ddeilliad resorcinol sy'n cael effaith ataliol ar tyrosinase144 a TRP-1145,146. Dangosodd y canlyniadau fod 4-biwtyl resorcinol wedi profi i fod yn atalydd hynod effeithiol o tyrosinase dynol gyda gwerth IC50 o 21 lmol/L ac ataliad llwyr mewn crynodiadau uwch na 100 lmol/L. 4-Arddangosodd butyl resorcinol 20 gwaith yn fwy o weithgarwch ataliol cryfach nag asid kojic, a ddangosodd IC50 o 500 lmol/L, a chyflawnwyd ataliad uchaf (89 y cant) ar grynodiad 5.6 mmol/L. Mae arbutin a hydroquinone yn atalyddion gwael tyrosinase dynol gyda gwerthoedd IC50 yn yr ystod milimolar, hynny yw, 6500 lmol/L ar gyfer arbutin a 4400 lmol/L ar gyfer hydroquinone. Fodd bynnag, nid oes yr un o'r ddau wedi atal tyrosinase dynol yn llwyr.

Yn y model croen melanoDerm, dangosodd arbutin effeithiolrwydd ymylol yn unig ar gynhyrchu melanin gyda gwerth IC5{{30}} o 500 lmol/L, tra bod asid kojic yn atal gydag IC50 o 400 môl/L. Yn ddiddorol, roedd hydroquinone yn atal cynhyrchu melanin gyda gwerth IC50 o dan 40 lmol/L, sydd fwy na thebyg oherwydd gwahanol fecanweithiau atal tyrosinase. 4-Butyl resorcinol oedd yr atalydd mwyaf grymus gydag IC50 o 13.5 mol/L. Cadarnhawyd effeithiolrwydd in vivo 4-butyl resorcinol mewn astudiaethau clinigol. Roedd cleifion â smotiau oedran ar y fraich yn cael eu trin ddwywaith y dydd dau smotyn oedran gyda fformiwla yn cynnwys 4-n-butyl resorcinol (57), 4-hexylresorcinol (58), a 4-phenylethylresorcinol (59). ). O fewn 8 wythnos, fe wnaeth 4-butyl resorcinol (57) leihau ymddangosiad smotiau oedran yn sylweddol tra bod 4-hexylresorcinol a 4-ffenylethylresorcinol) yn dangos effeithiau sylweddol ar ôl 12 wythnos. Dangosodd ail astudiaeth fod 4-butylresorcinol yn fwy effeithiol na 4-hecsylresorcinol a 4-phenylmethylsorcinol. Mae'r allbwn clinigol dilynol ar hyperbigmentation yn datgelu y gallai 4-biwtyl resorcinol fod yn gyfansoddyn gweithredol gwerthfawr ar gyfer rheoli anhwylderau pigmentiad. 4-defnyddiwyd resorcinol biwtyl i drin melasma. Ym mhob llenyddiaeth gyhoeddedig, dangosodd 4-hufen biwtyl resorcinol 0.1 y cant effeithiolrwydd cyflym, diogelwch a goddefgarwch pan gaiff ei ddefnyddio ar gyfer y driniaeth melasma147,148. Nododd astudiaeth ddiweddar fod 4-biwtyl resorcinol 0.3 y cant o hufen yn ddiogel, yn effeithiol, ac yn cael ei oddef yn dda mewn cleifion Indiaidd â melisma149.

Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501