GTPasau Rabinaidd Bach mewn Masnachu mewn Fesiglau Mewngellol: Achos Rab3A/Raphillin-3Cymhleth yn yr Arennau
Mar 30, 2022
Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Crynodeb:Mae GTPases Rabinaidd Bach, y grŵp mwyaf o GTPasau monomerig bach, yn rheoleiddio terfynu traf fesiglau mewn celloedd, sy'n rhan annatod o lawer o brosesau cellog. Mae eu rôl mewn clefydau niwrolegol, megis canser a llid wedi'i hastudio'n helaeth, ond nid yw eu goblygiadau mewn clefyd yr arennau wedi'u hymchwilio'n fanwl. Dangoswyd bod mynegiant Rab3a a'i effeithydd Rabphillin-3A (Rph3A) yn bresennol yn podocytauarferolarennauo lygod llygod mawr a bodau dynol, o amgylch fesiglau a gynhwysir yn y prosesau traed, ac maent yn cael eu gor-ddweud mewn clefydau â phroteinwria. Yn ogystal, fe wnaeth model lladd llygod Rab3A achosi newidiadau cytosgerbydol dwys mewn podocytau anifeiliaid sy'n cael llawer o glwcos yn bwydo. Yn yr un modd, cynhyrchodd ymyrraeth RphA yn y model Drosophila ddifrod strwythurol a swyddogaethol mewn nephrocytes gyda gostyngiad mewn cynhwysedd ymdreiddiad a rhif nephrocyte. Newidiadau yn strwythur ffibr cardiaidd yn yr un model ymyrraeth RphA, agorwch y cwestiwn a fyddai camweithrediad Rab3A yn achosi niwed cydamserol yn y galon acelloedd yr arennau,maes deniadol fydd angen sylw yn y dyfodol.
Geiriau allweddol:proteinau Rab; Rab3A; Rabphilin-3A, aren, arennol
RhagymadroddMae GTPases Rab Bach, y grŵp mwyaf o GTPasau monomerig bach, a'u proteinau Rabinteracting yn ymwneud â swyddogaethau cellog lluosog gan gynnwys traffig fesiglau endosomaidd a chyfuniad pilen plasma i ryddhau cargoau i'r gofod allgellog [1,2]. Ymchwiliwyd yn fras i rôl Rab GTPases mewn clefydau a syndromau penodol [3]. Wedi'i asesu'n bennaf a'i gysylltu â synapsau fesigl a dyddodion mewn clefydau'r system nerfol, mae tystiolaeth o'u cysylltiad â meinweoedd eraill a phrosesau patholegol megis canser, llid, platennau, a secretiadau endocrin wedi bod yn gymhelliant ymchwil yn ystod y blynyddoedd diwethaf. Yn swyddogaethol, mae Rab GTPases yn cydlynu digwyddiadau masnachu pilenni ar sail rhyng-drosi cylchol rhwng gwladwriaethau gweithredol sy'n rhwym i GTP a gwladwriaethau anweithredol sy'n gaeth i GDP. Gall y ffurflen sy'n rhwym i GTP ryngweithio ag effeithwyr, gan hyrwyddo camau amrywiol a chyfrannu at draffig pilen fectoraidd [2]. Mae gan bob protein Rab broteinau effeithydd penodol sy'n rheoleiddio camau trafnidiaeth mewngellol gwahanol, sef y rhwydwaith traws-Golgi, llwybr-lysosom endosomaidd ar gyfer clirio / diraddio, neu ymasiad â'r bilen cellog ar gyfer rhyddhau fesigl yw'r un a astudiwyd fwyaf [4-6].
Mae Rabs yn gysylltiedig â chlefydau genetig etifeddol a chaffaeledig [7]. Eu heffaith ar ganser,clefyd niwrolegol, imiwnedd,ac mae heintiau wedi'u cydnabod [8]. Er gwaethaf y cynnydd mewn gwybodaeth, mae eu cyfraniad at gamweithrediad yr arennau a'r galon a niwed yn brin. Felly, mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg o berthnasedd Rab GTPases mewn clefydau dynol, gan ganolbwyntio'n arbennig ar gyfadeilad Rab3a-Rph3A a'i rôl hanfodol mewn clefyd yr arennau a sôn am oblygiadau'r dyfodol.
Rab GTPases a Masnachu FesiclauMae proteinau Rab [9] yn brif reoleiddwyr cludiant fesigl mewngellol rhwng gwahanol adrannau trwy recriwtio effeithyddion a rheoleiddwyr penodol [2], gan ymwneud â naill ai egin fesigl, symudedd trwy ryngweithio â'r cytoskeleton, neu glymu i'r bilen. Mae'r teulu Rab yn cynnwys mwy na 70 o GTPasau, pob un ohonynt yn cael ei gysylltu'n ffafriol ag un adran fewngellog er mwyn rheoli penodoldeb a chyfeiriadedd llwybrau traffig pilenni, sy'n ymwneud yn bennaf â chludiant pothellog. Wrth wneud hynny, maent yn cyfrannu at roi hunaniaeth bilen [10] ac yn sicrhau bod cargoau rhwymo pilen yn cael eu cludo i'w cyrchfannau cywir o fewn y gell.
Mae gan y prosesau lwybrau traffig wedi'u diffinio'n dda, gan gynnwys llwybrau ecsocytig ac endocytig, gyda'r olaf yn cynnwys cydrannau cynnar, hwyr ac ailgylchu [11]. Mae pob un o'r llwybrau fel arfer wedi'i ymgorffori â Rabs nad yw'n gorgyffwrdd ac yn digwydd mewn gwahanol adrannau (Ffigur 1).
Yn gysylltiedig â'r rhwydwaith traws-Golgi a fesiglau cyfrinachol, mae nifer o broteinau Rab wedi'u nodi. Mae Rab1 yn hwyluso egin fesiglau ar safle ymadael y reticwlwm endoplasmig a thrawsleoli fesiglau i'r adran ganolraddol cyn Golgi [12]. Gallai'r broses o gludo fesiglau o'r reticwlwm endoplasmig i'r cyfnod cyn Golgi hefyd gael ei reoleiddio gan gymrawd cefn cyfryngol Rab. Mae Rab8 yn trosglwyddo masnachu fesiglau yn y llwybr cyfrinachol sy'n arwain o'r rhwydwaith traws-Golgi i'r bilen plasma. Mae aelodau is-deulu Rab3 yn rheolyddion hanfodol ecsocytosis fesigl cyfrinachol mewn celloedd ewcaryotig, ond mae astudiaethau diweddar yn dangos bod angen isoformau Rab ychwanegol, subfamily Rab27, ar gyfer y broses hon [13]. Mae llenyddiaeth ddiweddar yn adrodd bod Rab3 a Rab27 yn cydweithredu i gyflawni ecsocytosis fesigl trwy recriwtio proteinau effeithydd penodol, megis Rabphilin3a (Rph3a) sy'n rhwymo Rab27a, gan recriwtio ensym actifadu Rab3IL1, rheolydd Rab, sy'n cataleiddio cyfnewid CMC ar gyfer GTP ar Rab3a [14 ]. Mae Rph3a yn gyrru tocio fesiglau ar bilenni targed. Fodd bynnag, mae rhai fesiglau secretory. Mae Rph3a yn gyrru tocio fesiglau ar bilenni targed. Fodd bynnag, mae'n debyg bod rhai fesiglau cyfrinachol hefyd yn cael eu ffurfio trwy egin bilen plasma yn uniongyrchol, ac nid yw'r gofyniad am weithgaredd Rab GTPase mewn secretiad o'r fath yn hysbys.
Ffigur 1. Cludiant pothellog mewngellol wedi'i gyfryngu â phroteinau Rab. Tynnodd sylw at broteinau teulu Rab sy'n chwarae rhan allweddol wrth reoleiddio masnachu mewn pilenni cellog gan gynnwys endocytosis, ecsocytosis, secretiad ecsosomaidd, a danfoniad fesiglau rhwng organynnau. Mae GTPasau Rabinaidd Bach yn chwarae rhan allweddol wrth reoleiddio masnachu mewn celloedd cellog gan gynnwys endocytosis, ecsocytosis, secretiad ecsosomaidd, a danfon fesiglau mewngellol. Mae Rab5, sydd wedi'i leoleiddio i endosomau cynnar, yn cyfryngu endocytosis ac ymasiad endosomau fesiglau. Mae Rab11 a Rab25 yn cyfryngu ailgylchu endocytig araf trwy ailgylchu endosomau, tra bod Rab4 yn cyfryngu ailgylchu endosomau cyflym yn uniongyrchol o endosomau cynnar. Mae'r traffig endosome-lysosome hwyr sy'n gysylltiedig â Rab7 yn cyfryngu aeddfedu endosomau hwyr a'u cyfuniad â lysosomau. Mae GTPase endosomaidd hwyr arall, Rab9, yn cyfryngu masnachu mewn pobl o endosomau hwyr i'r rhwydwaith traws-Golgi (TGN). Mae Rab1, sydd wedi'i leoli ar safleoedd gadael reticwlwm endoplasmig (ER) a'r adran ganolraddol cyn-Golgi (IC), yn cyfryngu masnachu mewn pobl ER-Golgi. Gallai Rab2, sydd wedi'i leoli yn yr IC, hefyd reoleiddio masnachu mewn pobl yn Golgi-ER. Mae Rab6 yn adnabyddus yn bennaf am fasnachu fesiglau o fewn Golgi. Mae Rab8 yn cyfryngu masnachu cyfansoddol o'r TGN i'r bilen plasma, tra bod Rab3 a Rab27 yn cyfryngu gwahanol fathau o ddigwyddiadau egsotig rheoledig. Mae Rab22 yn cyfryngu masnachu mewn pobl rhwng y TGN ac endosomau cynnar ac i'r gwrthwyneb. Yn olaf, ar gyfer secretion dibynnol y corff amlfeicwlaidd (MVB), dangoswyd bod Rab11, Rab35, a Rab27, yn hyrwyddo secretiad ecsosomaidd a gallant weithredu ar wahanol MVBs ar hyd y llwybr endocytig. MVB: corff amlfeicwlaidd; TGN: rhwydwaith traws-Golgi.
Mewn perthynas â endocytosis ac ailgylchu llwybrau endosome, mae Rab5 yn byw mewn endosomau cynnar, phagosomau, pilenni plasma, ac yn cyfryngu endocytosis sy'n cynnwys fesiglau wedi'u gorchuddio â chlathrin. Mae Rab11 a Rab25 yn cymryd rhan mewn ailgylchu endosomau araf ac mae Rab4 yn hwyluso ailgylchu endosomau o boblogaethau endosome cynnar yn gyflym. Yna, mae Rab7 yn cyfryngu aeddfedu endosome hwyr (LE) ac yna'n tywys LE i'r lysosom ar gyfer diraddio. Yn olaf, mae Rab9 yn cysylltu LE â'r rhwydwaith traws-Golgi. Gan ganolbwyntio ar secretion exosome, mae yna chwaraewyr moleciwlaidd newydd yn pathogenesis llawer o afiechydon, Rab11 yw'r cyntaf a adroddwyd [15]. Yn ddiweddarach, pwysleisiwyd dau Rabs newydd mewn secretiad ecsosomaidd, Rab27 a Rab35, ill dau yn caniatáu tocio cyrff amlfeicwlaidd (MVBs) i'r bilen plasma. Gostyngodd arbrofion tawelu o Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11, ac yn fwyaf effeithlon Rab27A a Rab27B secretion ecsosomau [16-18]. Fodd bynnag, roedd yr arsylwadau unigol hyn yn wahanol yn ôl y mathau o gelloedd a ddadansoddwyd ac a ddylanwadwyd gan amrywiaeth ecsosomaidd a gyfoethogwyd â gwahanol gargoau. Mae Rab11 a Rab35 yn gysylltiedig yn bennaf ag endosomau ailgylchu a didoli cynnar, yn y drefn honno, a Rab27A/B i adrannau endosomaidd hwyr ac ysgrifenyddol, a elwir yn aml yn organynnau sy'n gysylltiedig â lysosom [9]. Felly, gallai gwahanol isdeipiau o endosomau hwyr gynhyrchu gwahanol ecsosomau [19]. Efallai y gallai amrywiaeth exosome mewn cargoau protein fod oherwydd y gwahanol lwybrau traffig secretion a reoleiddir gan broteinau Rab penodol yn ôl ysgogiad celloedd.
Ar ben hynny, mae rhyngweithio Rab gydag effeithwyr yn rheoleiddio targedu fesiglau ac ymasiad pilen mewn tair ffordd [20]. Yn gyntaf, mae Rabs yn helpu i gludo fesiglau o'u man cychwyn i'r adrannau derbyn trwy elfennau cytoskeleton a phroteinau modur. Yn ail, mae effeithwyr Rab yn rheoleiddio masnachu mewn pilenni ar y cam tocio fesiglau. Yn drydydd, yn ymasiad bilen fesiglau mae tocio ar bilen a yrrir gan SNAREs [20]. I grynhoi, mae lleoleiddio gwahanol GTPasau Rabinaidd i adrannau bilen diffiniedig a’u gallu i reoleiddio llwybrau masnachu mewn pobl penodol, wedi’u gwneud yn ddeniadol fel targedau moleciwlaidd newydd. Fodd bynnag, mae gwybodaeth rannol am union swyddogaeth ac effaith gorfynegiant neu danfynegiant o GTPasau Rabinaidd ar draffig fesiglau yn deillio o heterogenedd swyddogaeth yn y gwahanol fathau o gelloedd ag anawsterau i ganfod eu cineteg. Mae datblygu technolegau newydd, megis microsgopeg confocal cydraniad uchel [21] a thechnoleg CRISPR/Cas, yn cyfrannu at gael gwybodaeth gadarn a gwell dealltwriaeth o rôl Rab GTPases mewn biogenesis fesigl a secretiad, gan ddatgelu rolau ffisiolegol anhysbys yn flaenorol ac felly ei swyddogaethau ffisiolegol. effaith ar iechyd ac afiechyd.
cistanche ar werth
Traffig Pothellog a Chlefydau Cyfryngol Rab-GyfryngolMae union reoleiddio prosesau masnachu pilenni gan Rab GTPases yn dibynnu ar ryngweithio ag effeithwyr, cynnal polaredd celloedd ar gyfer cyflawni'r effeithlonrwydd mwyaf posibl o ran swyddogaeth a strwythur, a rheoleiddio signalau celloedd, rhaniad, goroesiad a mudo [22,23]. Felly, mae eu perthnasedd wrth reoleiddio masnachu mewn potiau wedi arwain at ymchwilio i'w berthynas â datblygiad sawl clefyd (Tabl 1).
Mae sut mae proteinau Rab yn gweithio a'u rôl mewn afiechyd wedi'i astudio'n helaeth yng nghelloedd y system nerfol, gan asesu'r rôl ar gylchred bywyd niwronaidd, gweithgaredd, a chroniad dyddodion mewnneuronaidd [24-27]. Mewn gwahanol anhwylderau niwroddirywiol, ymchwiliwyd i newidiadau a rolau rheoleiddiol proteinau Rab yn y mecanweithiau patholegol mewn niwronau, ar y lefel mitocondriaidd, a chamweithrediad celloedd glial. Yn Alzheimer's, Parkinson's, Huntington Corea, Sglerosis Ochrol Amyotroffig, a chlefydau Charcot-Marie-Tooth [25], mae newidiadau i broteinau Rab wedi'u nodi. Er nad y newid proteinau Rab yw prif achos y clefyd ym mhob un ohonynt, hyd yn oed o ganlyniad. Treigladau Rab7, Rab28, a Rab11 yw prif achos clefyd Charcot-Marie-Tooth a Rab39B mewn clefyd Parkinson [28-31]. Gwelwyd effeithiau eilaidd RabGTPases ar fasnachu pilenni ei hun mewn llawer o glefydau eraill (Gweler adolygiad eang yn 16). Enghraifft o gymhlethdod y mecanweithiau sy'n ymwneud â newidiadau posibl i'r proteinau Rab yw'r astudiaethau a gynhaliwyd ar glefyd Parkinson [32]. Yn gysylltiedig â threiglad Rab39b, mae Rab29, Rab5a, a Rab7 wedi'u nodi mewn clefyd Parkinson a etifeddwyd yn gynnar gyda chorff Lewy [31]. Mewn cyferbyniad, mae Rab11 yn achub nifer o ffenoteipiau, megis cronni protein Lewy [33]. Gall ymchwil i ddadansoddi Rab a mecanweithiau traffig pothellog helpu i ddeall beth sy'n cadw niwronau'n fyw a'i rôl mewn anhwylderau niwroddirywiol.
Mewn clefydau cardiofasgwlaidd, cafwyd gwybodaeth berthnasol hefyd. Mae mynegiant cynyddol o Rab1 yn y myocardiwm yn ystumio lleoliad isgellog proteinau ac mae'n ddigon i achosi hypertroffedd cardiaidd a methiant [34]. Mewn myocytes, mae autophagosomau dibynnol Rab9-yn adnabod ac yn amlyncu mitocondria sydd wedi'i niweidio, gan arwain at newidiadau isgemia-atlifiad (IR) mewn ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, gan leihau hyfywedd cardiomyocyte yn y pen draw [35-37]. Mewn cleifion diabetig ag albwminwria, nododd astudiaeth cysylltiad genom-eang locws genetig o Rab38 sy'n gysylltiedig ag albwminwria, gan amlygu llwybrau newydd sy'n dylanwadu ar albwminwria [38].
Mewn platennau, mae eu heffaith ar hemostasis a thrombosis yn ogystal ag ar adfywiad meinwe, llid, a metastasis trwy dderbyn, pecynnu, a rhyddhau ecsosomau o fesiglau storio yn cael eu hastudio'n helaeth oherwydd eu goblygiadau therapiwtig posibl [39]. Mae'r rôl mewn ffagocytosis i amlyncu, lladd, a phrosesu cyrff tramor a chelloedd apoptotig a chyflwyno antigenau i'r celloedd imiwnedd wedi'u nodi'n chwarae rhan bwysig mewn prosesau imiwnedd [40]. Mewn anaf IR, mae mecanwaith polareiddio a reoleiddir gan ffosfforyleiddiad trwy Rab21 trwy Rph3A yn bwysig ar gyfer adlyniad neutrophil i gelloedd endothelaidd yn ystod ymatebion llidiol [41]. Yn yIau, mae ffactor rheoleiddio interferon 1 yn rheoleiddio trawsgrifiad Rab27a a secretion fesigl allgellog, gan arwain at actifadu ffosffolipid ocsidiedig o neutrophils ac anaf IR hepatig dilynol [42].
O ystyried pwysigrwydd Rab GTPases mewn masnachu pilenni, a pherthnasedd y broses hon i iechyd pobl [22], efallai ei bod yn syndod mai dim ond nifer gyfyngedig o glefydau genetig sy'n gysylltiedig â chamweithrediad Rab. Mae'n debyg bod bodolaeth isoformau Rab lluosog a llwybrau masnachu mewn pobl yn gwneud pobl yn llai agored i fwtaniadau mewn genynnau amgodio Rab unigol.
3.1. Gweithredoedd Cyfryngol Rab mewn Iechyd a Chlefyd yn yr Arennau
Mae'rarennauyn organ hanfodol i gynnal homeostasis hylifau cyfaint ac electrolytau trwy weithgaredd celloedd arbenigol ar wahanol lefelau o'r strwythur. Mae cam-swyddogaeth un o'r rhain yn cael effaith negyddol ar y lleill, gan arwain at leihad cynyddol mewnarennol swyddogaethsymud tuag at CronigClefyd yr Arennau(CKD), sy'n gyffredin iawn yn y boblogaeth gyffredinol, tua 10 y cant . Mae'r rhan fwyaf o gelloedd mewn meinweoedd ac yn enwedig yn yarennauwedi'u polareiddio ac fel arfer mae ganddynt ddau barth pilen plasma gwahanol - pilen apigol a philen fasochrol - sy'n ganlyniad i fasnachu polareiddio proteinau a lipidau. Yn yarennolglomerwlws, mae podocytes yn gelloedd ramified gwahaniaethol iawn sydd â rôl fawr wrth gynnal y rhwystr hidlo [53], mewn cydweithrediad â'r endothelaidd fasgwlaidd a'r celloedd mesangial. Yn y tiwbiau, mae gan gelloedd fecanweithiau lluosog sy'n arbenigo ar gyfer gwahanol swyddogaethau ac mae'r rhai yn y cyfieithiad endothelaidd-mesenchymal yn chwarae rhan bwysig mewn mecanweithiau llidiol. Gwybodaeth am Rab GTPase yng ngwahanol gydrannau cellog yarennauwedi'i sefydlu, er bod perthnasedd iechyd ac afiechyd heddiw yn gyfyngedig. Datblygiadau mewn deall rôl Rab GTPase yn yarenwedi'i gael o asesu mynegiant a gweithgaredd y cymhlyg ecsocyst wrth ddatblygu ac atgyweirio difrod tiwbaidd, newidiadau a nodwyd mewn proteinau Rab a achosir gan neffropathi genetig amledd isel neu orbwysedd, neu asesu mynegiant patholegol mewn modelau o broteinwria, glomerwlaidd a thiwbaidd . Yn yr un modd, archwiliwyd y rôl mewn secretiad ecsosomaidd hefyd. Diwylliantarennol celloeddac mae modelau in vivo wedi'u defnyddio i chwilio am y mecanweithiau yr oedd y proteinau Rab yn rhan ohonynt. Er enghraifft, mae nephrocytes o Drosophila, analogs o podocytes, a chelloedd tiwbaidd ar yr un pryd yn darparu offeryn i brofi swyddogaethau Rab trwy ddefnyddio triniaeth enetig. Yn Nhabl 2, ceir crynodeb o’r wybodaeth am gyfranogiad Rab ynarennolcyflwynir ffisioleg a chyflyrau patholegol. Mae'r exocyst yn gyfadeilad protein wyth is-uned sydd wedi'i gadw'n helaeth ac sy'n ymwneud â thargedu a thocio fesiglau ecsocytig sy'n trawsleoli o'r rhwydwaith traws-Golgi i wahanol safleoedd ynarennolcelloedd [54]. Mae llawer o swyddogaethau exocyst yn yarenyn ganlyniad i GTPasau rheoleiddiol bach amrywiol, sy'n ymwneud â chiliognesis sylfaenol, sytogenesis, a tubulogenesis. Rôl atgyweirioarennolcelloedd epithelial tiwbyn ar ôl anacíwtanaf arennolwedi cael ei gydnabod hefyd [55].
3.1.1. Podocytes
Nododd Fu et al., 27 o Rabs gwahanol mewn nephrocytes, roedd un ar ddeg yn swyddogaethol ac yn eu plith, roedd pump yn bwysig i gynnal ymarferoldeb, ac roedd tri yn hanfodol. Distawu Nododd Rab5 eu rôl wrth reoleiddio endocytosis. Wrth wneud yr un peth yn Rab7 a Rab 11, gwelwyd newidiadau mewn diraddio protein ac ailgylchu pilenni. O ganlyniad i dawelu'r genynnau hyn, gwelwyd aflonyddwch yn y sefydliad fesiglau, uniondeb y rhwystr hidlo, a strwythurau isgellog sy'n gyfrifol am adamsugno protein [56]. Mae syndrom nephrotic sy'n gwrthsefyll steroid (SRNS) yn glefyd amledd isel lle mae 30 y cant o'r achosion mewn plant yn ganlyniad i fwtaniad genynnol, gyda briwiau histolegol o glomerwlosclerosis ffocal (FSGS), syndrom sy'n llai aml mewn oedolion. Mewn treigladau missense yn y genyn TBC1D8B (teulu parth TBC1), a arsylwyd mewn dau deulu â SRNS cychwyn cynnar cysylltiedig â X, gostyngiad mewn protein sy'n ysgogi GTPase Rab11b, arsylwi podocyt o fewn y newidiadau pensaernïol a diffygion mudo o ganlyniad i ddiffyg mewnoliad a prosesau ailgylchu [46]. Mae Kamp et al. disgrifiodd bum teulu arall gyda'r treiglad hwn ac yn y model Drosophila, cadarnhaodd oblygiad Rab11 yn y broses [57]. Roedd treigladau eraill a nodwyd fel achosol o SRNS, yn y genyn GAPVD1, (rheoleiddiwr endosomaidd), ac yn ôl pob tebyg yn y genyn ANKFY1 (Ankyrin Repeat a FYVE Domain Containing 1). Roedd y ddau enyn yn rhyngweithio â Rab5 ac i'r gwrthwyneb cynyddodd y treigladau rwymo i RAB5 rhwymedig GTP. Mae rhyngweithiad GAPVD1 a nephrin, allwedd protein adeileddol yn y diaffram hollt, yn awgrymu y gall masnachu endosytig o nephrin chwarae rhan mewn pathogenesis cyfryngol RAB o'r SRNS [45].
3.1.2. Tiwbiau Arennol
Mae swyddogaethau tiwbaidd, yn bennaf y rhai sy'n ymwneud ag ail-amsugno protein, yn cael eu dylanwadu'n bennaf gan newid mewn traffig pothellog. Yn y Llygoden Fawr gorbwysedd eginyn, model o orbwysedd-gysylltiedigclefyd arennol, Mae Rab38 yn effeithio ar ysgarthiad protein wrinol yn y tiwbyn procsimol. Gan ddefnyddio celloedd tiwbyn procsimol diwylliedig LLC-PK1, gostyngodd Rab38 mRNA endocytosis o albwmin cyplydd aur colloidal [49]. Heblaw am rôl Rab38 yn y celloedd tiwbaidd epithelial, mae rôl berthnasol Rab7 hefyd wedi'i nodi wrth amddiffyn datblygiad trawsnewid mesenchymal endothelaidd (EMT) ac apoptosis pan achosir gorlwytho albwmin. Mae gorlwytho albwmin yn actifadu MMP a achosir gan gelloedd tiwbaidd, matrics metalloproteinase-2, yn diraddio colagen math IV ac yn lleihau tewychu'r bilen waelodol tiwbaidd. Mae gorfynegiant Rab7 yn lleihau'r gweithgaredd MMP-2 gan gadw adeiledd pilen waelodol tiwbaidd. Mae canlyniad yr astudiaeth hon yn agor y posibilrwydd y bydd actifadu Rab7 yn arwain at fod yn ddefnyddiol i amddiffyn effaith gorlwytho proteinau yn y hylif mewntiwbaidd sy'n lleihau'r EMT, fel sy'n digwydd mewn neffropathi diabetig [50]. Yn ogystal, mae Slp2-a, effeithydd o Rab27A, yn rheoleiddio targedu apical o podocalycsin a'i bartner rhwymol, ezrin, ar y cyd â Rab27A. Sefydlodd yr awduron fodel o fynegiant claudin trwy gludo podocalyxin i'r wyneb apical trwy swyddogaeth y cymhleth Slp2-a-Rab27A [51], sy'n cyfrannu at faint o brotein cyffordd tynn .
Yn olaf, astudiwyd rôl proteinau Rab yn y tiwbyn casglu. Mae Aquaporin yn brotein sianel ddŵr a reoleiddir gan fasopressin sy'n gyfrifol am adamsugno dŵr osmotig trwy gasglu dwythellau. Ym mhresenoldeb vasopressin, mae Rab7 a didoli protein vacuolar 35 (Vps35) yn cymryd rhan mewn didoli AQP2 mewn endosomau cynnar o dan amodau cerbydau a masnachu bilen apical [58].
lle i brynu cistanche
3.1.3. Rhyddhad Exosome
Mae effaith proteinau Rab wrth ryddhau ecsosom hefyd wedi'i hasesu gyda Rab27 yn chwarae rhan berthnasol. Mae dwy astudiaeth ddiweddar yn nodi bod atal neu actifadu mynegiant Rab27 yn arwain at ostyngiad neu gynydd mewn rhyddhau exosome o'r podocytes. Yn y cyntaf o'r astudiaethau hyn, sefydlogodd gorfynegiant KIBRA Rab27, gan osgoi ei ddiraddio trwy'r llwybr ubiquitin-proteasome [59]. Yn yr ail, mewn model o ymateb llidiol i gelloedd epithelial tiwbaidd procsimol, rhwystrodd curo Rab27a allan yr ymateb llidiol gormodol trwy lwybr CHAC1/NF-κB. Roedd hyn o ganlyniad i groniad mewngellol o'r miR-26a, a oedd felly'n gohirio datblygiad diabetigclefyd yr arennau [52].
3.2. Rab{2}}A/Rabphilin-3Cymhleth i mewnClefyd yr Arennau
Mewn astudiaethau cysylltiad genetig, nododd ein grŵp SNPs sy'n gysylltiedig â'r risg i ddatblygu microalbuminuria trwy ddefnyddio data genetig a metabolomig cyfun o boblogaeth gyffredinol, gan ddod o hyd i gysylltiad rhwng polymorphism genyn RPH3A ac Emiradau Arabaidd Unedig [60]. Yn ddiweddar, mewn data o'r Astudiaeth Calon Cryf, anodiwyd cyfanswm o 277 o amrywiadau mewn genynnau RPH3A, RPH3AL (fel Rabphilin 3A), RAB3IL1 (RAB3A rhyngweithiol tebyg i brotein 1), ac roedd RAB27A ar gael i'w dadansoddi mewn cysylltiad â dilyniant Emiradau Arabaidd Unedig a GFR. dros amser. Gan ddefnyddio modelau effeithiau cymysg i roi cyfrif am berthnasedd teuluol ac addasu ar gyfer dryswyr posibl, dangosodd polymorphisms yn y RAB3IL1 a RPH3A gysylltiad arwyddocaol awgrymiadol â dilyniant lefelau Emiradau Arabaidd Unedig a GFR (data heb ei gyhoeddi). Ar ben hynny, dangosodd astudiaeth flaenorol o garfan Framingham gysylltiad rhwng Emiradau Arabaidd Unedig a RPH3A [61].
Yn 2003, mae Rastaldi et al. ymchwilio i Rph3A a Rab3A fel chwaraewyr posibl mewn bioleg podocyt. Yn seiliedig ar y rhwymiad Rph3A hwnnw i Rab3A, mae'n gymhleth sy'n ofynnol ar gyfer tocio fesiglau synaptig i'w pilen darged ac sy'n rhwymo â phroteinau cytosgerbydol mewn niwronau, mae potsegol a sytosgerbydol hefyd yn bwysig ar gyfer homeostasis podocyte [47]. Mae'r cymhleth Rab3A-Rph3A wedi'i ddangos mewn niwronau a strwythurau niwroendocrin yn ogystal ag yn normalarennauo lygod, llygod mawr, a bodau dynol mewn podocytes o amgylch fesiglau a gynhwysir yn y prosesau traed [62,63]. Yn ogystal, mewn biopsïau dynol o gleifion proteinwrig â glomerulosclerosis ffocal a segmentol, nodwyd cynyddiad o fynegiant Rab3A-Rph3A hefyd [47]. Rôl bosibl y moleciwlau hyn mewnarennolastudiwyd difrod ymhellach gan yr un grŵp mewn model o lygod cnocio Rab3A gyda diet glwcos uchel. Datblygodd y llygod cnocio plastigrwydd actin podocyt wedi'i newid gyda difrod podocyte a phroteinwria. Ar ben hynny, yn y model gyda diet uchel-glwcos,arennoldatblygwyd briwiau tebyg i'r rhai mewn neffropathi diabetig dynol [64].
Mae ein grŵp mewn gwaith diweddar wedi nodi bod Rph3A yn cael ei fynegi a'i gydleoli â marcwyr moleciwlaidd o lwybrau endocytig ac ecsocytig yn neffrosytau pericardiaidd Drosophila melanogaster. Nephrocyte yn gell sy'n cyfuno podocyte aarennolmae tiwbyn procsimol yn gweithredu ac mae'n ymwneud â thynnu cynhyrchion gwastraff o'r hemolymff a'r tiwbyn Malpighian, strwythur yr ystyrir ei fod yn cyfateb i'rarennolsystem tiwbaidd [48]. Mae dwy boblogaeth nephrocyte gwahanol: y nephrocytes cell garland o amgylch yr oesoffagws (binucleate) a'r nephrocytes pericardial (mononucleate) wedi'u lleoli ynghyd â'r galon, yn swyddogaethol, yn strwythurol, ac yn moleciwlaidd tebyg i podocytau dynol [65].
Mae sawl astudiaeth yn dangos bod y llwybr endocytig yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad, cynnal a chadw a difrod y podocyte a gall arwain at newidiadau mewn morffoleg celloedd [66-68]. Mae ymyrraeth Rph3A yn lleihau mynegiant Rab3a ac mae ortholog Drosophila o ffactor trawsgrifio Krüppel tebyg i ffactor 15 (KLF15) yn ffactor trawsgrifio sinc- fifinger a fynegir yn fawr yn y glomeruli a chelloedd rhyng-raniadol. Mae ganddo rôl amddiffynnol mewn modelau proteinwrig, trwy leihau anafiadau tiwbaidd a podocyte,arennolffibrosis, a briwiau mesangial. Mae'r lefelau anafiadau is hyn yn hyrwyddo newid mewn llwybrau endocytig sydd yn y pen draw yn colli tynged celloedd [69]. Gwelwyd effaith morffolegol ar nephrocytes ar sawl lefel: (a) amhariad ar bilen yr islawr, a (b) addasiadau sytosgerbydol yn arwain at absenoldeb sianeli labyrinthine a cholled nephrocyte (Ffigur 2).
Mae ymyrraeth Rph3A hefyd yn effeithio ar fynegiant genynnau sy'n ymwneud yn uniongyrchol â strwythur a swyddogaeth nephrocyte. Mae proteinau Sns a Kirra, nephrin dynol, ac orthologau neph1, yn y drefn honno, sy'n rhyngweithio trwy eu parthau allgellog i ffurfio'r diaffram nephrocyte [70], yn cael eu lleihau (tawelu). Mae absenoldeb mynegiant Sns yn arwain at ostyngiad dramatig yn y nifer nephrocyte, yn unol ag astudiaethau diweddar sydd wedi dogfennu arwyddocâd Sns cytoplasmig wrth reoleiddio sefydliad actin mewn-nephrocyte [71]. Yn ogystal, mae'r system Cubilin-Amnionless, sy'n gyfrifol am endocytosis proteinau maint bach ar draws y sianeli labyrinthine [72], hefyd yn cael ei effeithio gan ymyrraeth Rph3A. Mae gostyngiad mewn cymeriant protein gan y nephrocyte yn deillio o ostyngiad mewn mynegiant Cubilin a masnachu mewn pothelli yr effeithir arnynt gan lefelau isel o KLF15 [48] (Ffigur 2). Gall y ddwy system, proteinau Sns, a phroteinau Cubillin, gael eu newid trwy leihau mynegiant genynnau neu gamleoli unrhyw un o'u cydrannau. Mae ein hastudiaeth yn tynnu sylw at rôl y rheoliad cilyddol rhwng cydrannau sytosgerbydol a phroteinau diaffram nephrocyte fel rhywbeth sy’n hanfodol ar gyfer hidliad sy’n dibynnu ar faint a gwefr ac mae’n darparu data i gefnogi’r canlyniadau blaenorol ym model lladd llygod Rab3A, a ysgogodd broteinwria aarennolannigonolrwydd [64].
Ar yr un pryd, mae ein grŵp wedi dadansoddi effaith glwcos uchel ac angiotensin II ar system Rab3A-Rph3A mewn podocytau anfarwoledig dynol ac mewn pelenni celloedd wrin gan gleifion â gorbwysedd a diabetes [73]. Roedd ein canlyniadau’n awgrymu y gallai system Rph3A Rab3A fod yn rhan o’r newidiadau a welwyd mewn podocytau anafedig ac y gallai mecanwaith gael ei roi ar waith i leihau’r difrod drwy’r gwelliant mewn trafnidiaeth pothellog a gyfarwyddir gan y system hon. Yn olaf, canfu data rhagarweiniol o'n grŵp fod Rph3A hefyd yn cael ei fynegi yn y myocardiocytes Drosophila, a chafodd distewi Rph3A effaith gref ar drefniadaeth ffibrau a pharamedrau cardiaidd swyddogaethol [74]. I grynhoi, mae system Rab3A-Rph3A yn chwarae rhan mewnarenmecanweithiau difrod. Mae p'un a allai chwarae rhan mewn camweithrediad organau cydredol ai peidio, yn dod yn faes ymchwil deniadol sy'n gofyn am sylw yn y dyfodol.
4. Casgliadau
Mae Rab-GTPases yn broteinau sy'n cyfryngu cludo fesiglau sy'n cludo cargoau i mewn ac allan o gelloedd ac organynnau rhwng adrannau. Mae gan Rabs ran flaenllaw yn y gwaith o reoleiddio masnachu mewn fesiglau mewn celloedd, sy'n rhan annatod o lawer o brosesau cellog, megis amlhau celloedd, maeth celloedd, ymateb imiwn cynhenid, mitosis, ac apoptosis. Felly, mae Rabs yn dargedau moleciwlaidd posibl mewn sawl clefyd fel canser, clefydau cardiofasgwlaidd, anhwylderau imiwnolegol, a chlefydau niwroddirywiol. Fodd bynnag, mae effaith mynegiant newidiol Rabs yn cael ei ddeall yn llai mewn organau penodol lle mae masnachu pothellog yn berthnasol iawn i'w strwythur a'u swyddogaeth, megis yn yaren.Mae astudiaethau diweddar wedi datgelu pwysigrwydd y cyfadeilad Rab3A-Rph3A yn y morffoleg, colli celloedd, a swyddogaeth hidlo yn yaren. Hefyd, yn ddiweddar yn y galon Drosophila, gan ei wneud yn chwaraewr moleciwlaidd newydd yn y pathogenesis oarennola chamweithrediad cardiaidd a bod yn faes diddordeb cyfredol gyda chymwysiadau therapiwtig posibl. Ar hyn o bryd, mae nifer o gwestiynau am yr union fecanwaith gweithredu yn parhau heb eu hateb a bydd angen ymchwil yn y dyfodol.
cistanche ar werth
