Cyd-drosglwyddydd Glwcos Sodiwm-2 Mae Atalyddion yn Diogelu'r Echel Cardiorenaidd: Diweddariad Ar Ddarganfyddiadau Mecanistig Diweddar Yn Ymwneud â Ffisioleg Arennau Ⅱ

5. Ataliad SGLT2: newidiadau mewn ffisioleg yr arennau sy'n gyrru canlyniadau cardiofasgwlaidd?

Fel y dywedwyd uchod, mae effeithiau buddiolAtaliad SGLT2ar 3- MACE yn ogystal âcanlyniadau methiant y galonyn annisgwyl i raddau helaeth. Nid yw'n syndod bod y mecanwaith(iau) sy'n gyrru'r buddion CV hyn yn ansicr ac maent wedi arwain at ystod eang o ddamcaniaethau sydd wedi'u hadolygu mewn mannau eraill (ee [41,49,50]). Mae rhagdybiaeth ganolog yn seiliedig ar gyfangiad cyfaint a achosir gan atalydd SGLT2, gan fod dadansoddiadau cyfryngu o astudiaeth CANLYNIAD EMPAREG yn dangos mai hematocrit oedd y rhagfynegydd gorau ar gyfer budd CV [51]. Mae mwy o hematocrit wedi'i gynnig i fod yn arwydd ar gyfer cyfaint plasma. Yn unol, dangoswyd gan ddefnyddio albwmin wedi'i labelu'n ymbelydrol, fod dapagliflozin wedi cynyddu cyfaint plasma [52]. Y ddamcaniaeth yw bod y crebachiad cyfaint hwn yn eilradd i natriuresis cynyddol. Yn wir, dangosodd dwy astudiaeth gynharach gynnydd dros dro, ond bach, mewn ysgarthiad sodiwm wrinol yn dilyn ataliad SGLT2, fodd bynnag, roedd rheolaeth ar gymeriant sodiwm dietegol [53,54]. Mewn gwirfoddolwyr iach â diet sodiwm sefydlog (110 mmol / dydd), ysgogodd dapagliflozin godiad dros dro bach (diwrnod 1; 20 mmol) mewn natriuresis, a oedd yn llawer is na'r ysgarthiad sodiwm a achosir gan bumetanide [55], cyffur sy'n nid yw'n hysbys i gynyddu hematocrit. Cyfyngiad yma oedd cymeriant hylif heb ei reoli a chydymffurfiad isel â thabledi sodiwm a all achosi cyfog a chwydu. Mewn pobl â methiant y galon, dangosodd dwy astudiaeth ychydig iawn o effeithiau ataliad SGLT2 ar farcwyr sodiwm homeostasis. Dywedodd Griffin et al. cynyddiadau a adroddwyd mewn ysgarthiad sodiwm ffracsiynol (24 h wrin heb ei gasglu, dim cymeriant sodiwm sefydlog) [56], tra mewn cyferbyniad ni ddangoswyd unrhyw newid mewn ysgarthiad sodiwm 24 h gan Mordi et al. Yn yr astudiaeth olaf, gwelwyd cynnydd mewn cyfaint wrinol, fodd bynnag, mae hyn yn anodd ei ddehongli gan na chafodd cymeriant sodiwm a hylif ei fonitro [57]. Yn yr astudiaeth DAPASALT ddiweddar, mae pobl â T2D aswyddogaeth arferol yr arennaurhoddwyd diet safonol iddynt (150 mmol / dydd), a chafodd cyfaint wrinol a natriuresis eu monitro'n ofalus gan ddefnyddio casgliadau wrin 24 awr lluosog [58]. Yn gyffredinol, ni newidiodd Dapagliflozin 24-awr ysgarthiad wrin ac sodiwm, er y gwelwyd cynyddiad bach mewn ysgarthiad sodiwm yn ystod diwrnod cyntaf y driniaeth. Ar y llaw arall, cynyddwyd ysgarthiad glwcos yn gryf tra bod cynnydd mewn ysgarthiad lithiwm ffracsiynol yn cadarnhau ataliad o swyddogaeth tiwbaidd procsimol. Ni chafwyd gostyngiad sylweddol yng nghyfaint plasma yn ystod y driniaeth ond fe'i cynyddwyd ar ôl rhoi'r gorau iddi. Er gwaethaf yr effeithiau bach hyn ar natriuresis a chyfaint plasma, gostyngwyd pwysedd gwaed systolig 6 mmHg, sy'n dangos bod ffactorau eraill yn cyfryngu lleihau pwysedd gwaed a achosir gan atalydd SGLT2.

CLICIWCH YMA I GAEL FFURFI LYLYSYDDOL O CISTANCHE ER MWYN GWELLA SWYDDOGAETH YR AREN

Mae'r arennau'n gallu addasu i newidiadau (a achosir gan gyffuriau) mewn ffisioleg tiwbaidd gan eu galluogi i gynnal cydbwysedd sodiwm a dŵr. O'r safbwynt hwnnw, mae'n annhebygol y bydd atalyddion SGLT2 yn arwain at golli sodiwm wrinol a dŵr am gyfnod hir. Er bod ataliad parhaus o swyddogaeth tiwbaidd procsimol a glycosuria, mae cyfeintiau wrinol yn cael eu cadw'n gyson yn bennaf trwy nifer o fecanweithiau. Yn gyntaf, mae atalyddion SGLT2 yn actifadu RAAS gan arwain at gadw sodiwm distal, yn ail, mae atalyddion SGLT2 yn lleihau clirio dŵr am ddim ac yn cynyddu secretiad copeptin ac yn drydydd, gallant arbed dŵr trwy fetaboledd wrea [43,59]. Mae arsylwadau clinigol sy'n codi marciau cwestiwn gyda chrebachiad cyfaint gan driniaeth atalydd SGLT2 a'i effaith ar ganlyniadau CV yn cynnwys (1) dim dylanwad eGFR gwaelodlin ar effeithiau CV [23,24,60] a (2) a'r unig NT-proBNP ychydig yn is mae'n ymddangos bod crynodiadau a welir yn ystod triniaeth SGLT2 hefyd yn chwarae rhan fach [61]. Yn wir, mae nifer o fecanweithiau eraill wedi'u cynnig i fod yn sail i effeithiau CV buddiol triniaeth atalydd SGLT2, megiscamweithrediad mitocondriaidd,llai o straen ocsideiddiol,llai o weithgaredd sodiwm-hydrogencyfnewidydd isoform 3 (NHE3) a metaboledd swbstrad myocardaidd wedi'i newid [62]. Sylw diddorol ychwanegol yw, er gwaethaf gostyngiadau mewn pwysedd gwaed a chrynodiadau haemo-grynodiad dadleuol, nid oes cynnydd cyfatebol yng nghyfradd y galon gydag ataliad SGLT2. Yn fecanyddol, gall hyn gael ei achosi gan ataliad SLGT2 o'r system nerfol sympathetig fel y dangosir mewn astudiaethau cnofilod cain [63]. Gall hyn osod y cyffuriau SGLT2 ar wahân i ddiwretigion confensiynol.

I grynhoi, mae rôl y newidiadau yntrin sodiwm arennaua achosir gan atalyddion SGLT2 yn parhau i fod yn enigmatig, yn enwedig ei gyfraniad at amddiffyn CV a welir gydag ataliad SGLT2. Ffactor yn hyn o beth yw diffyg astudiaethau mwy sydd wedi mesur (heb amcangyfrif) cyfeintiau plasma ac wedi cynnal treialon trwyadl lle mae cydbwysedd sodiwm yn cael ei fesur ar draws gwahanol boblogaethau megis methiant y galon a chleifion DKD. Mae'r rhesymau pam mae hematocrit yn cael ei godi yn ystod triniaeth SGLT2 yn aneglur ar hyn o bryd a gallai hefyd ymwneud ag erythropoiesis fel y trafodwyd uchod.

6. Meysydd ymchwil parhaus

Mae nifer o dreialon clinigol yn mynd rhagddynt ar hyn o bryd mewn perthynas ag ataliad SGLT2. Cwestiwn pwysig yw sut mae ataliad SGLT2 yn cyfuno ag asiantau diogelu arennau eraill (posibl). Yn y treialon canlyniadau a gynhaliwyd, cychwynnwyd atalyddion SGLT2 ar ben rhwystr RAAS. Felly, mae'r rhyngweithio rhwng y cyffuriau hyn yn parhau i fod wedi'i astudio'n wael. Cwblhawyd dwy astudiaeth yn ddiweddar mewn pobl â diabetes math 1 a math 2 a ymchwiliodd i'r rhyngweithio rhwng atalyddion RAAS ac atalyddion SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Tabl 2). Yn ogystal, dangoswyd finerenone yr antagonist derbynnydd mineralocorticoid newydd (MRA) yn ddiweddar yn y treial Finerenone mewn Lleihau Methiant Arennau a Dilyniant Clefydau mewn Clefyd Arennau Diabetig (FIDELIO-DKD), i leihau dilyniant CKD mewn pobl â diabetes math 2 [64]. Fodd bynnag, mae gan MRA sgîl-effaith hyperkalemia, gan gyfyngu ar ei ddefnydd. Yn y goleuni hwn, mae'n ddiddorol nodi bod atalyddion SGLT2 yn lleihau'r risg ar gyfer hyperkalemia, heb achosi risg hypokalemia [65]. Mae'r rhyngweithio rhwng atalyddion finerenone a SGLT2 yn mynd rhagddo ar hyn o bryd i asesu eu heffeithiau clinigol cyfunol a'u proffil diogelwch.

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, dangoswyd bod yr agonyddion derbynyddion peptid tebyg i glwcagon (GLP-1), sy'n gostwng lefelau glwcos yn y gwaed trwy ysgogi secretiad inswlin, lleihau cynhyrchiad glwcagon, lleihau gwagio gastrig, a mwy o syrffed bwyd, yn lleihau. albwminwria mewn pobl â diabetes math 2 [66]. Mae'r astudiaeth FLOW bresennol [NCT03819153] yn mynd rhagddi i ymchwilio i effeithiau gweithyddion derbynyddion GLP-1 ar ganlyniadau arennau mewn pobl â diabetes math 2, a bydd llawer ohonynt hefyd yn cael eu trin ag atalyddion SGLT2, gan ganiatáu i astudio eu rhyngweithio.

Yn olaf, dangoswyd bod agonyddion derbynyddion endothelin (ERA) yn gwella canlyniadau arennau, fodd bynnag, ar draul cadw hylif cynyddol, oedema a methiant gorlenwad y galon [67]. Gellir rhagdybio y gallai atalyddion SGLT2 wrthbwyso'n rhannol yr effeithiau hyn o driniaeth ERA. Mae hyn yn destun ymchwiliad ar hyn o bryd [NCT04724837]. Felly, bydd yr astudiaethau a nodir uchod yn helpu i ddeall a oes gan therapïau cyfuniad (1) o ataliad SGLT2 a chyffuriau amddiffynnol arennau eraill werth ychwanegol a (2) gallent ddarparu proffil diogelwch uwch trwy effeithiau gwrthwynebol ar ffactorau megis rheoleiddio llifogydd.

O ran astudiaethau mecanistig, mae CROCODILE [NCT04074668] yn parhau i ymchwilio i ocsigeniad arennol, darlifiad a defnydd, yn ogystal â sensitifrwydd inswlin a swyddogaeth mitocondriaidd mewn cleifion â diabetes math 1 a rheolaethau iach. Er mwyn ymchwilio ymhellach i fecanweithiau difrod arennol mewn diabetes math 1, perfformir biopsïau arennol. Bydd yr astudiaeth ROCKIES barhaus [NCT04027530] yn rhoi mewnwelediad i rôl hypocsia arennol yn yr aren diabetig a bydd yn asesu effeithiau ataliad SGLT2 ar ocsigeniad meinwe arennol a defnydd ocsigen, yn ogystal â newid mewn hemodynameg mewn-arennol a darlifiad mewn diabetig math 2. cleifion (Tabl 2).

Bydd y treial ATTEMPT parhaus [NCT04333823] yn asesu effeithiau mecanistig arennol ataliad SGLT2 ar yr amlygiadau cynnar a datblygiad cymhlethdodau diabetes ymhlith pobl ifanc â diabetes math 1. Mae treial ADAPT [NCT04794517] yn mynd rhagddo i asesu a yw dapagliflozin yn lleddfu gor-hidlo ac yn lleihau wria protein o'i gymharu â phlasebo, mewn cleifion â CKD nad yw'n ddiabetig (CKD cam IV) a phroteinwria (0.5 g/24 h) (Tabl 2).

Tabl 2 Treialon clinigol parhaus gydag ataliad SGLT2.

7. Casgliadau

I gloi, mae atalyddion SGLT2 wedi cael rôl ganolog wrth drin diabetes math 2,clefyd cronig yn yr arennaugan gynnwys clefyd yr arennau diabetig, a methiant y galon gyda llai o ffracsiwn alldaflu. Mae hyn yn cael ei yrru gan y treialon canlyniadau cardiofasgwlaidd ac arennau mawr a gynhaliwyd yn ystod yr ychydig flynyddoedd diwethaf sydd wedi dangos canlyniadau rhyfeddol o fuddiol ar ganlyniadau cardiofasgwlaidd (3-pwynt MACE), clefyd yr arennau cam olaf, mynd i'r ysbyty ar gyfer methiant y galon, a marwolaethau cardiofasgwlaidd. mewn pobl â diabetes a hebddo. Mae'r mecanweithiau sy'n sail i'r buddion hyn wedi cael eu hymchwilio'n helaeth, ond nid ydynt yn cael eu deall yn llawn o hyd. Ynglyn a'reffaith amddiffynnol arennauo SGLT2i mewn pobl â diabetes, mae sawl astudiaeth fecanistig yn nodi acywiro gorhidlo arennauoherwydd fasodilation postglomerual mewn oedolion â diabetes math 2 yn dilyn SGLT2i sy'n cyfrif am yr effaith amddiffynnol. Ffocws ymchwil arall yw lleddfu hypocsia arennau posibl trwy ataliad SGLT2, yn ogystal ag effeithiau systemig buddiol bach. O ran yr effaith amddiffynnol cardiaidd, dybiwyd ers tro mai crebachiad cyfaint plasma yn dilyn natriuresis oedd y mecanwaith sylfaenol mwyaf tebygol. Fodd bynnag, mae astudiaethau diweddar sy'n craffu'n ofalus ar y pwnc hwn wedi codi amheuon mewn perthynas â'r cysyniad hwn a gallai treialon mecanistig yn y dyfodol daflu goleuni pellach ar fecanwaith gweithredoedd y cyffuriau hyn. Yn y cyfamser, mae cleifion â chlefyd cardiofasgwlaidd a/neu arennol yn elwa o'r cyfryngau hyn mewn ymarfer clinigol.

Cyfeiriadau

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Clefyd yr arennau diabetig: heriau, cynnydd a phosibiliadau. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12):2032–45.

[2] Arennau Cenedlaethol F. Canllaw ymarfer clinigol KDOQI ar gyfer diabetes a CKD: diweddariad 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Effeithiau pleiotropig strategaethau rheoli diabetes math 2 ar ffactorau risg arennol. Endocrinol Diabetes Lancet 2015; 3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effaith ymyriad amlffactoraidd ar farwolaethau mewn diabetes math 2. N Eng J Med 2008; 358(6):580–91.

[5] Afcaraidd M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Clefyd yr arennau a risg uwch o farwolaethau mewn diabetes math 2. J Am Soc Nephrol 2013; 24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Canlyniadau arennol gyda telmisartan, ramipril, neu'r ddau, mewn pobl â risg fasgwlaidd uchel (astudiaeth ONTARGET): treial rheoledig aml-ganolfan, ar hap, dwbl-ddall. Lancet 2008; 372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexide ar gyfer amddiffyn yr arennau mewn cleifion diabetes math 2 â microalbuminuria: hap-dreial rheoledig. Am J Kidney Dis 2011; 58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R, et al. Mae Sulodexide yn methu â dangos ail-amddiffyniad mewn neffropathi diabetig math 2 amlwg. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Crist-Schmidt H, et al. Bardoxolone methyl mewn diabetes math 2 a cham 4 clefyd cronig yn yr arennau. N Eng J Med 2013; 369(26):2492–503.

[10] Gwylltio YH. Rôl yr arennau mewn homeostasis glwcos mewn diabetes math 2: goblygiadau clinigol ac arwyddocâd therapiwtig trwy atalyddion cyd-gludwr sodiwm glwcos 2. Metabolaeth 2014; 63(10): 1228-37.

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD NATURAL ORGANIC CISTANCHE GYDA 10-40 % ECHINACOSIDE A 4-16 % ACTEOSIDE AR ​​GYFER HEINTIO AR YR AREN