Cyd-gludwr Sodiwm Glwcos-2 Atalyddion: Sylw ar Effeithiau Ffafriol ar Ganlyniadau Clinigol Y Tu Hwnt i Ddiabetes Ⅲ

10. Effeithiau Andwyol

SGLT 2 ataliadneu gall absenoldeb hefyd fod â risgiau sylweddol. Roedd gan lygod heb SGLT2 well rheolaeth ar ddiabetes na rheolaethau tebyg i wyllt, ond roeddent wedi cynyddu nifer y marwolaethau a chyfradd yr haint yn aruthrol. Roedd hyn yn gymesur â cholli genynnau; cafodd heterosygotau ganlyniad mwy ffafriol na homosygotau. Roedd yna hefyd golledion wrinol cynyddol o fagnesiwm a chalsiwm yn y llygod pee melys hyn a rhywfaint o duedd tuag at ysgarthiad cynyddol o ffosffad [142]. Mae'r anghysondeb rhwng canlyniad y llygod hyn a chleifion ag ataliad SGLT2 yn drawiadol; fodd bynnag, mae gan y llygod hyn ganlyniadau da iawn oni bai eu bod yn cael streptozotocin i'w gwneud yn ddiabetig. Nid yw'r amod hwn yn debyg idiabetes math 2. Roedd llygod homosygaidd yn ysgarthu llawer iawn o wrin a glwcos. Mae'n amlwg na ellir cynnal her o'r fath i homeostasis am amser hir. Mewn pobl, ychydig iawn o sgîl-effeithiau sy'n bygwth bywyd, gyda diffyg hylif [40],cetoasidosis diabetig(ewglycemig yn aml),risg o drychiad, heintiau cenhedlol-droethol, a thoriadau esgyrn yw'r rhai mwyaf amlwg.

PA MOR HYD Y MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO I GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU?

Mae SGLT2 yn cynyddu'rcrynodiad o gyrff cetona gall arwain atcetoasidosis diabetig ewglycemig, yn enwedig mewn cleifion nad oes ganddynt ddigon o inswlin yn y system [143]). Gan nad yw hyn yn wir mewn cleifion nad ydynt yn ddiabetig, ni adroddwyd am unrhyw ddigwyddiad cetoasidosis yn y boblogaeth hon [10]. Ar wahân i'r risgiau hysbys, mae un sgil-effaith arall o ketoasidosis, nad yw'n cael ei hadrodd ddigon, efallai: gallai sbarduno arhythmia. Fodd bynnag, mae'n debyg bod hyn yn cael ei wrthwynebu gan y gostyngiad mewn gweithgaredd sympathetig sy'n deillio ohonotriniaeth gyda gliflozin. Mae adolygiad trylwyr iawn ar y pwnc hwn wedi'i gyhoeddi'n ddiweddar [144]. Datgelodd adolygiad o adroddiadau i system adrodd am ddigwyddiadau niweidiol y Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau laiffibriliad atrïaidddigwyddiadau mewn cleifion ar atalyddion SGLT2 o gymharu â chyffuriau gwrthddiabetig eraill [145].

Heintiau cenhedlol-droetholyn amlach mewn cleifion sy'n cael eu trin ag atalyddion SGLT2, nad yw'n syndod [38,41,42,146]. Nid oes llawer o astudiaethau na nododd y sgîl-effaith hon. Maent hefyd yn llawer amlach mewn cleifion nad ydynt yn ddiabetig [10]. Fodd bynnag, mae'r rhain fel arfer yn rhai syml ac yn bennaf yn episodau sengl [147,148]. Mae pryder hefyd am homeostasis esgyrn. Canfuwyd bod y risg uwch o dorri esgyrn yn sylweddol ar ôl mwy o ddosbarthiadau o gyffuriau gwrth-ddiabetig, gan gynnwys atalyddion SGLT2 [53]. Fodd bynnag, yn y rhan fwyaf o astudiaethau mawr, ni adroddwyd am unrhyw gynnydd mewn toriadau esgyrn. Nid yw meta-ddadansoddiadau yn gwbl derfynol. Canfu un ohonynt gynnydd sylweddol mewn toriadau esgyrn ar ôl canagliflozin [149]; ni chanfu astudiaeth fwy diweddar unrhyw arwyddocâd ystadegol o'i gymharu â placebo [150].

Cododd y risg uwch o drychiadau coesau a nodwyd yn astudiaeth CANVAS [5] bryder. Fodd bynnag, ni chanfu'r rhan fwyaf o astudiaethau mawr risg uwch a chadarnhaodd meta-ddadansoddiad diweddar nad oedd unrhyw gynnydd mewn trychiadau mewn carfan gyfun o 63,716 o gleifion [151]. Roedd y dystiolaeth hon yn gyson ar draws gwahanol fathau o atalyddion SGLT2, poblogaethau gwaelodlin a hyd y defnydd o driniaeth. Mewn dadansoddiad yn cynnwys rhaglen CANVAS a threialon CREDENCE, hanes o drychiad blaenorol oedd y rhagfynegydd cryfaf ar gyfer trychiad yn y dyfodol [152]; felly, nid oedd y cysylltiad â thriniaeth o reidrwydd yn achosol. Ar y llaw arall, canfuwyd adferiad amhariad o isgemia braich ôl mewn llygod diabetig arbrofol a gafodd eu trin â canagliflozin [69], felly mae angen gwyliadwriaeth barhaus ac ymchwiliad mwy arbrofol ar y risg hon.

Adroddwyd am rai canfyddiadau diddorol ac anreddfol pan gyfunwyd gliflozinau â hyfforddiant ac addasiadau eraill i ffordd o fyw. Fe wnaeth Dapagliflozin bylu'r gwelliant mewn sensitifrwydd inswlin a achosir gan ymarfer dygnwch [153]. Cafodd effaith cwnsela dietegol ei rwystro hefyd gan yr un cyffur [154]. Ar y llaw arall, mewn astudiaeth arall, gostyngodd ymarfer dwys + dapagliflozin màs braster y gefnffordd [155]. Fodd bynnag, roedd y rheolyddion yn derbyn triniaeth dapagliflozin yn unig, ac nid oedd unrhyw reolaeth gyda hyfforddiant heb driniaeth.

Nid oedd yr effeithiau andwyol a ddisgrifiwyd yn niferus ac nid oeddent yn ddigon difrifol i ddileu'r canlyniadau buddiol yn yr astudiaethau a nodir uchod.

11. Casgliadau

Mae gliflozin yn lleihau faint o halen a dŵr sydd yn y corff, sy'n lleihau llwyth gwaith y galon. Mae argaeledd cynyddol cyrff ceton a newid y defnydd o ynni o glwcos i ffynonellau eraill yn gwella ei faethiad. Mae'rllwyth gwaith yr arennauyn cael ei ostwng hefyd wrth i hyperfiltration gael ei ddiddymu ac mae adamsugniad sodiwm a glwcos yn is, sy'n arwain at ofynion ynni is. Mae'r ddau organ yn elwa o well llif gwaed a chyflenwad ocsigen gwell gyda mwy o hematocrit. Mae gwell swyddogaeth mitocondriaidd hefyd yn cyfrannu at well defnydd o ynni ac ocsigen yn y celloedd. Gallai llai o weithgarwch cydymdeimladol gyfrannu'n sylweddol at y ddaubuddion yr arennau a'r galon. Mae'r effeithiau hyn yn gyflym a gallant esbonio'n rhannol yr effeithiau buddiol a welir yn ystod dilyniant tymor byr.

Mae'n debyg bod gwell iawndal o ddiabetes neu bwysedd gwaed yn gysylltiedig â gwell canlyniadau hirdymor ar ôl ataliad SGLT2. Yn ogystal, gallai gliflozins hefyd leddfu baich y "genoteip darbodus" [156]. Mae llai o galorïau a halen ar gael i'r corff, hyd yn oed heb newid mewn arferion dietegol. Mae'r effaith hon yn wahanol i un diet carbohydrad isel oherwydd mae gliflozinau yn helpu i ysgarthu nid yn unig y glwcos a gafodd ei lyncu ond hefyd y glwcos sy'n tarddu o fathau eraill o faetholion a gluconeogenesis. Mae gan lipolysis cynyddol braster gwyn fanteision ychwanegol i organau eraill, fel yr afu. Darperir crynodeb graffeg symlach o effeithiau buddiol atalyddion SGLT2 yn Ffigur 1.

Ffigur 1. Effeithiau buddiol atalyddion SGLT2 ar yr arennau, y system gardiofasgwlaidd a'r afu.

Nid yw'n amlwg a yw pob un o'r newidiadau metabolaidd a ddisgrifir uchod yn cyfrannu at yr effaith fuddiol, ac i ba raddau. Mae'n debyg y bydd llai o lid ac atherosglerosis yn rhoi hyd yn oed mwy o fuddion pan fydd dilyniant hirdymor ar gael. Fodd bynnag, gallai'r risg hirdymor o dorri asgwrn hefyd gynyddu. Fel gyda phob cyffur newydd, mae angen monitro effeithiau andwyol yn drylwyr ac yn ofalus. Mae atalyddion SGLT2 wedi denu llawer iawn o ddiddordeb, sydd fwy na thebyg yn ei anterth ar hyn o bryd. Mae eu heffeithiau buddiol niferus yn gwella ein harmamentarium yn erbyn baich clefydau gwareiddiad. Os caiff y sgîl-effeithiau eu gwirio a'u rheoli'n ofalus, mae eu buddion yn aruthrol. Wrth i bob aren ddynol weithredol hidlo glwcos, gall pobl heb ddiabetes hefyd elwa o effaith y grŵp hwn o gyffuriau, fel y dangoswyd dro ar ôl tro.

Cyfraniadau Awdur: V. ˇC.C. ac fe wnaeth OZ gynllunio’r gwaith yn gyfartal, tynnu gwybodaeth o’r dystiolaeth oedd ar gael, a’u gwerthuso o ran perthnasedd i’r papur. V. ˇC.C. ysgrifennodd y papur. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Cyllid: Derbyniodd yr ymchwil hwn gyllid gan Brosiect Ymchwil Ysbyty Prifysgol Cyffredinol RVO-VFN64165.

Gwrthdaro Buddiannau: Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau sy'n berthnasol i gynnwys y papur hwn.