Cyd-gludwr Sodiwm Glwcos-2 Atalyddion: Sylw ar Effeithiau Ffafriol ar Ganlyniadau Clinigol y Tu Hwnt i Ddiabetes Ⅱ

3. Gostwng Pwysau'r Corff

Roedd yr astudiaethau cyntaf a oedd yn profi gliflozinau ar gyfer effeithiolrwydd a diogelwch fel arfer hefyd yn nodi acolli pwysau corff[38–41], hyd yn oed os nad pob un ohonynt [42]. Gliflozin ysgogilipolysis,ocsidiad lipid, acetogenesis, sy'n helpu i leihau braster y corff [43]. Gallai'r newid ym microbiota'r perfedd yrru'r gostyngiad ym mhwysau'r corff yn rhannol. Profwyd hyn mewn llygod [44], ond nid mewn bodau dynol [45].Colli glwcosyn gostwng ygalorïauar gael i'r corff. Gallai hyn arwain athyperphagiai wneud iawn, fel yr adroddwyd yn Cyfeiriad [18]. Fodd bynnag, nid yw pob arbrawf yn cyd-fynd â hyn. Roedd Sawada et al. ni adroddwyd unrhyw hyperphagia o gymharu â llygod mawr heb eu trin pan oedd llygod mawr yn cael eu bwydo ar ddeiet braster uchel. Yn eu harbrawf, yr esboniad am yr enillion arafach ym mhwysau'r corff oedd echel niwral yr iau-ymennydd-adipyn. Gostyngodd Tofogliflozin màs braster mewn llygod cyfan, ond gwanhawyd yr effaith hon gan vagotomi hepatig [46]. Roedd ataliad SGLT2 gan canagliflozin yn hyrwyddo thermogenesis adipose, biogenesis mitocondriaidd, a lipolysis trwy'r llwybr adenosine-adrenoceptor-cyclic adenosine monophosphate-protein A [47]. At hynny, mae atalyddion SGLT 2 yn achosi lipolysis meinwe adipose gwyn. Nid yw'r effaith hon yn ddymunol iawn gan y gallai ysgogi cetoasidosis diabetig [48], ond gall atal cronni braster a yrrir gan inswlin. Gan fod canllawiau Americanaidd ac Ewropeaidd yn argymell trin gordewdra mewn unigolion â diabetes math 2 (T2D) [49], gallai gostwng pwysau corff fod yn llwybr arall at ganlyniadau gwell mewn cleifion sy'n cael eu trin.

PA MOR HYD Y MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO I GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU?

4. Gostwng Pwysedd Gwaed

Mae atalyddion SGLT2 yn lleihau pwysedd gwaed, fel y darganfuwyd mewn astudiaethau cynharach [40,41] a data cyfun [50], ac a gadarnhawyd mewn meta-ddadansoddiadau diweddar [51,52]. Fodd bynnag, dim ond sawl mmHg yw'r gostyngiad gwirioneddol o'i gymharu â gofal arferol. Natriuresis a achosir gan Canagliflozin, ond nid allbwn wrin, felly ni welwyd diuresis osmotig [53]. Fodd bynnag, mewn methiant cardiaidd acíwt, canfuwyd diuresis osmotig, ond ni chynyddwyd ysgarthiad sodiwm ffracsiynol [54]. Canfuwyd bod Dapagliflozin yn lleihau cyfaint plasma amcangyfrifedig tua 10%, a allai helpu i ostwng pwysedd gwaed [55]. Gostyngwyd cyfeintiau allgellog a phlasma hefyd ar ôl empagliflozin [56]. Gostyngwyd cynnwys sodiwm y croen ar ôl 6 wythnos o dapagliflozin [57]. Mae'n debyg mai cyfaint plasma is a chynnwys corff sodiwm yw'r prif fecanweithiau sy'n lleihau pwysedd gwaed. Mewn anifeiliaid, gallai trochi gyda'r nos hefyd gael ei adfer gan gliflozin; mewn bodau dynol, cynhaliwyd y patrwm [58]. Cynyddir yr effaith hon mewn cyfuniad ag atalyddion RAAS. Canfuwyd budd hefyd mewn cyfuniad â beta-atalyddion neu atalyddion sianel calsiwm [59] ond ni chafodd ei gryfhau gan diwretigion thiazide neu furosemide, yn ôl pob tebyg oherwydd bod gliflozin yn sbarduno cynnydd sylweddol mewn renin plasma ac aldosteron [29]. Fodd bynnag, ni chanfu pob astudiaeth gydberthynas â gwrthhypertensives eraill [60]. Gallai lleihau'r gweithgaredd sympathetig a yrrir gan yr aren fod yn un o'r prif fecanweithiau sy'n arwain at lai o achosion o fethiant y galon, fel y crynhoir mewn adolygiad diweddar [61]. Yn ein barn ni, mae'ramddiffyn yr arennauNi ellir ei esbonio gan yr effaith pwysedd gwaed yn unig, gan fod ffibrosis glomerwlaidd a interstitial a infiltrates llidiol yn cael eu gwanhau gan empagliflozin, heb unrhyw effaith ar bwysedd gwaed mewn gorbwysedd dibynnol angiotensin-II mewn llygod mawr [62]. Yn seiliedig ar y dystiolaeth sydd ar gael, mae canllawiau clinigol yn argymell trin gorbwysedd a chynnal pwysedd gwaed arferol mewn poblogaethau diabetig a phobl nad ydynt yn ddiabetig iatal cymhlethdodau cardiofasgwlaidd ac arennau[63–66]. Gallai cyfraniad atalyddion SGLT2 at ostwng pwysedd gwaed fod yn fudd arall sy'n arwain at ganlyniadau gwell.

5. Effeithiau Fasgwlaidd a Llid

Gallai canlyniadau cardiofasgwlaidd, yn ogystal â'r canlyniadau arennau a grybwyllir uchod, gael eu gyrru gan newidiadau fasgwlaidd, llidiol ac isgellog. Yn wir, dylanwadwyd llid, angiogenesis, atherosglerosis, ac anystwythder rhydwelïol gan y feddyginiaeth hon.

Mae actifadu'r teulu NLR, pyrin-parth sy'n cynnwys 3 (NLRP3) yn llidus, a rhyddhau rhyngleukin (IL)-1 dilynol yn achosi atherosglerosis a methiant y galon [67]. Derbyniodd cleifion â T2D a risg cardiofasgwlaidd uchel atalydd SGLT2 empagliflozin neu sulfonylurea am 30 diwrnod, gyda gweithrediad inflammasome NLRP3 wedi'i ddadansoddi mewn macrophages. Er bod cynhwysedd gostwng glwcos yr atalydd SGLT2 yn debyg i sulfonylurea, dangosodd fwy o ostyngiad mewn secretion IL-1 o'i gymharu â sulfonylurea, ynghyd â mwy o serwm -hydroxybutyrate a llai o inswlin serwm [67].

Canagliflozin gostwng leptin cynyddu adiponectin a gostwng proinflamma tory IL-6. Canfuwyd rhywfaint o gynnydd mewn ffactor necrosis tiwmor (TNF) alffa yn yr astudiaeth hon hefyd; fodd bynnag, nid yw achos ac arwyddocâd hyn yn hysbys [68].

Gostyngodd Canagliflozin angiogenesis mewn llygod diabetig [69]. Fodd bynnag, cleddyf daufiniog yw hwn. Gallai leihau'r atgyweiriad ar ôl isgemia, fel yn yr astudiaeth a ddyfynnwyd. Nododd treial CANVAS nifer uwch o achosion o drychiadau mewn pobl hefyd, hyd yn oed os na chadarnhawyd hyn mewn astudiaethau eraill. Ar y llaw arall, gallai atal angiogenesis arwain at ddilyniant arafach o retinopathi diabetig [70]. Defnyddiodd yr ail astudiaeth yr un model o lygod diabetig ond cyffur gwahanol, tofogliflozin. Gostyngodd y ddau gyffur ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd. Mae treial peilot mewn bodau dynol hefyd yn awgrymu effeithiau buddiol mewn retinopathi [71].

Gallai llwybr cyffredin arall sy'n arwain at ganlyniadau gwell fod yn weithrediad mitocondriaidd gwell [72,73]. Canfuwyd gwell cynhyrchiant ynni a biogenesis mitocondriaidd mewn astudiaethau arbrofol [74].

Nid oes unrhyw dreialon hirdymor gyda datblygiad atherosglerosis fel canlyniad ar gael mewn bodau dynol ar hyn o bryd. Mae ffactorau risg atherosglerosis, megis metaboledd glwcos, crynodiadau asid wrig, normaleiddio pwysedd gwaed, a gostwng pwysau'r corff i gyd yn cael eu dylanwadu gan gliflozin. Mae newidiadau proffil lipid hefyd wedi cael eu harchwilio'n fanylach, yn ogystal â pharamedrau anystwythder fasgwlaidd a swyddogaeth endothelaidd. Profwyd bod Dapagliflozin yn lleihau datblygiad atherosglerosis a chamweithrediad endothelaidd mewn llygod diabetig apo-E-ddiffygiol [75]. Mewn model gwahanol, cyflymodd empagliflozin atchweliad atherosglerosis [76]. Canfuwyd cynnwys triglyserid is a chynnydd mewn colesterol HDL hefyd mewn llygod hypertriglyceridemig [77]. Canfu meta-ddadansoddiad diweddar fod atalyddion SGLT2 yn cynyddu cyfanswm lefelau colesterol, lipoprotein dwysedd uchel (HDL)-colesterol, a cholesterol lipoprotein dwysedd isel (LDL). Gostyngodd Gliflozins grynodiadau triglyserid hefyd, sy'n gyson ag astudiaethau anifeiliaid [28]. Nid yw cynnydd mewn colesterol LDL yn effaith ddymunol. Fodd bynnag, canfu astudiaeth gyda dapagliflozin gynnydd yn y LDL-colesterol llai atherogenig, bywiog mawr ac ataliad o golesterol LDL-trwchus atherogenig, bach [27], sy'n awgrymu proffil mwy ffafriol. Astudiwyd paramedrau fasgwlaidd hefyd mewn bodau dynol. Mae anystwythder rhydwelïol yn ffactor risg sefydledig ar gyfer risg cardiofasgwlaidd. Mewn dadansoddiad post hoc o astudiaeth cam III gydag em pagliflozin, roedd y mynegai anystwythder rhydwelïol symudol yn dangos tueddiad o ostyngiad, ac roedd pwysedd pwls a chynnyrch dwbl (cyfradd calon systolig BP *) yn sylweddol is [50]. Mewn dadansoddiad cyfun o bum astudiaeth ar hap gyda canagliflozin, gostyngwyd y pwysedd pwls a'r cynnyrch dwbl hefyd [78]. Fodd bynnag, nid yw'r cynnyrch dwbl yn rhagfynegydd defnyddiol iawn o ganlyniadau cardiofasgwlaidd [79]. Gostyngodd meddyginiaeth dapagliflozin acíwt rhydweli brachial-endotheliwm-ddibynnol ac annibynnol vasodilatation a chyflymder tonnau pwls [80]. Gwellwyd ymlediad llif-gyfryngol hefyd mewn astudiaeth arall [81]. Gallai gwell iechyd fasgwlaidd a llai o lid fod yn fantais arall i atalyddion SGLT2. Fodd bynnag, mae astudiaethau dynol hirdymor yn dal i fod yn ddiffygiol.

6. Canlyniadau Metabolaidd a Chyfansoddiad Gwaed Eraill

Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, mae gliflozin hefyd yn cael effeithiau sylweddol ar baramedrau nad ydynt yn uniongyrchol gysylltiedig â'u prif rôl gwrthddiabetig [82,83]. Gall rhai ohonynt ychwanegu at effeithiau buddiol gliflozinau. Gall eraill gyfryngu'r digwyddiadau niweidiol sy'n gysylltiedig â'r feddyginiaeth hon. Mae glycosuria yn cynyddu ysgarthiad asid wrig [84]. Mae'n debyg nad yw hyn yn cael ei gyfryngu gan SGLT2 oherwydd nad yw SGLT2 yn cludo ffrwctos ac mae ffrwctoswria yn cael yr un effaith wricosurig mewn llygod [85]. Gall y cludwr cysylltiol fod yn gludwr glwcos math 9 (GLUT9), sy'n cludo hecsos ac asid wrig i'r cyfeiriad arall. Os oes digonedd o glwcos yn y lwmen, mae ysgarthiad asid wrig yn cynyddu yn y tiwbyn procsimol a'r ddwythell gasglu, lle mae gwahanol isoformau o GLUT 9 [86]. Fodd bynnag, mewn astudiaeth ddiweddar mewn llygod, roedd angen cludwr urate URAT1, yn hytrach na GLUT9, ar gyfer effaith wricosurig canagliflozin [87]. Roedd lefelau asid wrig gwaelodlin yn gysylltiedig â chanlyniadau gwaeth mewn is-ddadansoddiad o astudiaeth EMPA-Reg a gwellodd empagliflozin y canlyniadau hyn [88]. Mewn data cyfun o bedair astudiaeth gyda canagliflozin, canfuwyd gostyngiad o 13% mewn crynodiad asid wrig [25]. Cadarnhaodd meta-ddadansoddiad rhwydwaith diweddar [26] y canfyddiadau hyn. Mae Uricosuria yn effaith dosbarth; fodd bynnag, ni chanfuwyd cyfansoddion unigol yn gyfartal yn yr astudiaeth hon. Canfu dadansoddiad Japaneaidd o dair astudiaeth gyda luseogliflozin ostyngiad a chynnydd mewn asid wrig ar ôl 12 wythnos, ac roedd yr effaith hon yn dibynnu ar y crynodiad asid wrig gwaelodlin, hemoglobin glycosylaidd, a hidlo glomerwlaidd [89]. Felly, mae angen mwy o ymchwil i egluro'r gwahaniaethau hyn.

Mae diffyg magnesiwm yn cynyddu risgiau cardiofasgwlaidd ac yn aml mae gan ddiabetig hypomagnesemia [90]. Mae triniaeth gliflozin yn cynyddu magnesiwm plasma [22]. Mewn data cyfun o 10 astudiaeth, canfuwyd cywiriad o hypomagnesemia gan dapagliflozin [23].

Mae hyperkalemia yn aml mewn cleifion â llai o hidlo glomerwlaidd a diabetes. Mae cyffuriau sy'n atal y system renin-angiotensin-aldosterone yn cynyddu'r risg hon yn sylweddol. Ar y llaw arall, mae hypokalemia hefyd yn risg, yn bennaf mewn cleifion methiant y galon. Mae llif neffron distal cynyddol yn cynyddu colledion potasiwm. Dangosodd dadansoddiad ôl-hoc o'r treial CREDENCE nifer is o hyperkalemia neu gychwyn rhwymwyr potasiwm [20]. Yn ôl adolygiad gan Fillipatos et al., nodwyd cynnydd bach iawn mewn crynodiad potasiwm mewn rhai astudiaethau, ond ni ddarganfuwyd unrhyw newid sylweddol [21].

Mae atalyddion SGLT2 yn cynyddu hematocrit, ac mae'r effaith hon ychydig yn dibynnu ar ddos ​​[30]. Gellir ei briodoli'n rhannol i ostyngiad mewn cyfaint plasma, fel y crybwyllwyd yn flaenorol. Fodd bynnag, mewn dadansoddiad o astudiaeth EMPA-REG, gwelwyd cynnydd dros dro mewn reticulocytes hefyd, gan awgrymu mwy o gynhyrchu erythrocyte [91]. Canfuwyd cynnydd mewn cynhyrchu erythrocyte hefyd mewn astudiaeth arall gydag empagliflozin: dyrchafwyd transferrin, tra gostyngodd ferritin, cyfanswm haearn, a dirlawnder transferrin. Roedd rhywfaint o duedd tuag at gynnydd mewn erythropoietin [92].

Mae'r dystiolaeth o newidiadau metaboledd esgyrn braidd yn groes. Ni chanfu rhai astudiaethau bach unrhyw newidiadau ym mharamedrau ffurfio esgyrn neu atsugniad [39,93]. Ar y llaw arall, mewn gwirfoddolwyr iach, cynyddodd canagliflozin ffosffad, ffactor twf ffibroblast 23 (FGF-23), a parathormone (PTH), a gostyngodd 1,25-OH fitamin D, mewn astudiaeth crossover, ac mae canfyddiadau tebyg iawn wedi'u dangos ar ôl triniaeth dapagliflozin [22,24]. Mewn dadansoddiad post hoc o'r treial IMPROVE, cynyddodd dapagliflozin serwm ffosffad, PTH, a FGF- 23 a thueddodd i ostwng 1,25-OH fitamin D, heb unrhyw gydberthynas â'r newidiadau yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) ac albwminwria [24].

Mae rhai newidiadau mewn paramedrau labordy wedi'u cysylltu â chanlyniadau gwell a rhai â risg uwch o gymhlethdodau, fel y crybwyllwyd uchod. Fodd bynnag, gan y gallent fod yn gymysg mewn cleifion unigol, mae'n anodd rhagweld y canlyniad ar y sail hon yn unig.

7. Amddiffyn yr Arennau

Gan fod SGLT 2 i'w gael yn yr aren, dylid dod o hyd i'r effaith organ gadarnhaol gyntaf yno. Mewn gwirionedd, mae mecanweithiau hemodynamig, glomerwlaidd, a thubulointerstitial yn gweithio ar y cyd ac mae pob un ohonynt yn cyfrannu at yr effaith fuddiol, a ddangosir fel dirywiad arafach mewn hidlo glomerwlaidd [94], a gwell goroesiad arennol mewn astudiaethau clinigol, ynghyd â llai o albwminwria [3, 95]. Roedd cleifion heb ddiabetes yn elwa i'r un graddau, â chleifion â llai o swyddogaeth arennol [96]. Ni chafodd yr effaith hon ei gwanhau gan hidlo glomerwlaidd gwaelodlin sylweddol is ac roedd y buddion i gleifion â gradd 4 CKD yn gyson â chleifion eraill yn DAPA-CKD [97]. Canfu dadansoddiad post hoc o ganlyniad EMPA-REG ostyngiad cyson mewn canlyniad arennol ar draws categorïau risg KDIGO [98].

Roedd cleifion nad oeddent yn ddiabetig â methiant y galon hefyd yn dangos llai o ganlyniadau arennol dros 16 mis o driniaeth [9].

Amddiffyniad glomerwlaidd yw'r prif lwybr i ganlyniadau gwell. Crybwyllwyd eisoes pwysedd gwaed systemig is a gostyngiad mewn gorhidlo. Fodd bynnag, mae gostyngiad yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd yn ymddangos ar ddechrau'r driniaeth, sydd yn ôl pob tebyg yn absennol mewn unigolion â chyfradd hidlo glomerwlaidd arferol [99] ac nid yw'n cael ei gynnal. Mewn nam arennol cymedrol, bu gostyngiad mewn hidlo glomerwlaidd ar ddechrau'r driniaeth, ond canfuwyd bod hyn yn gildroadwy ar ôl tynnu cyffuriau'n ôl ar ôl 24 wythnos o driniaeth [100]. Yn yr astudiaeth DECLARE-TIMI, roedd y gostyngiad yn fwy ar ôl blwyddyn, yr un peth ar ôl 2 flynedd, ac yn is nag mewn rheolaethau ar ôl 3 neu 4 blynedd [3], gan ddangos gwell cadwraeth swyddogaeth arennol ar ôl triniaeth dapagliflozin. Canfuwyd canfyddiadau tebyg gyda canagliflozin yn yr astudiaeth CREDENCE. Cynhaliwyd yr effaith hon mewn grwpiau GFR is [101,102].

Mae’r gostyngiad yn y gymhareb albwmin/creatinin yn y rhai sy’n dechrau gydag albwminwria yn rhyfeddol ac, yn wahanol i’r gostyngiad mewn hidlo glomerwlaidd, mae’n cael ei gynnal fel arfer [96,103]. Mae pro proteinuria/albuminuria yn farciwr dirprwyol, ac ni all ei ostyngiad ddisodli canlyniadau caled. Fodd bynnag, yn y treial CREDENCE, roedd y gostyngiad mewn albwminwria a achosir gan canagliflozin yn gysylltiedig yn annibynnol â risg is ocanlyniad arennau cynradd, digwyddiadau cardiofasgwlaidd mawr, a mynd i'r ysbyty ar gyfer methiant y galon neu farwolaeth cardiofasgwlaidd. Roedd albwminwria gweddilliol ar ôl 26 wythnos yn ffactor risg annibynnol ar gyfer digwyddiadau arennau a chardiofasgwlaidd [101]. Mewn rhai nad ydynt yn ddiabetig, mae gostyngiad mewn albwminwria yn cael ei leihau o'i gymharu ag mewn pobl ddiabetig, ond mae'r effaith ar ganlyniadau yn debyg [104].

Mae'r gostyngiad mewn amsugno sodiwm yn y tiwbyn procsimol yn cynyddu'r cyflenwad sodiwm i macwla densa. Yna mae'r adborth tubuloglomerwlaidd yn cynyddu tôn fasgwlaidd arteriolar afferent ac yn lleihau hidlo glomerwlaidd, gan ddileu'r hyperfiltration sy'n arwain at albwminuria a difrod glomerwlaidd, a ddarganfuwyd hefyd mewn cleifion diabetes math 1 (T1D) [105]. Fodd bynnag, mewn diabetig math 2, canfuwyd vasodilatation postglomerwlaidd yn hytrach na preglomerwlaidd [106].

Mae celloedd tiwbaidd hefyd yn cael eu hamddiffyn o dan ataliad SGLT2. Awgrymodd Gilbert, yn ei lythyr at y golygydd [107], fecanwaith gwaelodol hyn: mae adamsugno sodiwm a glwcos yn y tiwbyn procsimol yn cymryd llawer o egni ac ocsigen. Os caiff y cludiant hwn ei rwystro, mae'r llwyth gwaith llai a'r galw am ocsigen yn lleihau difrod tubulointerstitial. Fodd bynnag, mewn astudiaeth ddynol, ni ddarganfuwyd unrhyw wahaniaeth mewn ocsigeniad cortigol neu medwlari. Gostyngodd adamsugniad sodiwm procsimol ond fe'i hadferwyd ar ôl 1 mis oherwydd y cynnydd mewn renin ac aldosteron [29].

Yn yr arbrawf, canfuwyd amddiffyniad podocyte trwy adfer awtoffagy ar ôl meddyginiaeth gydag empagliflozin [108]. Mae autophagy yn broses ailgylchu cellog sy'n cynnwys hunan-ddiraddio ac ail-greu organynnau a phroteinau sydd wedi'u difrodi. Mae'r broses hon yn hanfodol ar gyfer podocytes [109]. Gostyngodd Dapagliflozin ehangu mesangial, colagen arennol ffibrosis tubulointerstitial, a chroniad ffibronectin. Mae hefyd yn modiwleiddio ymateb celloedd tiwbaidd i hypocsia mewn diabetes a achosir gan streptozotocin mewn llygod mawr [110].

Mae ataliad SGLT2 yn lleihau'r N-acetylglucosamine-acylation o megalin sy'n gysylltiedig ag O, gan arwain at fewnoli cyflymach. Roedd y gorlwytho protein hwn wedi'i leddfu o gelloedd tiwbaidd procsimol, annormaledd morffolegol mitocondriaidd, straen ocsideiddiol arennol, a ffibrosis tubulointerstitial [111]. Mewn tiwbiau, gostyngodd ataliad SGLT2 apoptosis a dyddodiad defnyn lipid mewn celloedd tiwbaidd [112].

Mae meinwe ychwanegol a effeithiau cellog yn yr arennau. Mae Li et al. wedi dangos bod llai o ddeacetylase mitocondriaidd ar gael sirtuin 3 yng nghelloedd tiwbyn procsimol llygod diabetig [113]. Mae hyn yn arwain at metaboledd glwcos afreolaidd a mwy o drawsnewidiad endothelaidd-memenchymal mewn cychod cyfagos, sy'n cynyddu faint o ffibrosis rhyng-raniadol. Roedd Empagliflozin, ond nid inswlin, yn gallu adfer y newidiadau hyn, ac, ar yr un pryd, gwella difrod glomerwlaidd.

I grynhoi, mae triniaeth SGLT2 yn gwella paramedrau swyddogaethol a strwythurol yr arennau trwy fecanweithiau lluosog, a gadarnhawyd mewn arbrofion a phobl. Mae newidiadau swyddogaethol, yn bennaf y gostyngiad mewn gorhidlo a gorlwytho protein tiwbaidd, yn digwydd yn gyflym a gallant fod yn achos sylfaenol y canlyniadau tymor byr. Gobeithio y bydd gwelliannau strwythurol yn dangos effeithiau hirdymor ar bobl yn y dyfodol.

8. Amddiffyn y Galon a Chardiofasgwlaidd

Lleihaodd triniaeth gliflozin y risg o fethiant y galon mewn cleifion diabetig, fel y dangoswyd mewn treialon mwy clinigol ac a gadarnhawyd mewn meta-ddadansoddiad [114]. Roedd cleifion â methiant y galon sefydledig gyda ffracsiwn alldafliad llai hefyd yn elwa o'r driniaeth, fel y dangoswyd mewn nifer o astudiaethau: EMPA-HEART mewn diabetig [115], Diffinio-HF yn y boblogaeth ddiabetig a di-diabetig [116], neu DAPA-HF [4,117]. Roedd y canfyddiadau'n gyson mewn astudiaeth fawr ar gleifion go iawn mewn cofrestrfeydd [6]. Mae canlyniadau DAPA-HF yn dangos bod canlyniadau ffafriol yn cael eu cynnal mewn categorïau oedran hŷn [118]. Roedd Empagliflozin nid yn unig yn lleihau'r risg o waethygu ond roedd yn gysylltiedig â gwell ffitrwydd cardio-anadlol [119]. Roedd gostyngiad sylweddol yn y màs fentriglaidd chwith wedi'i fynegeio i arwynebedd y corff yn astudiaeth EMPA-HEART [115]. Fodd bynnag, nid oedd y treial REFORM, a oedd yn recriwtio cleifion â diabetes a methiant y galon â llai o ffracsiwn alldafliad (HFrEF), yn gallu gweld unrhyw ailfodelu sylweddol o'r fentrigl chwith. Fodd bynnag, dim ond 56 o gleifion oedd gan yr astudiaeth ac roedd gan y rhan fwyaf ohonynt ddosbarth I-II Cymdeithas y Galon Efrog Newydd (NYHA), felly mae'n debyg nad oedd hon yn astudiaeth ddigon pwerus. I'r gwrthwyneb, fe wnaeth astudiaeth ATRU-4 recriwtio cleifion nad ydynt yn ddiabetig gyda HFrEF NYHA dosbarth II-III. Ar ôl 6 mis o apwyntiad dilynol, roeddent yn gallu dangos ailfodelu calon sylweddol. Roedd gostyngiad mewn cyfeintiau diwedd-systolig a diwedd-diastolig, gostyngiad yn y matrics mewngellol a faint o feinwe adipose epicardiaidd, a llai o anystwythder rhydwelïol [120]. Dangoswyd buddion clinigol rhyfeddol, yn ogystal â gwell ansawdd bywyd, hefyd [121]. Mewn astudiaeth o 244 o gleifion â 12 wythnos o dapagliflozin, bu gostyngiad yn allbwn cardiaidd cyfaint strôc, ac anystwythder fasgwlaidd, ynghyd â phwysedd gwaed cymedrig. Nid oedd y newidiadau systemig yn cyfateb i newidiadau hemodynamig arennol. [122]

Nododd astudiaethau sengl nad oedd unrhyw newid mewn propeptide natriwretig N-terminal math B (NT proBNP) mewn cleifion â methiant y galon gyda llai o ffracsiwn alldaflu [116]. Fodd bynnag, gwellwyd y pwyntiau terfyn clinigol mewn methiant acíwt y galon [123]. Dangosodd y dadansoddiad o gyfranogwyr yn rhaglen CANVAS, ar ôl 1 flwyddyn a 6 mlynedd, ostyngiad cyson yn NT-BNP mewn cleifion â canagliflozin yn erbyn y rhai heb canagliflozin [124]. Canfu astudiaeth EMPEROR-REDUCED hefyd ostyngiadau mewn canlyniadau andwyol cardiaidd ac arennol mewn unigolion nad ydynt yn ddiabetig [9]. Gwellwyd swyddogaeth diastolig, yn hytrach na systolig, mewn astudiaeth fach gydag empagliflozin [125]. Fodd bynnag, canfu astudiaeth arall gyda'r un cyffur hefyd welliannau mewn swyddogaeth systolig a gostyngiadau mewn màs fentriglaidd chwith mewn cleifion â HFrEF ar ôl 6 mis o driniaeth [126]. Mae Empagliflozin yn lleihau cyfaint allgellog yn y galon, gan wella cyfaint y meinwe gweithredol [127]. Gostyngodd deuddeg wythnos o therapi gyda dapagliflozin hefyd gyfaint hylif yr ysgyfaint [128]. Fodd bynnag, ni chafodd y gronfa llif myocardaidd ei wella ar ôl 13 wythnos o empagliflozin [129].

Nid yw'r mecanweithiau sy'n sail i'r effeithiau hyn wedi'u harchwilio'n llwyr. Mae'n debyg mai gofynion egni crychlyd a gwell metaboledd mitocondriaidd a'r defnydd o gyrff ceton yw'r esboniadau mwyaf credadwy am hyn [130,131]. Canfuwyd hefyd fod Dapagliflozin yn amddiffynnol mewn anafiad isgemia-atlif yn yr arbrofion anifeiliaid [132]. Mae Luseogliflozin yn lleihau braster pericardial a màs cyhyr [133]. I gloi, mae atalyddion SGLT2 yn gwella nodweddion swyddogaethol a strwythurol y galon a gofynion ynni a defnydd. Ar wahân i newidiadau strwythurol, gall pob un arall fod yn fuddiol yn y tymor byr a gallent esbonio buddion cardiofasgwlaidd tymor byr.

9. Steatosis yr Afu

Gwelir gwelliannau yn y crynodiad o ensymau afu yn aml mewn astudiaethau. Yn ôl meta-ddadansoddiadau diweddar, mae gliflozin yn lleihau crynodiadau alanine aminotransferase (ALT) a gama-glutamyl transferase (GGT) ac yn lleihau cynnwys braster yr afu [134]. Mewn meta-ddadansoddiad gwahanol, roedd y canlyniadau'n debyg, ond roedd aspartate aminotransferase (AST) hefyd yn sylweddol is [135]. Mae'n debyg nad yw'r effaith hon yn dibynnu ar golli pwysau yn unig [135]. Canfu astudiaeth fach yn India ostyngiad mewn braster yr afu ar ddelweddu cyseiniant magnetig ar ôl 20 wythnos o empagliflozin [136], a chanfuwyd effaith debyg yn y boblogaeth Ewropeaidd [137]. Fodd bynnag, nid oes unrhyw astudiaethau clinigol a fyddai’n cynnwys histoleg yr afu; felly, nid yw newidiadau yn strwythur yr afu yn cael eu dogfennu'n uniongyrchol.

Mae rhywfaint mwy o dystiolaeth o ddata arbrofol. Canfuwyd bod Empagliflozin yn lleihau steatosis yr afu yn yr un modd â metformin ac yn newid trawsgrifiad yr afu mewn model llygod mawr o T2D [138]. Cafodd steatohepatitis di-alcohol (NASH) ei leddfu hefyd, ond yn gymharol â metformin mewn arbrofion cnofilod [139]. Defnyddiwyd model prediabetig nad yw'n ordew o lygod mawr hypertriglyceridemig etifeddol a thriniaeth ag empagliflozin mewn arbrawf arall. Gostyngodd ffactor twf ffibroblast hepatokines 21 (FGF21) a fetuin-A mewn rheolaethau a llygod mawr hypertriglyceridemig ar ôl triniaeth. Gostyngwyd glycogen hepatig hefyd yn sylweddol [140]. Gan fod clefyd yr afu brasterog di-alcohol (y mae NASH yn gam mwyaf difrifol ohono) yn ffactor risg ar gyfer canlyniadau cardiofasgwlaidd [141], gallai gwella swyddogaeth a strwythur yr afu arwain at ganlyniadau gwell ar ôl ataliad SGLT2.

Gwasanaeth Cefnogol o Wecistanche

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylebau:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-siop