Mae Dilyniannu'r Genhedlaeth Nesaf wedi'i Dargedu yn Adnabod Amrywiadau Pathogenig mewn Clefyd Diabetig yr Arennau

Canlyniadau

Carfanau Astudio

Dau cant a chwech o gleifion gydaCKD, gan gynnwys 97NDKDcleifion a 109DKDcafodd cleifion, o Astudiaeth Arennau Utah, eu dilyniannu'n llwyddiannus gan ddefnyddio panel genynnau wedi'i deilwra. Oedrannau canolrifol cleifion NDKD a DKD a gynhwyswyd yn yr astudiaeth hon oedd 47.9 a 62.0, yn y drefn honno. Roedd gan fwyafrif y cleifion yn ein carfan NDKD (56.7 y cant) ddiagnosis clinigol o glomerwlopathi, roedd gan 20.6 y cant glefyd yr arennau systig, roedd gan 5.2 y cant glefyd cynhenid ​​​​yr arennau, ac roedd gan 4.1 y cant afiechyd tubulointerstitial. Roedd gan tua 13 y cant o'r cleifion hyn fathau eraill o NDKD. Roedd gan yr holl gleifion diabetig a gynhwyswyd yn yr astudiaeth hon ddiagnosis o ddiabetes a oedd yn rhagflaenu eu diagnosis CKD ac roedd diabetes wedi'i restru fel prif achos eu CKD yn eu EMRs. Ymhlith y cleifion hyn, roedd gan 80.7 y cant ddiagnosis o T2D ac roedd 76.1 y cant yn cael eu trin ag inswlin ar adeg eu cofrestriad yn Astudiaeth Arennau Utah. Dywedodd tri deg wyth y cant o gleifion NDKD a bron i 34 y cant o gleifion DKD fod ganddynt radd gyntaf o berthynas â chlefyd yr arennau.

NGS wedi'i dargedu o Genynnau sy'n Gysylltiedig â Chlefyd yr Arennau

Gan ddefnyddio ein panel dilyniannu wedi'i dargedu, fe wnaethom nodi 1,259 o amrywiadau ymarferol, prin (hy, di-enw, cynnydd / colled stopio, splicing, gosod / dileu ffrâmshift, ac amrywiadau mewnosod / dileu mewn ffrâm) mewn 345 o enynnau cysylltiedig â chlefyd yr arennau ymhlith y 2{ {8}}6 chlaf wedi'u cynnwys yn yr astudiaeth hon. O'r amrywiadau hyn, dosbarthwyd 63 (5.0 y cant) fel pathogenig neu bathogenaidd tebygol gan ddefnyddio canllawiau ACMG-AMP; dosbarthwyd yr amrywiadau sy'n weddill fel 'amrywiadau o arwyddocâd anhysbys' (VUSs) (n=1,024; 81.3 y cant ) neu amrywiadau anfalaen/tebygol anfalaen (n=172; 13.7 y cant ).

Amrywiadau Diagnostig mewn Genynnau sy'n Gysylltiedig â Chlefyd yr Arennau mewn Cleifion NDKD

Yn gyfan gwbl, nodwyd amrywiadau pathogenig neu bathogenaidd tebygol mewn 35 o'r 97 o gleifion NDKD (36 y cant) a gynhwyswyd yn ein hastudiaeth. Fe wnaethom nodi 17 o amrywiadau diagnostig (hy, amrywiadau pathogenig neu bathogenig tebygol sy'n gyson â'r patrwm etifeddiaeth sy'n gysylltiedig â diagnosis clinigol y claf), gan gynnwys 13 amrywiad newydd (76.5 y cant) nad oeddent yn bresennol yn y gronfa ddata gnomAD, mewn 18 o gleifion NDKD (18.6 y cant) wedi'u cynnwys yn ein hastudiaeth. Canfuwyd yr amrywiadau niwcleotid sengl pathogenig neu bathogenig hyn ac amrywiadau mewnosod / dileu mewn 7 genyn (CFH, COL4A3, COL4A5, GLA, PAX2, PDK1, a PDK2). PKD1 a PKD2 oedd y genynnau â'r baich mwyaf o amrywiadau diagnostig ymgeiswyr.

Roedd y cynnyrch diagnostig uchaf (9 o 20; 45.0 y cant) mewn cleifion a gafodd ddiagnosis o glefyd yr arennau systig. Roedd cyfanswm o 9 claf yn cario amrywiadau diagnostig yn PKD1 neu PKD2, genynnau y gwyddys eu bod yn achosi clefyd yr arennau polysystig trech awtosomaidd (ADPKD); Roedd 8 o'r amrywiadau PKD1/PKD2 a nodwyd yn absennol o ddata poblogaeth. Roedd gan bum claf ychwanegol â chlefyd yr arennau systig VUSs newydd yn PKD1 neu PKD2 y rhagwelir y byddant yn niweidiol gan ddefnyddio offer rhagfynegi cyfrifiannol. Er nad yw'r amrywiadau hyn yn bodloni meini prawf llym ACMG-AMP ar gyfer dosbarthu'r rhain yn arwyddocaol yn glinigol, mae ganddynt dystiolaeth gefnogol o bathogenedd. Gallai archwilio'r amrywiadau hyn ymhellach, gan gynnwys dadansoddiad arwahanu a phrofion swyddogaethol, ynghyd â'r cymorth cyfrifiannol hwn, gynyddu'r cynnyrch diagnostig o sgrinio genetig ymhellach ymhlith cleifion clefyd yr arennau systig a gynhwysir yn yr astudiaeth hon.

Yn ogystal, fe wnaethom nodi alelau risg APOL1 (G1: p.Ser342Gly a p.Ile384Met a/neu G2: p.Asn388_Try389del) mewn 2 glaf NDKD Americanaidd Affricanaidd â diagnosis clinigol o glomerwloneffritis (genoteip G1/G1) a neffropathi gorbwysedd (genoteip G1/G2), yn y drefn honno.

Ail-ddosbarthu Diagnosis Clefyd yr Arennau mewn Cleifion NDKD yn Seiliedig ar Ddiagnosis Genetig—Dilyniannu genynnau sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau mewn 4 claf NDKD

(4.1 y cant) ein galluogi i nodi amrywiadau sy'n gyson â diagnosis genetig a oedd yn wahanol i'w diagnosis clinigol dogfenedig. Ymhlith y cleifion hyn, fe wnaethom nodi dilead homosygaidd mawr o NPHP1 mewn claf a gafodd ddiagnosis o fasgwlitis antineutrophil sytoplasmig sy'n gysylltiedig â gwrthgyrff (ANCA) yn dilyn biopsi arennau, gan gyfrif am oddeutu 80 y cant o gleifion â'r clefyd hwn, sy'n awgrymu y gallai fod gan yr unigolyn hwn ddau ar yr un pryd. anhwylderau'r arennau (hy, nephronophthisis teuluol ifanc a fasculitis ANCA). Yn yr un modd, canfuwyd bod gan 1 claf a gafodd ddiagnosis o PKD amrywiad diagnostig yn COL4A3 (p.R1661C). Arsylwyd yr un amrywiad hwn, er ei fod yn brin yn y boblogaeth (MAF=3.6×10−4), mewn 2 glaf ychwanegol yn ein hastudiaeth (claf â syndrom neffrotig cynhenid ​​​​a chlaf sydd wedi cael diagnosis o DKD) ac sydd eisoes wedi wedi'i arsylwi mewn cleifion â FSGS a syndrom Alport enciliol awtosomaidd (MIM 104200). Ar gyfer pob un o'r cleifion hyn, mae eu diagnosis genetig yn fwy cyson â chlefyd glomerwlaidd, gan gynnwys neffropathi pilen islawr tenau (TBMN), FSGS, neu syndrom Alport.

Yn yr un modd, fe wnaethom nodi amrywiad prin mewn GLA (p.A143T) mewn claf a gafodd ddiagnosis clinigol

â chlefyd cynhenid ​​yr arennau; adroddwyd yn flaenorol bod yr amrywiad hwn yn bathogenig mewn cleifion â chlefyd Fabry (MIM 301500). Yn olaf, canfuwyd bod un claf a gafodd ddiagnosis o neffropathi IgA yn cario amrywiadau heterosygaidd cyfansawdd prin yn IFT122 (p.R166W a p.R779X), y gwyddys eu bod yn cyfrannu at gamweithrediad ciliaraidd a chlefyd yr arennau systig.

Amrywiadau Prin mewn Genynnau sy'n Gysylltiedig â Chlefyd yr Arennau mewn Cleifion â DKD—Gan ddefnyddio canllawiau ACMG-AMP i ddosbarthu amrywiadau yn yr un genynnau hyn sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau, nodwyd amrywiadau pathogenig neu bathogenaidd tebygol mewn 22.0 y cant (24 o 1-9) o'r cleifion DKD cynnwys yn yr astudiaeth hon (Tabl 2B). Roedd cyfran yr amrywiadau yn debyg ymhlith cleifion T1D a T2D (19 y cant yn erbyn 23 y cant, yn y drefn honno; gwerth-p > 0.05). Er nad yw'n arwyddocaol yn ystadegol, adroddodd bron i draean o gleifion DKD (27.0 y cant) y canfuwyd eu bod yn cario amrywiad pathogenig neu bathogenig tebygol hanes teuluol o glefyd yr arennau, o'i gymharu â dim ond 19.4 y cant o gleifion DKD heb hanes teuluol hysbys o glefyd yr arennau. Yn gyfan gwbl, nodwyd 29 o amrywiadau pathogenig neu bathogenaidd tebygol mewn 23 o enynnau yn y cleifion hyn. C5orf42 (a elwir hefyd yn CPLANE1 a JBTS17) oedd â'r baich uchaf o amrywiadau pathogenig neu bathogenaidd tebygol ymhlith y cleifion hyn.3

Yn ddiddorol, canfuwyd bod 9 o gleifion DKD yn cynnwys amrywiadau pathogenig neu bathogenig prin mewn genynnau ciliopathi hysbys, gan gynnwys DYNC2H1, INPP5E, XPNPEP3, NEK8, a C5orf42. Mae chwech o'r amrywiadau a nodir yn y genynnau hyn yn amrywiadau colli-swyddogaeth tybiedig (pLOF) sydd naill ai'n effeithio ar safleoedd sbleis neu'n cyflwyno codonau stopio cynamserol (hy amrywiadau nonsens neu fewnosod / dileu ffrâmshift). Ymhlith y cleifion hyn, roedd gan 1 amrywiadau biallelig yn C5orf42 (p.I165Yfs*17, amrywiad pathogenig, a p.S123F, amrywiad gyda thystiolaeth gefnogol o bathogenedd y rhagwelir y bydd yn niweidiol gan o leiaf 5 o 6 dull rhagfynegi cyfrifiannol), sy'n awgrymu bod mae'r claf hwn yn debygol o fod yn gludwr heterosygaidd cyfansawdd o amrywiadau niweidiol yn y genyn hwn.

Amrywiadau NDKD Diagnostig Prin a Nodwyd mewn Is-set o Gleifion DKD—Canfuwyd bod tri chlaf DKD (2.8 y cant) yn cario amrywiadau prin sy'n awgrymu efallai nad yw achos sylfaenol eu clefyd yr arennau o ganlyniad i'w diabetes. Canfuwyd bod gan glaf â CKD a briodolir i T2D amrywiad diagnostig prin yn AQP2 (p.N220T); genyn sy'n achosi ffurf awtosomaidd dominyddol o ddiabetes neffrogenig insipidus, cyflwr a nodweddir gan polyuria difrifol. Yn yr un modd, nodwyd amrywiad REN pathogenig (p.R49X) mewn ail glaf â T2D. Mae amrywiadau pathogenig mewn REN yn gysylltiedig â chlefyd yr arennau tubulointerstitial tra-arglwyddiaethol awtosomaidd (ADTKD). Gan fod gan y ddau glaf hyn hefyd hanes o retinopathi diabetig, efallai bod ganddynt DKD ac NDKD cydredol. Yn olaf, canfuwyd bod 1 claf T2D yn cario amrywiad diagnostig yn COL4A3 (p.R1661C). Fel y soniwyd uchod, mae'r amrywiad hwn wedi'i arsylwi mewn cleifion â FSGS a syndrom Alport enciliol awtosomaidd. Mewn cyferbyniad â'r cleifion DKD ag amrywiadau AQP2 a REN, er gwaethaf mwy na 35 mlynedd o ddiabetes, nid oes gan y claf hwn dystiolaeth ddogfenedig o retinopathi neu niwroopathi, sy'n awgrymu ymhellach ei bod yn debygol bod gan y claf hwn NDKD.

Baich Genetig Amrywiadau Prin mewn Genynnau sy'n Gysylltiedig â Chlefyd yr Arennau mewn Cleifion NDKD a DKD—We performed gene-based burden association tests to compare the rate of rare variants between NDKD and DKD patients aggregated within each gene. As expected, the most significant enrichment of rare pathogenic or likely pathogenic variants was observed in PKD1 among NDKD patients. Similarly, although not statistically significant (p-value >0.05), arsylwyd cyfoethogi amrywiadau pathogenig prin neu bathogenaidd tebygol yn PKD2 ymhlith cleifion NDKD. I'r gwrthwyneb, gwelwyd gormodedd o amrywiadau prin yn C5orf42 mewn cleifion DKD.

Gan na ellir diystyru amrywiadau a ddosberthir fel VUSs gan ddefnyddio canllawiau ACMG-AMP fel rhai anfalaen, a’u bod yn debygol o gynnwys amrywiadau pathogenig, ehangwyd ein dadansoddiadau baich ar sail genynnau i gynnwys amrywiadau prin gyda thystiolaeth gefnogol o bathogenedd yn seiliedig ar ddulliau rhagfynegi cyfrifiannol. Fel y gwelwyd yn ein dadansoddiad o amrywiadau pathogenig prin neu bathogenaidd yn unig, gwelsom faich gormodol o amrywiadau prin yn PKD1 (gwerth-p=0.01) a PKD2 (gwerth-p=0.04 ) mewn cleifion NDKD. Roedd amrywiadau prin yn COL4A5 (gwerth-p=0.008) hefyd wedi'u cyfoethogi'n sylweddol mewn NDKD o gymharu â chleifion DKD. Yn ddiddorol, yn ogystal â chryfhau'r cysylltiad a welir mewn cleifion DKD ag amrywiadau prin yn C5orf42 (gwerth-p= 0.04), canfu'r dadansoddiad hwn gyfoethogiad o amrywiadau prin mewn cleifion DKD yn y ddau ACE (gwerth-p {{21) }}.008) a NEK8 (gwerth p=0.04).

Trafodaeth/Casgliad

Nod yr astudiaeth hon oedd ymchwilio i ddefnyddioldeb NGS i ddeall sail moleciwlaidd clefyd yr arennau mewn cleifion â diabetes a hebddo. Er y dangoswyd bod profion genetig yn helpu i ddarparu diagnosis mwy cywir mewn cleifion â mathau etifeddadwy o glefyd yr arennau, gan gynnwys ADPKD, Syndrom Alport, a Chlefyd Fabry, mae ei gymhwysiad i gleifion âDKD, a'i ddefnyddioldeb wrth nodi clefyd yr arennau nad yw'n cael ei amau ​​mewn cleifion sy'n cael diagnosis o DKD, wedi bod yn gyfyngedig. Er mwyn ymchwilio ymhellach i hyn, gwnaethom berfformio NGS wedi'i dargedu'n llwyddiannus mewn cyfanswm o 206 o gleifion â CKD, gan gynnwys 97 o gleifion NDKD a 109 o gleifion DKD, gan ddefnyddio panel genynnau wedi'i deilwra yn cynnwys 345 o enynnau cysylltiedig â chlefyd yr arennau. Nododd ein dadansoddiad amrywiadau diagnostig a oedd yn gyson â diagnosis clinigol tua 19 y cant o'r cleifion NDKD a gynhwyswyd yn yr astudiaeth hon. Er y canfuwyd bod traean o gleifion NDKD yn cario amrywiadau pathogenig neu bathogenig tebygol, fel y'u dosbarthwyd gan ganllawiau ACMG-AMP, roedd mwy nag 20 y cant o'r cleifion DKD a gynhwyswyd yn yr astudiaeth hon yn cario amrywiadau wedi'u dosbarthu'n debyg (hy, amrywiadau pathogenig neu pathogenig tebygol. ) yn yr un genynnau hyn sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau. Canfuom amrywiadau genetig a oedd yn awgrymu NDKD mewn tua 3 y cant o gleifion diabetig a gynhwyswyd yn yr astudiaeth hon.

Mae nifer o'r genynnau y canfuwyd eu bod yn cario amrywiadau pathogenig i mewnDKDmae cleifion, gan gynnwys CUBN, PEX5, VDR, a COL4A3, wedi'u cysylltu'n flaenorol â neffropathi diabetig. Mae'n hysbys bod amrywiadau codio yn CUBN, genyn a fynegir ar ffin brwsh apigol celloedd tiwbyn procsimol, yn gysylltiedig ag albwminwria. Nododd astudiaeth cysylltiad genom gyfan ddiweddar amrywiad codio prin yn CUBN a oedd yn annibynnol ar amrywiadau cyffredin a nodwyd yn flaenorol yn y genyn hwn ac a gafodd effaith fwy na 3.5-plyg yn gryfach mewn cleifion â diabetes o gymharu â'r rhai heb ddiabetes . Yn yr un modd, mae dadansoddiad bioleg systemau aml-omeg gan Saito et al. Canfuwyd bod PEX5, marciwr biogenesis peroxisomaidd yn gysylltiedig â neffropathi diabetig trwy gamweithrediad perocsemaidd ac mae'n chwarae rhan yn y broses o ddadreoleiddio metabolion sy'n gysylltiedig â perocsisom. Yn fwy diweddar, fel rhan o'r astudiaeth gymdeithas genom-gyfan fwyaf ar DKD hyd yma, nododd Menter Ymchwil Cydweithredol Neffropathi Diabetes Sefydliad Ymchwil Diabetes Ieuenctid 16 loci arwyddocaol genom-eang yn gysylltiedig â DKD; yn ddiddorol, mae 2 o'r prif arwyddion o'r astudiaeth hon mewn genynnau hysbys sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau (COL4A3 a BMP7). Mae COL4A3 yn amgodio cydran strwythurol fawr o'r bilen islawr glomerwlaidd ac mae'n gysylltiedig â neffropathiau etifeddadwy, gan gynnwys syndrom Alport, FSGS, a TBMN. Nodwyd yr amrywiad COL4A3 prin mewn 3 chlaf a gynhwyswyd yn ein hastudiaeth (1 claf DKD a 2 NDKD) wedi'u harsylwi'n flaenorol mewn teulu â FSGS a brofwyd gan fiopsi, sy'n awgrymu y gallai'r amrywiad hwn gyfrannu at glefyd yr arennau yn annibynnol ar statws diabetes.

Ym mhresenoldeb hyperglycemia, mae diffygion yn strwythur neu swyddogaeth cilia yn achosi newidiadau strwythurol a swyddogaethol yn yr aren, gan gynnwys elifiad podocyte, llid interstitial, a phroteinwria. Yn ddiddorol, canfuwyd bod 25 y cant o gleifion DKD yn bositif ar gyfer amrywiadau pathogenig neu bathogenig tebygol yn cario amrywiadau prin mewn genynnau hysbys sy'n gysylltiedig â ciliopathi, gan gynnwys 3 chlaf y canfuwyd eu bod yn llochesu amrywiadau PLOF prin yn C5orf42, genyn sy'n gysylltiedig â chiliopathiau enciliol awtosomaidd prin. a nodweddir gan glefyd yr arennau systig. Yn yr un modd, fe wnaethom nodi amrywiadau pathogenig prin, tebygol yn XPNPEP3 mewn 2 glaf DKD ag ESRD; mae diffygion yn XPNPEP3 yn achosi nephropathi tebyg i neffronoffthisis, clefyd yr arennau systig sy'n arwain at ESRD. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn awgrymu bod amrywiadau mewn genynnau sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau yng nghyd-destun pathoffisioleg diabetig yn chwarae rhan yn pathogenesis clefyd yr arennau mewn cleifion â diabetes.

Astudiaethau blaenorol yn archwilio defnyddioldeb diagnostig profion genetig ynCKDCanfuwyd bod y cynnyrch diagnostig cyffredinol tua 10 y cant. Ymhlith cleifion â diagnosis clinigol o neffropathi diabetig, fodd bynnag, roedd hyn yn llawer is (1.6 y cant ). Mewn cyferbyniad, canfuom fod cymaint â 22 y cant o gleifion DKD a gynhwysir yn ein hastudiaeth yn cario pathogenig neu bathogenaidd tebygol yn y genynnau sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau sydd wedi'u cynnwys ar ein panel genynnau. Er bod y rheswm y tu ôl i'r anghysondeb hwn yn aneglur, dylid nodi bod gan bron i 70 y cant o'r rhai y canfuwyd bod ganddynt amrywiadau yn ein hastudiaeth ESRD, sy'n awgrymu y gallai'r amrywiadau hyn ragdueddiad cleifion diabetig i glefyd yr arennau mwy difrifol.

Yn unol â data o astudiaethau blaenorol, mae ein hastudiaeth yn amlygu effeithiolrwydd profion genetig wrth nodi achos moleciwlaidd sylfaenol afiechyd mewn cleifion â gwahanol fathau o NDKD. Yn ogystal â phennu diagnosis genetig a oedd yn cadarnhau diagnosis clinigol nifer o gleifion NDKD, mewn is-set o gleifion, roeddem yn gallu nodi amrywiadau prin a oedd yn awgrymu bod cyfiawnhad dros ailwerthuso eu diagnosis. Ar gyfer y cleifion hyn, mae'n bosibl bod dadansoddiad genetig wedi helpu i ganfod symptomau clinigol nas cydnabyddir ac wedi llywio'r gwaith o reoli eu gofal yn well.

Mae gan ein hastudiaeth gyfyngiadau y dylid eu cydnabod. Yn gyntaf, dim ond 206 o gleifion oedd yn ein hastudiaeth. Er gwaethaf ei faint sampl cymedrol, dyma'r cyntaf i ymchwilio'n gynhwysfawr i faich amrywiadau prin mewn genynnau sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau mewn DKD. Nid yn unig y gwelsom fod 22 y cant o’r cleifion DKD hyn yn cario amrywiadau prin yn y genynnau hyn ond, i rai, fe wnaethom nodi diagnosis genetig a oedd yn awgrymu nad oedd clefyd yr arennau yn debygol o fod yn ganlyniad i’w diabetes, a thrwy hynny, gan amlygu gwerth sgrinio genetig. wrth ddatgelu diagnosis moleciwlaidd manwl gywir. Yn ail, er ein bod wedi gallu canfod amrywiadau codio ac ad-drefniadau strwythurol gan ddefnyddio dilyniannu wedi'i dargedu, amrywiadau mewn rhanbarthau nad ydynt yn codio, a allai effeithio ar fynegiant a/neu brosesu RNA (ee, y rhai sy'n effeithio ar ormes trawsgrifiadol, sgipio exon, a chynhwysiant intron) , ni chawsant eu gwerthuso. Gan fod ein hassay dal arferiad wedi'i gyfyngu i'r rhanbarth codio a ffiniau exon-intron y genynnau a gynhwyswyd ar ein panel, ni ellid canfod unrhyw amrywiadau y tu allan i'r rhanbarthau hyn, gan gynnwys y rhai yn y rhanbarthau hyrwyddwr a rhanbarthau eraill nad ydynt yn codio neu reoleiddio, trwy ddefnyddio hyn assay. Yn drydydd, er mwyn cynyddu penodoldeb, gwnaethom gadw at safonau a chanllawiau ACMG-AMP ar gyfer dehongli amrywiadau, ac, o'r herwydd, roedd llawer o'r amrywiadau a nodwyd yn ein hastudiaeth wedi'u labelu fel VUSs ac nid oeddent yn gysylltiedig â ffenoteipiau clinigol. Gan na ellir diystyru VUSs yn llwyr fel rhai anfalaen, gall hyn fod wedi effeithio ar sensitifrwydd ein hastudiaeth. Gallai algorithmau rhagfynegi cyfrifiannol ynghyd â chymorth o astudiaethau swyddogaethol helpu i ddeall pathogenedd VUSs yn well a blaenoriaethu'r rhain ar gyfer astudiaeth bellach.

Ein nod oedd trosoledd technoleg NGS i ddeall yn well seiliau genetig clefyd yr arennau mewn cleifion â diabetes. Er na chanfuwyd bod gan y rhan fwyaf o gleifion diabetig a gynhwyswyd yn ein hastudiaeth amrywiadau pathogenig / pathogenig mewn genynnau sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau, canfuwyd bod cyfran ddibwys (mwy nag 20 y cant) yn cario amrywiadau yr ydym yn amau ​​​​sy'n cyfrannu at eu clefyd. Mae ein canfyddiadau'n awgrymu y gall amrywiadau prin mewn genynnau nad oeddent wedi'u cysylltu'n flaenorol â DKD (ee, genynnau ciliopathi) gyfrannu at ragdueddiad DKD ac y gall sgrinio genetig mewn cleifion â DKD helpu i ddarparu diagnosis moleciwlaidd a allai drosi i ddiagnosteg fanwl well a chymorth yn y prognosis. a rheolaeth hirdymor o'uclefyd yr arennau.

Deunydd Atodol

Cyfeiriwch at fersiwn y We ar PubMed Central am ddeunydd atodol.

Diolchiadau

Mae'r awduron yn cydnabod cymorth grant gan y National Kidney Foundation (MGP) a Menter Diabetes Sefydliad Teulu Larry H. a Gail Miller (MGP).

Ffynonellau Ariannu

Ariannwyd yr astudiaeth hon yn rhannol gan Sefydliad Cenedlaethol Arennau Utah ac Idaho (MGP) a Menter Diabetes Sefydliad Teulu Larry H. a Gail Miller (MGP).

Cyfeiriadau

17. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, Cummings BB, Alföldi J, Wang Q, et al. Mae amrywiad ar draws 141,456 o ecsomau a genomau dynol yn datgelu sbectrwm anoddefiad colli-swyddogaeth ar draws genynnau codio protein dynol. bioRxiv. 2019.

18. Li Q, Wang K. InterVar: Dehongliad Clinigol o Amrywiadau Genetig yn ôl Canllawiau ACMG-AMP 2015. Am J Hum Genet. 2017; 100(2):267–80. [PubMed: 28132688]

37. Zivna M, Hulkova H, Matignon M, Hodanova K, Vylet'al P, Kalbacova M, et al. Mae mwtaniadau genynnau renin dominyddol yn gysylltiedig â hyperwricemia cynnar, anemia, a methiant cronig yr arennau. Am J Hum Genet. 2009; 85(2): 204-13. [PubMed: 19664745]

52. Renkema KY, Stokman MF, Giles RH, Knoers NV. Dilyniant cenhedlaeth nesaf ar gyfer ymchwil a diagnosteg mewn clefyd yr arennau. Nat Parch Nephrol. 2014; 10(8):433–44. [PubMed: 24914583]

GOFYNNWCH AM FWY:david.deng@wecistanche.com